抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用

Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR单克隆抗体(kàngtǐ)在难治性

结直肠癌中的作用第一页，共二十九页。精选ppt肺癌(fèiái)(非小细胞肺癌)结直肠癌头颈(tóujǐng)癌

(头颈部鳞癌)肿瘤部位%结直肠癌72–89头颈癌95–100肺癌（非小细胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70肾细胞癌50–90EGFR

在实体(shítǐ)瘤中的表达EGFR

在多种实体瘤中均有表达Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283).第二页，共二十九页。精选ppt肿瘤EGFR表达可作为一种(yīzhǒnɡ)预后因素EGFR表达与预后不良差相关EGFR表达降低了临床疗效(liáoxiào)治疗有率低，增加了化疗耐药性有关肿瘤类型预后生存率转移危险因素

引文结直肠癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小细胞肺癌)差差总生存率降低--

增加Ohsaki(2000)

Pavelic(1993)头颈部癌

(头颈部鳞癌)差无病生存率降低总生存率降低-Grandis(1998)

Maurizi(1996)第三页，共二十九页。精选pptEGFR阻断(zǔduàn)治疗的机理

EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达EGFR参与细胞多种生物功能:促进肿瘤细胞生长帮助被放化疗损伤(sǔnshāng)的肿瘤细胞修复和存活

在血管新生中发挥重要作用

在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用

EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加

第四页，共二十九页。精选pptMeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.

存活(cúnhuó)（抗凋亡）基因转录启动(qǐdòng)细胞周期进程MYCMYCCyclin

D1FOSJUNPPCyclinD1血管(xuèguǎn)生成侵袭与转移放化疗抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配体

EGFR——西妥昔单抗的作用靶点EGFR——酪胺酸激酶（TK）

EGFT——TK

抑制剂作用靶点pYEGFR：结直肠癌治疗的理想靶点第五页，共二十九页。精选pptBrunsCJ,etal.Clin

CancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔单抗:多潜能(qiánnénɡ)的单克隆抗体

对照组吉西他宾爱必妥

爱必妥/吉西他宾VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺肿瘤IL-8

和CD31

染色分析证实西妥昔单抗在血管生成中作用

CD31是内皮细胞标志并且通常用来(yònɡlái)衡量微血管密度IL-8是参与血管生成的趋化因子第六页，共二十九页。精选ppt伊立替康治疗失败(shībài)后爱必妥单药治疗的疗效6.64.212%346

Lenz,20046.91.511%111

Cunningham,20046.41.49%57 Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months) 有效率患者数参考文献

第七页，共二十九页。精选ppt爱必妥单药治疗(zhìliáo)复发转移性结直肠癌既往治疗次数有效率,n(%)[95%CI]中位生存期

(月)

[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation.第八页，共二十九页。精选ppt平均(píngjūn)肿瘤体积(mm3)伊立替康治疗(zhìliáo)0102030405005001000150020002500治疗失败的老鼠(lǎoshǔ)被随机分入3组伊立替康爱必妥+伊立替康天数爱必妥在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人HT29结肠癌移植瘤）爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤

）平均肿瘤体积(mm3)安慰剂爱必妥奥沙利铂爱必妥＋奥沙利铂天数051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆转伊立替康和奥沙利铂耐药第九页，共二十九页。精选ppt329例在含伊立替康化疗(huàliáo)方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的转移性结直肠癌患者

2:1随机(suíjī)a爱必妥

n=111伊立替康+爱必妥n=218伊立替康+爱必妥

n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression

爱必妥

的“BOND”研究(yánjiū)a：2:1的比例设计源于既往非随机II期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345.第十页，共二十九页。精选pptBOND研究结果(jiēguǒ)——疗效Irinotecan+Erbitux

(n=218)Erbitux

(n=111)p-value总有效率,%(CR+PR)

23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345.[]=95%CI第十一页，共二十九页。精选ppt爱必妥

+贝伐单抗±

伊立替康

伊立替康化疗(huàliáo)失败后治疗—

BONDII

SaltzL,LenzHJetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16s):248s[AbstractNo.3508]

伊立替康化疗进展的结直肠癌患者n=81a爱必妥+贝伐单抗爱必妥+伊立替康+贝伐单抗随机aEGFR表达阳性(yángxìng)非入组条件第十二页，共二十九页。精选pptBONDII

研究(yánjiū)结果爱必妥+贝伐单抗＋伊立替康爱必妥+贝伐单抗总病例数4140有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9月5.6月皮疹:

2级

3级

60%

17%65%

20%3/4

级腹泻24%0%BOND研究a:ERBITUX+irinotecan

ERBITUXRR:23%RR:11%TTP:4.1月TTP:1.5月SaltzL,etal.ProcASCO2005:aCunninghamDNEngJMed2004第十三页，共二十九页。精选ppt伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗(zhìliáo)研究总结参考文献爱必妥

+病例数有效率TTP(月)中位生存期(月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,2005BONDIIBevacizumab4020%5.6—Saltz,2005BONDIIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9—TaberneroGefitinib956%——第十四页，共二十九页。精选ppt目前被批准(pīzhǔn)二线治疗方案的有效率Responserates2ndline(%)*82%为3线

患者;**被批准(pīzhǔn)用于伊立替康治疗失败者.1)Tournigandetal,JCO2004;2)Rothenbergetal,JCO2003;3)Cunninghametal,NEJM2004. 1stline:FolfoxIribased2Folfox/FolfiriFolfiriIribased

2ndline: Folfiri1FolfoxERBITUXmono3**Folfox1ERBITUX+iri3**第十五页，共二十九页。精选ppt三线(sānxiàn)治疗的有效率Responserates3rdline(%)BevacizumabMitomycin2ERBITUX3ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1爱必妥被证明(zhèngmíng)是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物1)Chenetal,ASCO2004;2)Hartmannetal,AnticancerDrugs1998;3)Cunninghametal,NEJM2004

*82%in3rdlinepatients第十六页，共二十九页。精选ppt爱必妥持续(chíxù)治疗时出现的一过性痤疮样皮疹

Week

123456789101112

甲沟炎皮肤(pífū)干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥(gānzào)）+/-四环素类药物+/-抗组胺类药物软化剂水胶体敷抹抗生素浸泡或硝酸银涂抹皲裂仅14％患者出现3级痤疮样皮疹IntensityImageskindlyprovidedbyProf.Segaert痤疮样皮疹Grade3Acne-likerash推荐治疗方法第十七页，共二十九页。精选ppt爱必妥治疗后皮肤反应(fǎnyìng)与疗效的相关性皮肤反应级别（直至4周）患者数

(%)有效率

(%)中位TTP(月)中位生存期(月)032(14.7)6.31.43.0158(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7爱必妥

+伊立替康

(n=218)皮肤反应可以作为(zuòwéi)疗效的预测指标皮肤反应可以得到有效控制Cunninghametal,NEJM2004

第十八页，共二十九页。精选ppt爱必妥治疗(zhìliáo)后皮疹和生存期的相关性1.Saltzetal.ProcAmSocClinOncol2001;19(Abstract#7);2.Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201–1208;3.CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345;4.VanCutsemetal.EORTC/NCIGeneva2004;5.Abbruzzeseetal.ProcAmSocClinOncol2001(Abstract#518);6.Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;20(Abstract#925).Survival(months)1614121086420NoreactionGrade2Grade1Grade3Study:9923

Saltzetal

(2001)1CRC0141

Saltzetal

(2004)2CRCBOND

Cunningham

etal(2004)3CRCEORTC/NCI

VanCutsem

etal(2004)4CRC

Abbruzzese

etal(2001)5Pancreatic

Kiesetal

(2002)6SCCHN第十九页，共二十九页。精选pptSlidefromDr.Perez-Solar

HER1/EGFR

在皮肤(pífū)中的表达HER1/EGFR

表达于

-

表皮-皮脂腺-

毛囊上皮HER1/EGFR

在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长(shēngzhǎng)中扮演重要角色第二十页，共二十九页。精选pptSlidefromDr.Perez-Solar

“Knockout”或抑制(yìzhì)小鼠模型中的HER1/EGFR“敲除”

HER1/EGFR-

胚胎发育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,结肠和肝的上皮细胞变形,低出生体重显性HER1/EGFR缺失突变3-毛囊坏死及消失-皮肤炎症部分抑制(yìzhì)

HER1/EGFR4-可存活及繁殖-头发、皮肤和眼异常数据显示，抑制人类HER1/EGFR是可行的，但会可能引起皮肤毒性1ThreadgillW,etal.Science1995;269:230-42SilbiliaM,etal.Science1995;269:234-73MurillasR,etal.EMBOJ1995;14:5216-234LuettekeN,etal.GenesDev1994;8:399-413第二十一页，共二十九页。精选ppt爱必妥IgG1单克隆抗体特异性靶向EGFR及其异二聚体阻止(zǔzhǐ)配体与EGFR的结合与体内内源性配位体相比，与EGFR有更高的亲和力阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）（免疫反应）第二十二页，共二十九页。精选ppt抗体依赖(yīlài)细胞介导的细胞毒作用(ADC