女性高催乳素血症浅谈课件

女性高催乳素血症诊治共识中华妇产科杂志2016年3月第51卷第3期ChinJObstetGynecol，March2016,Vol.51,No.32023/7/11.几个问题

为什么怀孕了不来月经？

育龄妇女月经不来了，为什么要考虑怀孕了？

为什么怀孕期间PRL高而不泌乳？为什么哺乳期PRL高而泌乳？

为什么哺乳有一定的避孕作用？催乳素单位是什么？

月经规律时什么时候采血测PRL？血PRL水平与临床表现一致？2023/7/12.几个汉字杏呆

子宫卵巢纳皮飞啊2023/7/13.HPRL的定义各种原因引起的外周血PRL水平持续增高的状态称为HPRL（Hyperprolactinemia）。一般以血PRL>25ug/L为标准。2023/7/14.提纲催乳素prolactin生理高催乳素血症的诊断和鉴别诊断高催乳素血症对女性生殖功能的影响高催乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用52023/7/15.单位1ng/ml=1ug/L=21.2mU/L

=21.2uU/ml

=0.0212mU/ml1mU/ml=47.17ng/ml1uU/ml=0.04717ng/ml=0.04717ug/L1ng/ml=0.045nmol/L1nmol/L=21.93ng/ml=21.93ug/L2023/7/16.催乳素生理

1971年，Friesen成功分离并纯化了人垂体催乳素（prolactin，PRL），建立了人血清PRL浓度测定方法，应用于基础和临床研究，从而揭示了人垂体PRL生理以及HPRL和垂体PRL腺瘤导致卵巢功能障碍的病理生理机制。2023/7/17.

1974年，第1篇多巴胺激动剂溴隐亭治疗HPRL的报道发表。随后，鞍区MRI检查的广泛应用，改变了月经失调的诊治面貌，成为20世纪80年代以来女性生殖内分泌领域的重要进展。2023/7/18.垂体PRL由198个氨基酸组成，相对分子质量为23000，氨基酸序列中16%与生长激素(GH)一致。血清PRL由垂体前叶PRL分泌细胞合成及分泌，其中少部分兼有GH活性。正常生理情况下，PRL细胞占腺垂体细胞总数的15%～25%，妊娠期PRL细胞增多（占70%）使垂体体积增大近1倍。2023/7/19.垂体PRL分泌有脉冲波动，频率约90min/次。

若PRL水平显著增高，一次检测即可确定。若测定结果＜3倍正常值则应该复查。催乳素查低不查高2023/7/110.月经周期中期血PRL水平可有高峰，黄体期保持较高水平。妊娠期血PRL水平升高约10倍，可高于200ng/ml自然临产时血PRL水平↓，于分娩前2h左右达低谷，产后2h内又升至高峰。哺乳者，因乳头吸吮刺激促使PRL分泌，血PRL水平在产后6～12个月恢复正常，延长哺乳时间则高PRL状态相应延长。不哺乳者，产后3～4周恢复正常；入睡后60～90min血PRL水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后1h内迅速下降，上午9～11时进入低谷。睡眠时间改变时PRL分泌节律也随之改变。进餐30min内PRL分泌增加50%～100%，尤其是进餐高蛋白高脂饮食。应激状态如情绪紧张、愤怒、抑郁、恐惧、焦虑、寒冷、麻醉、手术、饥饿、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短暂性升高。乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加。2023/7/111.正常妇女及HPRL患者血PRL分子以小分子PRL（即单体)为主（占80%），高亲和性、生物活性及免疫活性最高；大分子PRL（即二聚体，相对分子质量50000)大大分子PRL(即多聚体，相对分子质量>100000)异型分子PRL（糖基化）占20%，生物活性减低，免疫活性不变。因此，血PRL水平与临床表现可不一致。

PRL的分子结构2023/7/112.催乳素的调节催乳素抑制因子

ProlactininhibitingfactorPIF催乳素释放因子

ProlactinreleasingfactorPRF2023/7/113.催乳素的调节中枢神经系统下丘脑通过PRL抑制因子（PIF）和PRL释放因子（PRF）对PRL起双向调节作用，以PIF占优势。2023/7/114.催乳素的调节

下丘脑结节漏斗DA神经原合成分泌多巴胺→垂体门脉系统→垂体→与催乳素细胞上的多巴胺D2受体结合→抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表达、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平，是最主要的生理性PIF。2023/7/115.催乳素的调节其他PRF有:促甲状腺激素释放激素（TRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、血清素、血管活性肠肽、雌激素、孕激素、组织胺、5－羟色胺、去甲肾上腺素、前列腺素,血管活性肠多肽、血管紧张素II（angiotensin，Ag

）等。2023/7/116.催乳素的调节雌激素

直接刺激PRL细胞增殖肥大，PRL释放↑;抑制下丘脑多巴胺神经元活动。(E2

→Dopa↓→PRL↑)孕激素也能使PRL分泌增加。PRL能诱导雌激素受体的产生，雌激素与PRL相互协同增加了类固醇的合成。(PRL→receptorsofE2↑)2023/7/117.催乳素的调节PIF除多巴胺外，还有雄激素、甲状腺激素、糖皮质激素及γ-胺基丁酸（GABA）等。2023/7/118.PRL与下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系(RelationshipwithHPTA)

下丘脑

TRH 多巴胺 TRH

垂体PRL 垂体 TSH

乳房(breast) 甲状腺(thyroidgland)

2023/7/119.TRH除促甲状腺素的释放外，还能够刺激垂体催乳素细胞分泌PRL催乳细胞上存在TRH的受体多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗的作用。甲状腺素通过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间接地和直接地抑制PRL释放。

2023/7/120.催乳素的调节PRL在雌激素、孕激素、GH、皮质醇、胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。缩宫素（其他名称：催产素）促使乳腺导管肌上皮收缩而射乳。2023/7/121.催乳素的调节妊娠期高水平的雌激素、孕激素抑制了PRL受体而无乳汁分泌。产后雌激素、孕激素水平降低，乳汁大量生成及分泌。产后泌乳的维持依赖于婴儿吸吮对乳头的刺激。乳腺泌乳也与局部PRL受体数量有关，临床上血PRL水平正常者出现泌乳，可能与乳腺对PRL的高敏感性有关。2023/7/122.HPRL对机体影响

HPRL直接抑制GnRH的合成及释放，脉冲分泌频率、幅度减弱；作用于卵泡，抑制卵泡发育及排卵。

体外研究显示，血PRL>100ng/ml时，卵泡液PRL水平也升高，可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香酶活性和雌激素合成，雌激素正反馈作用消失（200pg/ml50h

）。

黄体细胞合成分泌孕酮依赖于生理量PRL的作用，PRL过高或过低均可抑制孕酮的合成。

PRL还作用于肾上腺皮质，使血脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)水平升高，引起体毛过长、痤疮。2023/7/123.

催乳素催乳素（PRL）垂体前叶分泌多肽蛋白激素其基因在人类第6号染色体上2023/7/124.PRL的生理作用（1）

乳腺：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动和维持青春期：促进乳腺的发育妊娠期：PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌乳能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑制PRL受体。分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低，PRL才能发挥和维持泌乳的作用。

注：这些作用必须有雌激素（estrogenE)、孕激素（progesteroneP)、生长激素（growthhormoneGH)、胰岛素等的协同作用。2023/7/125.PRL的生理作用（2）对下丘脑－垂体－性腺轴的作用中枢作用（短路负反馈调节）PRL↑→下丘脑→DA↑PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓直接抑制LH的释放的频率和振幅性腺作用生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。2023/7/126.

PRL的生理作用（3）参与应激反应在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一其他调节渗透压调节羊水成分和量调节免疫2023/7/127.PRL正常值一般低于1.14～1.37nmol/L

（25～30ng/ml）有的实验室正常值设为＜500mIU/L月经周期各期变化不大2023/7/128.PRL随年龄的变化29.PRL在青春期轻度上升至成人水平。绝经后18个月内，PRL水平逐渐下降50%，但接受MHT治疗者下降缓慢。在HPRL妇女中，MHT不引起PRL水平变化。30.

从妊娠至产后的PRL的变化足月孕8周2023/7/131.提纲催乳素生理高催乳素血症的诊断和鉴别诊断高催乳素血症对女性生殖功能的影响高催乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用2023/7/132.HPRL诊断时要注意的问题实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定大“大”PRL的存在PRL过高超过实验室测定范围重复测定除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等测定要求不要求空腹、不能有饥饿感避免剧烈运动静坐30分钟到1小时，避免入睡、打瞌睡9～11点采血2023/7/133.HPRL的流行病学在非选择的正常成人中发病率为0.4％在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5％在育龄妇女中为9-17％闭经患者中发病率9％泌乳患者中发病率25％闭经＋泌乳患者中为70％有性功能减退和不育的男性患者中为5％2023/7/134.诊断首先确定存在高泌乳素血症确定病因生理性药理性病理性特发性2023/7/135.高泌乳素血症病因药理性：任何影响DA代谢的药物，<100ng/mL1、多巴胺受体阻断剂(anti-dopareceptors)2、儿茶酚胺耗竭剂(antidepressants)3、雌激素及避孕药(estrogenandcontraception)4、鸦片类药物(opiates)5、抗胃酸药(H2receptorblockers)2023/7/136.药理性：任何影响DA代谢的药物，<100ng/mL多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神类药物、胃复安多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平多巴胺转化抑制剂：如阿片肽多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定）组胺和组胺受体拮抗剂单胺氧化酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂性激素类药物麻醉药其他：异烟肼、达那唑、促甲状腺激素释放激素2023/7/137.高泌乳素血症病因药理性：任何影响DA代谢的药物，<100ng/mL病理性下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻原发性和/或继发性甲状腺功能减退获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用PRL肾脏降解受损肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱特发性除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常2023/7/138.发病原因39.诊断流程是否确实存在提示高泌乳血症的临床表现复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药物性或病理性因素其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量临床表现，考虑其他诊断随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神科用药）48－72小时后PRL↓生理因素不存在时PRL↓存在明确原因，进行相应处理特发性高PRL血症，随访观察不明确不明确是，反证确定是阳性可疑患者阴性PRL腺瘤其他鞍区病变2023/7/140.HPRL者影像学检查流程HPRL患者MRI平扫MRI表现正常随诊或动态增强检查除外微腺瘤可疑征象常规增强怀疑微腺瘤做动态增强异常征象诊断明确诊断明确了解钙化和骨质情况做鞍区CT2023/7/141.临床表现月经量减少、月经稀发、继发或原发性闭经不孕或习惯性流产性欲减退或亢进溢乳体重增加进行性的骨痛、骨密度减低（见于长期高PRL）部分可见多毛、脂溢及痤疮2023/7/142.另一类临床表现主要是垂体前叶腺瘤的压迫症状，主要表现：

1、头痛、视力下降、视野缺损、颅神经压迫症状、癫痫发作、脑脊液鼻漏等；2、15-20%的患者存在垂体腺瘤内自发出血，少数患者急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等危象。2023/7/143.证实HPRL的存在详细采集病史血液检查鞍区MRI/CT会诊和咨询2023/7/144.提纲泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用2023/7/145.下丘脑泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放抑制临近GnRH神经元GnRH的分泌2023/7/146.垂体促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黄体功能不足，反复流产无排卵2023/7/147.卵巢泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮2023/7/148.肾上腺PRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高2023/7/149.HPRL对自然排卵的影响HPRL使LH分泌的频率的下降颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产形成卵泡黄素化不破裂LUFSluteinizedunrupturedfolliclesyndrome可能引起卵泡发育延迟2023/7/150.HPRL对促排卵的影响HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能需要促排卵的患者：如果催乳素水平高，应首先选择降低

PRL水平，观察卵泡生长及排卵情况若PRL正常后仍无排卵，再考虑促排卵2023/7/151.在控制性卵巢刺激（COH）中高E2

对PRL分泌的影响生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常规长短方案抑制垂体中，PRL并未上升，但随着E2水平的上升，PRL有显著上升的趋势，二者显著正相关，但<100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影响，而是因大量的Gn的使用（在下丘脑、垂体抑制的情况下）多个卵泡生长的E2水平明显增高，反馈刺激垂体PRL的分泌2023/7/152.提纲泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用2023/7/153.2023/7/154.药物高泌乳素血症手术（泌乳素腺瘤）放疗*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治疗方案药物治疗适应症在确定HPRL后，首先要确定哪些情况下的HPRL需要治疗?

1、垂体催乳素大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕和（或）不育、头痛、骨质疏松等临床表现的微腺瘤患者都需要治疗2、仅有血清PRL水平↑而无以上表现者，随诊观察2023/7/156.药物治疗适应症微腺瘤在生长（7％可生长为大腺瘤）大腺瘤局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫高PRL血症引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨质疏松2023/7/157.药物治疗适应症1.垂体PRL大腺瘤伴压迫症状。2.PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状。3.垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。2023/7/158.适应症之外的话题►生理性HPRL仅需消除该因素后复查。►药理性HPRL需请相关学科会诊，权衡利弊后决定更换不升高血PRL水平的同类药或停药3d后复查PRL水平，一般不需多巴胺激动剂治疗。下丘脑垂体的其他疾病引起高PRL血症者转相关学科处理。►空泡蝶鞍症无特殊处理。►血PRL<100ng/ml、泌乳量少、有规律排卵月经，无生育要求，可定期随诊观察。►正常人群中10%有微腺瘤，PRL微腺瘤随诊>10年只有7%增大，如无症状也可随诊观察。2023/7/159.正常人群中10%有微腺瘤；PRL微腺瘤随诊>10年，只有7%增大；

泌乳素微腺瘤的发展十分缓慢；约有10％左右的微腺瘤可不经任何治疗自行消失。

无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者，可考虑不予治疗2023/7/160.溴隐亭为多巴胺受体激动剂：对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月经恢复副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效2023/7/161.溴隐亭用法用量－1从小剂量开始逐渐增加，1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量常用剂量2.5mg~15mg/日，分2~3次服用大多数病例每天5mg已显效达到疗效后可分次减量到维持量：通常每天1.25mg~2.5mg2023/7/162.第一周1.25mg每晚一次。

第二周1.25mg每天两次。第三周1.25mg每日晨服，2.5mg每晚服。第四周及以后2.5mgbid2023/7/163.在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持不变2~3个月：微腺瘤患者即可开始减量；大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量；减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量；每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。溴隐亭用法用量－22023/7/164.溴隐亭用法用量－3阴道给药：为了避免胃肠道反应，溴隐亭还有另一种给药方法——阴道给药，在一些患者中有效口服与阴道给药PRL下降水平类似，单次阴道给药的作用持续超过24h，胃肠道不良反应小，尽管可能会有一些局部刺激，但多数患者能接受并取得与口服相似的治疗效果。餐中服用从小剂量开始渐次增加2023/7/165.溴隐亭不良反应

主要是胃肠道反应，多数患者可在短期内消失。由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少不良反应,如在增加剂量时出现明显不耐受现象，可减少递增剂量。该药最严重的不良反应是初始剂量时少数患者出现体位性低血压，个别患者可出现意识丧失，故初始剂量一定要小，服药时不要进行可使血压下降的活动，如突然起立、热水淋浴或盆浴。

10%患者对溴隐亭不敏感，疗效不满意或副作用大，不耐受，可更换其他药物或手术治疗。2023/7/166.多巴胺激动剂抵抗

不等同于药物不耐受，指的是：采用最大可耐受药物剂量仍不能使血清PRL水平恢复正常且垂体瘤体积缩小未达到50%，不能恢复生育功能。或部分患者临床症状的恢复出现不一致，如只出现垂体瘤体积缩小或只是血清PRL水平↓2023/7/167.多巴胺激动剂抵抗

对有症状的HPRL血症患者，如果使用常规剂量的多巴胺激动剂未能使催乳素恢复正常或垂体腺瘤体积明显缩小（药物抵抗的催乳素瘤）.建议：先逐步增加药物剂量至可耐受的最大量，仍无效时再考虑手术2023/7/168.药物治疗时的随诊：在DA受体激动剂治疗的长期用药过程中随诊十分重要，应包括：（1）治疗1个月起定期测定血PRL及雌二醇水平，观察PRL下降及卵泡发育改善的进度，指导剂量调整。（2）每1～2年重复鞍区MRI检查，大腺瘤患者每3个月检查1次。如多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平不降反升、出现新症状也应行MRI检查。PRL大腺瘤在多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应重新核对诊断，是否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤、是否需改其他治疗。（3）有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视野。如疗效满意常在2周内显效。如无改善或不满意应在治疗后1~3周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。（4）其他：其他垂体激素测定、骨密度等。2023/7/169.药物治疗长期随访监测项目包括：临床表现、血PRL水平以及影像学检查临床情况：包括症状变化和药物不良反应出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRL血清催乳素水平监测以寻找控制PRL水平正常的最小有效剂量剂量稳定后每年监测1～2次MRI/CT血清催乳素水平维持正常的情况下，没有必要频繁复查大腺瘤患者可酌情复查在适当药物治疗的基础上，仍然出现血PRL水平升高、症状增多、眼科和神经外科的鞍区占位压迫表现时，应及早复查2023/7/170.溴隐亭的维持和停药大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不多溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持小剂量溴隐亭维持治疗,PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药2023/7/171.药物治疗的副作用常见有恶心、呕吐、头晕直立性低血压通常只发生于治疗初期当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁2023/7/172.手术治疗随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少，成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。2023/7/173.手术治疗适应证（1）药物治疗无效或效果欠佳；（2）药物治疗副反应大不耐受；（3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗2～3个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；（4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；（5）拒绝长期服用药物者；（6）复发性垂体腺瘤。2023/7/174.垂体微腺瘤术后60~90%PRL水平可达正常；垂体大腺瘤术后50%PRL水平可达正常；垂体肿瘤无包膜，手术弊端：要么切得太过了，导致术后发生垂体功能低下；要么切不干净，术后仍需要药物治疗术后第一天血PRL值与5年复发率息息相关，如果术后即刻血PRL值﹤10ng/ml，则术后5年无复发2023/