第三十八章 抗菌药物概论

第三十八章抗菌药物概论化学治疗：应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗。一、相关概念病原体包括：病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒）寄生虫恶性肿瘤细胞化疗药物：化疗过程中所用的药物抗微生物药：抗菌药：抗生素：天然抗生素人工半合成抗生素人工合成抗菌药抗真菌药抗病毒药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药二、抗菌药物发展简史

1928年，弗来明(AlexanderFleming)发现青霉素。

194O年，弗劳雷(Florey)分离提纯青霉素成功。

1950年:链霉囊、氯霉素、多粘霉素、土霉素。

60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。

70年代:

头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。

80年代:

第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。

90年代--现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。机体细菌药物致病力抗病力吸收、分布、代谢、排泄不良反应抑制、杀灭耐药性三、药物-机体-细菌之间的关系

四、抗菌药物基本概念抗菌药：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素：由各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。

抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。分为广谱（四环素、氯霉素）和窄谱（异烟肼、青霉素）。

抑菌药：是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。

杀菌药：是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示。最低抑菌浓度（MIC）药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。

包括抗生素在内的大多数抗菌药物，低浓度时为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。

四、抗菌药物基本概念化疗指数：是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。四、抗菌药物基本概念抗菌后效应(PAE)：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

氨基甙类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素都有明显的抗菌药物后效应。首次接触效应：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。（氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。

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四、抗菌药物基本概念五、抗皮菌药牙物的薄作用蜂机制（一离）抑制焰细菌细胞着壁合成如青霉俯素类妹，头烟孢菌俩素类野，万贺古霉怨素细胞咳壁成珠分：轰肽聚医糖（密粘肽忙），枣细胞稳壁缺遍损后略，丧悄失屏捕障作旅用，翠使细锁菌细曾胞肿籍胀、迅变形嗽、破止裂而稻死亡偶。五、抗壁菌药监物的贪作用邻机制（二略）增加细胞沸膜通透缠性如多粘峰菌素挤，制及霉菌景素，编两性神霉素B细胞捉膜的耐通透隙性增曾加后踏，细著菌内渗的蛋什白质亦、氨际基酸仁、核揪苷酸逝等外秀漏，肝造成产细胞析死亡惩。五、抗唉菌药盈物的双作用做机制（三们）抑制壳细菌蛋白移质合成如氨基谣糖苷堂类,四环厘素类值，大闪环内错酯类婶，氯贝霉素细菌计核糖睛体沉否降系阁数：70萍S（50奴S、30咐S亚基谷）人体怪核糖抬体沉蜓降系罢数：80泛S（60范S、40窑S亚基橡）抑制何核糖犹体30域s亚基宏功能猎：四匙环素愈类；抑制您核糖康体50滋s亚基曾功能类：氯陈霉素窜、大鄙环内蜂酯类殃。五、抗悄菌药坊物的廉作用翻机制（四撑）影响核酸和叶酸的代谢（1）抑制膏细菌峡核酸础合成廉：喹球诺酮曲类抗碗菌药缩慧（DN闻A）、洒利福井平（RN贤A）；（2）影响狗细菌俗叶酸至代谢邻：磺掉胺类灭药物。五、抗添菌药趟物的肆作用洁机制六、细菌爱的耐壁药性爬（抗排药性扎）1.细菌洪耐药寺性产芳生的僵原因细菌械耐药拘性(b名ac栏te针ri围al朱r慎es付is贼ta盈nc结e)又称湾抗药晶性是厌细菌花对抗生牌素不敏导感的漆现象性。*车天然潮抗生关素是缩慧细菌兆产生甚的次舞级代信谢物霜，用蹲以抵御带其它影微生森物，内保护偷自身墓安全耀的化岛学物骂质。*有人类害将细系菌产担生的坡这种雨物质控制成浑抗菌升药物预用于杀伏灭感创染的掠微生吐物，撑微生楼物接秩触到巡寿抗菌药，壳也会气通过侮改变垃代谢渐途径出或制洞造出系相应蹦的灭活究物质细抵抗捞抗菌轰药物骄，形主成耐烘药性欲。六、细菌无的耐迅药性狼（抗善药性呈）2.耐药衣性的令种类据（固途有耐布药和迁获得狼性耐映药）*固有服耐药紧（in甘tr五in捆si随c造re揪si嫁st建an泼ce）固有霸耐药饼性又扎称天仔然耐印药性链，如浪链球烘菌对猎氨基虚苷类厚抗生傅素天好然耐毙药。细菌垂固有烈耐药碧性的倘特点花：是由幅细菌税染色典体基委因决给定；代代飘相传解；不会合改变海。六、细菌疏的耐腊药性相（抗堂药性土）2.耐药馒性的依种类*获得零性耐熟药（ac呼qu胆ir纽奉ed曾r核es倾is粥ta世nc递e）。获得醒性耐舒药是唯由于饭细菌钉与抗顺生素烤接触填后，抢由质断粒介适导，搬通过底改变杨自身坟的代岭谢途六，使榜其不纱被抗台生素垮杀灭劝。如爷金黄凑色葡丹萄球牌菌产之生β-内酰断胺酶治而对β-内酰贞胺类拒抗生看素耐枣药。细菌免的获惹得性带耐药吊特点妄：因不撒再接光触抗凉生素炮而消顺失；也可镇由质创粒将叫耐药铸基因伸转移蝴给染阀色体伤而代管代相央传，泰成为糟固有蛛耐药趋。六、细菌哨的耐主药性舒（抗颜药性视）交叉耐世药性（cr阵os敌s郊re饿si巨st咬an古ce）细菌对蚀某种抗涛菌药佣产生除耐药雹性后笑，对氏其他沉从未榨接触吵的抗匪菌药拔也产貌生耐药坑性。如林岸可霉记素和疯克林刻霉素辱存在圣交叉经耐药键性六、细菌庙的耐德药性侮（抗衫药性调）3．耐药充的机赖制⑴呈产饱生灭产活酶⑵孝抗誉菌药罪物作身用靶氏位改帽变⑶纽奉改雕变细猴菌外晴膜通滚透性⑷科影耳响主盖动流乘出系撑统（1）产生栏灭活功酶水解侵酶：β-内酰如胺酶磨使β-内酰止胺类供抗生掀素的β-内酰洁胺环回裂解撒而失别去抗携菌活很性；氨基役苷类武抗生西素钝屑化酶筝使氨基诉苷类泰抗生恰素失炸去抗归菌作茶用；氯霉旅素乙姑酰转屡移酶谈使氯祝霉素失去悟抗菌疮作用。细菌惨耐药锁机制细菌举耐药宿机制（2）抗架菌药嫂物作热用靶评位改见变①由于片改变妙了细思胞内贞膜上耍与抗笛生素水结合士部位确的靶蛋选白如青乱霉素猛结合盼蛋白半（PB穿Ps）改绩变导评致对β-内酰街胺类凑抗生仿素的平亲和沿力下会降。②细菌关与抗棋生素友接触糊之后竭产生难一种新的销、原评来敏羡感菌歪没有户的靶奇蛋白③靶蛋迎白数岩量的旬增加细菌肆耐药脸机制（3）改揭变细把菌外族膜通厦透性细菌铃接触明抗生购素后候，可货以通境过改晋变通犁道蛋泳白（po远ri碑n）的桂性质碗和数仿量来碑降低侧细菌众细胞误膜的捐通透象性，袜使抗挖菌药蜻物无晚法进预入到俘细菌良菌体冠内。细菌咽耐药梁机制（4）影村响主耕动流虏出系定统主动讽流出刑系统棉由三拨个蛋草白组脏成，圆即转赞运子盏、附购加蛋絮白和缸外膜功蛋白膏，又托称三能联外览排系赴统。六、细菌阶的耐兼药性悠（抗衔药性谷）4．获得护性耐愁药的供转移窝方式基因佩突变累垂直济传递—传给抹子代耐药司基因水平踪蝶转移：转机导、皇转化训、结腾合等—细菌遥间传压递概念佩：细两菌对迷多种亦抗菌碎药物旬耐药哲称为终多重蛛耐药(mu晴lt智i-碍dr练ugre蛛si池st钳an盟ceMD门R)，又碧名多孕药耐酬药。5.多重饮耐药及的产向生与异对策避免哨耐药以性产阀生的腿措施①严爱格掌炮握抗速菌药筐物预马防应畏用、搂局部茎使用耀的适生应症黑，避何免滥调用。②可洁用一瘦种抗申菌药无物控院制的伟感染此决不伞使用螺多种腐抗菌帽素联鸣合。③窄堂谱抗泊菌药焰可控飞制的找感染组不用叮广谱档抗菌凤素药眼。④医省院内能应对秒耐药汽菌感扁染的疯患者鹅应采抄取相烤应的脖消毒夏隔离率措施勺，防明止细厌菌的暴院内岗交叉倚感染孝。⑤对找抗菌耕药物壮要加票强管款理，主抗菌斜药物扁必须炊凭医戏生处狐方购据买。5.多重刊耐药门的产收生与鹊对策七、抗菌采药物长合理开应用（一液）存在的中问题蜻：滥用我国凳抗生沉素滥遵用现葡象十万分严处重A.住院责患者谋抗菌烤药物侮费用巾过半(国外15吴-3杂0%训)B.住院影患者廊抗生票素使汁用率80核%以上(国外30盆%)C.销售箭量前焰十五抛位药革品中养有十标种抗闯菌药徐物滥用岸抗菌腰药物涉的危黎害①最大祝的危寸害是捡产生坛耐药独性②破坏然人体未微生毯态环墓境：菌群辜失调肠等③不村良反笛应及币药源岸性疾炮病的饥发生A.肝、隆肾损敌害，促耳毒荒等B.抗菌岗药物馋的不承良反密应有比渐进剪性，朗积累死性（二