中国仿制药高端制剂国际化的研发策略

药物制剂的创新(chuàngxīn)与国际化中国仿制(fǎngzhì)药高端制剂国际化的研发策略第一页，共六十二页。精选pptnnn非专利药物(yàowù)国际市场非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制(fǎngzhì)药制剂占所有处方药的69％。美国目前非专利药物(yàowù)的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。第二页，共六十二页。精选pptnnnn药物制剂国际化现状(xiànzhuàng)目前(mùqián)出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低国内研发(yánfā)的创新制剂未获得国际认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争国际化创新制剂的研究和开发的意义第三页，共六十二页。精选pptuuu新药开发(kāifā)的代价平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行(jìnxíng)人体临床试验，而仅有一种可以被批准开发化合物新药平均(píngjūn)花费八亿美元发现和开发一种新药耗时12-15年第四页，共六十二页。精选ppt制剂(zhìjì)的创新u由于(yóuyú)新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高(tígāo)，化合物新药开发相对放缓u药物研发已进入制剂创新时代u新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿第五页，共六十二页。精选ppt创新(chuàngxīn)制剂新药和化合物新药

分类(fēnlèi) 过程 时间(年)花费(百万美元)

成功率

CRS(创新制剂(zhìjì)新药)

生物等效/

临床

2–8 2–30

中/高

NCE

(化合物新药)

临床

10–12 350

低(万分之一)第六页，共六十二页。精选ppt欧美创新(chuàngxīn)制剂

分类 试验(shìyàn) 花费(百万美元)时间(年)*

NDA(创新制剂(zhìjì))

临床

20-30 5–8

ANDA(仿创制剂)生物等效性

2–5 2–3*不包括申请批准所用的时间第七页，共六十二页。精选ppt成功(chénggōng)国际药业公司

公司(ɡōnɡsī)Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)

创办人

Dr.Chih-Ming ChenDr.CharlesHsiaoDr.CharlesHsiao Dr.AllenChao

首期投资(tóuzī)(万美元）

200-300 300-400 100-200 300-500

上市 时间

4年(92-96)

4年(87-91)

4年(95-99)

7年(84-91)超亿美元资产时间

8年

50亿

6年

40亿

8年

15亿

9年

30亿第八页，共六十二页。精选ppt制剂市场(shìchǎng)分析国际(guójì)市场竞争力国际(guójì)高端制剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内普通制剂第九页，共六十二页。精选ppt失去专利(zhuānlì)保护药物的创新制剂过去(guòqù)五年内：u近70种超过(chāoguò)10亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场u占现有市场上药物的40%左右u对失去专利保护的化学原料药,利用新制剂技术开发仿创制剂新药第十页，共六十二页。精选pptnnn高端药物制剂国际化机遇(jīyù)全球的仿制(fǎngzhì)药市场快速增长国内新药研发(yánfā)政策环境日趋良好企业自身国际化条件逐渐成熟第十一页，共六十二页。精选ppt1234政策(zhèngcè)环境机遇新药创制重大(zhòngdà)专项推动药物研发国际化国际合作机制的建立，为制剂(zhìjì)产品走向世界创造良好环境政府在保护知识产权上的积极措施中小制药企业开拓国际市场的支持第十二页，共六十二页。精选ppt药企自身国际化条件(tiáojiàn)

跨国制药公司企业获取(huòqǔ)欧美医药企业OEM定单及CRO机会越来越多研发创新和cGMP质量规范的推行,缩小与世界制药先进水平的差距自身(zìshēn)优势

来华设立研发 中心或扩大研 发投资,培养了 大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大第十三页，共六十二页。精选ppt

制剂国际化外部优势(yōushì)中国药企的国际竞争力国际(guójì)资源优化 整合未来几年内欧美(ōuměi)市场将有所 增长重磅专利药的 过期国际化分工协作CRO市场形成国际资本青睐 中国 药业第十四页，共六十二页。精选ppt制剂产品国际化的挑战(tiǎozhàn)

资金短缺，制剂研发需要强大资金做 后盾国际化的挑战(tiǎozhàn)

管理软件不足(bùzú)，不能达到国际注册 要求的数据和cGMP条件 国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏第十五页，共六十二页。精选pptØØØØ制剂产品(chǎnpǐn)国际化的策略开发(kāifā)以特异化为核心竞争力的仿创制剂兼顾国际和国内两个高端市场(shìchǎng)制剂产品的研发立足国内市场，加强国际合作,参与国际竞争建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才第十六页，共六十二页。精选ppt高端制剂(zhìjì)产品研发(yánfā)的八大策略第十七页，共六十二页。精选ppt高端制剂产品(chǎnpǐn)研发(一)开发高端制剂产品(chǎnpǐn)替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力第十八页，共六十二页。精选ppt开发高端制剂(zhìjì)产品u在专利期满(qīmǎn)前2-4年进行开发u使用释药技术，提高疗效，减少(jiǎnshǎo)不良

反应，增加新适应症u延长产品的生命周期u选择理想的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额第十九页，共六十二页。精选ppt普通制剂(zhìjì)和高端制剂(zhìjì) 销售比例的转换产品(chǎnpǐn)EffexorEffexorXRLodineLodineXLTegretolTegretolXRVoltarenVoltarenXR平均一天两次平均一天一次6个月

68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%

1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2年

23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%第二十页，共六十二页。精选ppt缓控释制剂缓控释制剂(zhìjì)的研发研究(yánjiū)周期较短，成功率较高经济风险(fēngxiǎn)小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一第二十一页，共六十二页。精选ppt高端制剂产品(chǎnpǐn)研发(二)掌握创新制剂技术(jìshù)平台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场第二十二页，共六十二页。精选ppt

IDPCT微丸压片新技术(jìshù)平台IDPCT:InstantDisintegratedPellets-ContainingTabletsMCCcoreDruglayerCoatingfilmGranulatinglayerGranulatingpellets

+CoatedpelletsExcipientsTablets第二十三页，共六十二页。精选pptnnn微丸片特点：兼具微丸和片剂(piànjì)的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂(zhìjì)的特点:①避免(bìmiǎn)局部药物浓度过高，减少刺激②胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度③个别单元的制备缺陷不会导致整体释药行为的改变剂量上可以像片剂一样进行精确分割第二十四页，共六十二页。精选ppt第二十五页，共六十二页。精选pptnIDPCT技术平台(píngtái)的应用

咀嚼不便，长期用药(yònɡyào)的病人n儿童每日一次的缓释片剂n老年痴呆患者的用药n替代缓控释型混悬剂n开发具有(jùyǒu)知识产权的新制剂第二十六页，共六十二页。精选pptnnn盐酸(yánsuān)多西环素调释微丸制剂1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达(dàodá)胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状．由于(yóuyú)工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达１亿美元第二十七页，共六十二页。精选ppt释放(shìfàng)度（%）

盐酸(yánsuān)调释微丸片研究

试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06NHCL溶液，

50rpm，转篮120100 80604020 0参比制剂(zhìjì)02010302040

60时间（分）80100120第二十八页，共六十二页。精选ppt微丸片制剂(zhìjì)生物等效性试验AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%Geometric C.Ｉ

86.47%86.16% toto103.41%104.22%87.76%to 97.93%Intra--SubjectCV9.22%9.82%5.63%第二十九页，共六十二页。精选ppt高端制剂产品(chǎnpǐn)研发（三）研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有(yōngyǒu)自主知识产权，实现高端制剂产品国际化第三十页，共六十二页。精选ppt质子泵抑制剂的挑战(tiǎozhàn)超过(chāoguò)100个专利化学(huàxué)稳定性对潮湿敏感对高温敏感第三十一页，共六十二页。精选ppt双重(shuāngchóng)肠溶衣片设计包衣(bāoyī)薄膜片芯压制(yāzhì)后的肠溶包衣材料第三十二页，共六十二页。精选ppt人体生物等效性研究(yánjiū)结果(n=39)Title

%Ratio

90%CILogLeastSquaresMean Test ReferenceAUCT

Cmax

Tmax93.698.8 -----83.1-10587.5-114 -------

667 4393.64

699 4463.71第三十三页，共六十二页。精选ppt高端制剂(zhìjì)产品研发（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题，创制安全稳定(wěndìng)的制剂产品．第三十四页，共六十二页。精选ppt茶碱(chájiǎn)释放度n

水性(shuǐxìng)薄膜包衣的老化100

Initial 1hrat40°C80604020 03hrsat40°C9hrsat40°C24hrsat40°C48hrsat40°C024681012

Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003第三十五页，共六十二页。精选ppt§§§凝聚(níngjù)和粘联

高温(gāowēn)操作高含量的增塑剂潜在问题(wèntí):药物释放不稳定第三十六页，共六十二页。精选ppt传统的抗粘联方法

不可(bùkě)溶解的助流剂:Talc传统(chuántǒng)的抗粘联方法

单硬脂酸甘油脂(yóuzhī)

(GMS)HPMC外层包衣第三十七页，共六十二页。精选pptPercentIbuprofenInSolutionn

10%Eudragit®RS30D包衣含有(hányǒu)

40%

布洛芬的微丸在23ºC下储存后溶出度100 80 604020

Initial1months3months5months12months0024681012

Time(hr)Wu，AAPSPharmSciTech,2(4):24,2001第三十八页，共六十二页。精选ppt9

混合高聚物的包衣(bāoyī)处方组成

FormulationExample:EudragitRS30D/L100-55成分(chéngfèn)EudragitRS30DEudragitL100-55TriethylCitrateTalc含量(hánliàng)

(g)

90 6.3 18.0茶碱微丸Water278.7第三十九页，共六十二页。精选pptPercentTheophyllineinSolution40EudragitRS30D/L100(3:1)混合高聚物包 衣的茶碱(chájiǎn)微丸的释放度

100 80

Initial602hrsat60°C

6hrsat60°C 24hrsat60°C 3daysat60°C 7daysat60°C20 0024681012Time(hr)第四十页，共六十二页。精选ppt高端制剂产品(chǎnpǐn)研发(五)学习印度(yìndù)制剂企业，利用自身API成本低的优势(yōushì)，快速抢占国际制剂市场。第四十一页，共六十二页。精选ppt中印制剂(zhìjì)国际化比较u印度(yìndù)有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册的ANDA申请(shēnqǐng)将会达到150-200个u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中国在美国市场上的药品为0u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检查u中国制药业落后印度至少10年。第四十二页，共六十二页。精选ppt国内原料药优势(yōushì)u2008年，中国原料药出口(chūkǒu)总额达到175.8亿美元，同比增长(zēngzhǎng)29.59%。占我医药进出口总额的36%u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA登记的原料药DMF文件数量已有472个u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定基础第四十三页，共六十二页。精选ppt高端制剂产品(chǎnpǐn)研发（六）利用创新制剂技术解决制剂瓶颈问题(wèntí)，促进高端制剂产品产业化．第四十四页，共六十二页。精选ppt高端制剂(zhìjì)—长效注射微球制剂u蛋白质多肽(duōtài)药物是国际新药研发的前沿和主流u长效药物微球可以(kěyǐ)长时间发挥体内疗效作用,减少给药次数,降低药物毒副作用u年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射 微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司 投入大量研发经费开发长效微球制剂第四十五页，共六十二页。精选ppt

长效微球产业技术瓶颈l目前微球制备技术:相界面分离法 乳化液中干燥法l缺陷:产品的产率和包封率较低,重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂(róngjì)残留毒性目前(mùqián)制备技术产业化与临床(línchuánɡ)应用第四十六页，共六十二页。精选ppt包封(bāofēnɡ)率（%）100806040120UPPS溶剂(róngjì)乳化法

专利:一种(yīzhǒnɡ)微球制造方 法及制造设备，专利公 号:ZL201010177862.320 0琥珀酸美托洛尔胸腺五肽EGFP第四十七页，共六十二页。精选ppt超微粒(wēilì)制备系统（UPPS）

突破已有思路 新理论技术 避免有机溶剂 和表面活性剂 制备条件温和 解决药物(yàowù)稳定性智能化、易操控、工业化 自主知识产权突破药物(yàowù)微球 规模化制备技术瓶颈

促进微球 产品发展第四十八页，共六十二页。精选ppt高端制剂(zhìjì)产品研发（七）挑战品牌药厂(yàochǎnɡ)的专利，与大药厂打官司，为自己产品进入国际市场不懈努力。第四十九页，共六十二页。精选pptnn挑战(tiǎozhàn)制剂专利Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司案中，成功阻止Pfizer的专利延长(yáncháng)，还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会成功挑战ParagraphIV专利的首仿制剂可以享有(xiǎngyǒu)180天市场独占权第五十页，共六十二页。精选pptPatentCertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIV第五十一页，共六十二页。精选pptParagraphINopatentFiledvNoPatentsReferencingthelistedDrugintheOrangeBookvFirmisawareofNon-ListedPatentvAllowsforImmediateEffectiveDateofApproval第五十二页，共六十二页。精选pptvParagraphIIPatentHasExpired

PatentListedintheOrangeBookvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevAllowsforImmediateEffectiveApprovalDate第五十三页，共六十二页。精选pptvParagraphIIIThePatentWillExpireListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDAvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresvAllowsforApprovalImmediatelyAfterExpirationoftheListedPatent.第五十四页，共六十二页。精选pptParagraphIVPatentChallenge–Invalidity,Non-InfringementorUnenforceablevIntenttoMarketPriortoExpirationofPatentv45-dayClockforSuitvAllowsforImmediateEffectiveDateof ApprovalifNoSuitBroughtwithin45daysvIfSuitBroughtwithin45days,NoApprovalfor30MonthsorUntilCourtDecision.vPossible180-dayExclusivity第五十五页，共六十二页。精选ppt高端制剂(zhìjì)产品研发(八）开发复方制剂 、新治疗用途及其 他创新(chuàngxīn)点的制剂拓 宽国内外市场