妊娠期肝内胆汁淤积症研究剖析

妊娠期肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症

陈志芳第一页，共三十四页。编辑课件

流行病学(liúxínɡbìnɡxué)(一)发病率为0.8％～12.0％，有明显地域和种族差异。智利最高，约为12～22％，其中以印第安混血儿最高。玻利维亚(bōlìwéiyà)为9％，瑞典为2％～3％。我国上海、成都、重庆等地的发病率也有差异，从2％～5％不等。一项研究表明：克拉玛依地区少数民族的发病率（14.3％）明显高于汉族（5.81％）#。#克拉玛依地区妊娠肝内胆汁淤积(yūjī)症流行病学调查结果分析。中华围产医学杂志，2005，8（3）：165～167。

第二页，共三十四页。编辑课件流行病学(liúxínɡbìnɡxué)(二)孕妇年龄与ICP的关系(guānxì)20～25岁发病率为6.58％～30岁发病率为7.39％>30岁发病率为13.29％结论：>30岁的ICP发病率明显增高（P<0.01）第三页，共三十四页。编辑课件

流行病学(liúxínɡbìnɡxué)(二)ICP发病率在33～36周明显(míngxiǎn)增高（18.80％）第四页，共三十四页。编辑课件ICP的病因学（一）近年随着分子生物学技术的迅速发展,一些基因缺陷导致(dǎozhì)的遗传性肝内胆汁淤积性疾病的分子机理正逐渐阐明,极大地促进了ICP的遗传机理研究的进展。第五页，共三十四页。编辑课件ICP的病因学（二）1.妊娠期肝内胆汁淤积症的遗传机理研究ICP发病有明显的地域性、种族性和家族聚集性,表明ICP有一定(yīdìng)的遗传基础。目前已发表的少数家系调查表明[3,4],ICP呈现常染色体显性或X连锁显性遗传。第六页，共三十四页。编辑课件ICP的病因学（三）妊娠期肝内胆汁淤积症的非遗传病因学研究性激素在ICP的发病机制中具有重要作用。雌激素:现多认为ICP的发生是患者肝脏对雌激素及其代谢产物过度敏感和反应异常而导致胆汁淤积。孕激素:近年的研究表明,孕激素在ICP发病中似乎起着更重要的作用。

ICP患者体内孕激素的代谢正常(zhèngcháng)妊娠者存在显著的差异。免疫因素:最近研究表明ICP的发生与免疫功能改变有关。第七页，共三十四页。编辑课件ICP的病因学（四）环境因素:ICP在不同国家地区发病率有很大的差异,提示ICP发生可能与地理环境因素有关。各地具有不同的地理环境,气候特征(tèzhēng),因而外源因素可以附加在遗传易感性上并导致该病的明显地域性ICP的发生是多种因素共同作用的结果,而激素和遗传可能是关键因素。。

第八页，共三十四页。编辑课件

胆汁酸的生物(shēngwù)化学性质（一）正常胆汁中UDCA仅占总胆汁酸的3%。因为胆汁酸的立体构型同时具有亲水面和疏水面,能降低脂、水两相之间的表面张力,促进脂类形成混合微。因此胆汁酸对脂类物质的消化吸收以及维持胆汁中胆固醇的溶解起重要作用。肝细胞损伤或分泌功能(gōngnéng)减退时,胆汁酸排泄不畅,导致血清胆汁酸增高,胆汁变稠,进入小肠的胆汁减少,胆流阻滞,发生胆汁淤积。第九页，共三十四页。编辑课件胆汁酸的生物(shēngwù)化学性质（二）疏水性胆汁酸如石胆酸及其前体鹅脱氧胆酸有肝细胞毒性:可溶解细胞膜结合的脂质,导致细胞膜损害、细胞完整性破坏、细胞内容物泄漏和细胞坏死。胆汁淤积也可通过免疫反应导致肝脏损害:胆淤型肝病的肝细胞表面异常表达Ⅰ类抗原(kàngyuán),进而激活淋巴细胞介导的免疫反应.第十页，共三十四页。编辑课件ICP对母儿(mǔér)的影响血清胆汁酸与皮肤瘙痒起始时间的关系【5】。95例ICP患者均出现不同程度的皮肤瘙痒,且胆汁酸浓度越高瘙痒出现的时间越早。血清胆汁酸与肝功能的关系：血清胆汁酸越高,黄疸越明显(míngxiǎn),ALT,AST,TBIL越高,详见表1、2。血清胆汁酸与分娩结局的关系：血清胆汁酸越高,围产儿预后越差,详见表3。

【5】妊娠期肝内胆汁淤积症血清胆汁酸检测的临床意义临床军医杂志(ClinJMedOffic)2005年2月第33卷第1期第十一页，共三十四页。编辑课件三组(sānzǔ)转氨酶值比较

A组（10.4～20ummol/L）B组（21～40）C组（>40）第十二页，共三十四页。编辑课件三组(sānzǔ)TBIL,DBTL值比较

第十三页，共三十四页。编辑课件三组分娩(fēnmiǎn)情况比较

第十四页，共三十四页。编辑课件ICP和正常(zhèngcháng)孕妇血液流变学结果比较分组例数全血比粘度（mpa.s）毛细血管血浆粘度血沉(xuèchén)高切中切低切ICP组1563.42±0.433.86±0.555.71±1.101.35±0.0972.79±19.91正常妊娠663.27±0.213.72±0.275.47±0.551.27±0.0651.95±12.16ICP组高切、中切、低切、毛细血管血浆粘度和血沉显著高于正常妊娠组（P<0.005）第十五页，共三十四页。编辑课件以上研究表明，ICP孕妇的血液流变学指标于正常孕妇相比较存在明显的异常变化，高、中、低切、血沉及血浆(xuèjiāng)粘度均显著升高，提示红细胞变形能力的下降和聚集能力的增加，全血粘滞度增高，从而导致母婴微循环障碍及胎盘灌注能力下降，引起局部微循环障碍、胎盘功能减弱、胎儿缺氧缺血的主要原因之一。第十六页，共三十四页。编辑课件血流变异常ICP组、血流变正常(zhèngcháng)ICP组和正常(zhèngcháng)妊娠组凝血时间主要指标比较凝血时间(shíjiān)分组例数PT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(S)血流变异常ICP4411.90±0.4633.17±2.695.69±0.8616.68±1.51血流变正常ICP11212..27±0.8033.32±2.684.95±1.0316.40±1.13正常妊娠组6612.41±0.7333.29±2.814.78±1.1516.32±1.18血流变异常ICP组与血流变正常ICP组及正常妊娠组相比PT显著缩短，Fib显著升高。*冯国芳。中国妇幼保健，2005，20（8）：991～993。第十七页，共三十四页。编辑课件ICP血流变异常组PT显著缩短，Fib显著升高，使孕妇血液呈现一种(yīzhǒnɡ)显著高凝、易栓的状态，形成微小血栓影响母婴微循环障碍，血液灌注量和氧交换急剧减少，引起围产不良结局。第十八页，共三十四页。编辑课件ICP的诊断(zhěnduàn)

ICP的诊断参照1992年Rcycs[6]

的标准:妊娠中晚期出现皮肤(pífū)瘙痒,瘙痒只与妊娠有关,并排除内科疾病及皮肤病者。血清胆酸(TBA)升高,可超过正常值的100倍(正常值为20umol/L);肝功能实验显示转氨酶轻、中度升高(2～10倍);

有黄疸者,血清总胆红素(TBIL)及直接胆红素(DBIL)升高,但TBIL波动在2015～810umoPL;无呕吐、严重食欲不振乏力症状者所有症状、体征及生化异常在产后4～6周内恢复正常。第十九页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)（一）目的：缓解瘙痒症状，恢复肝功能，降低血胆酸水平，注意(zhùyì)胎儿宫内状况的监护，及时发现胎儿缺氧并采取相应措施，以改善妊娠结局。

一般处理：适当卧床休息，给予吸氧、高渗葡萄糖、维生素类及能量既保肝又可提高胎儿对缺氧耐受性。定期复查肝功能、血胆酸水平,可预测分娩结局,高浓度胆酸合并肝脏生化指标的升高提示胎儿在危险中,需及时终止妊娠。第二十页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)（二）药物治疗:能使孕妇临床症状减轻，胆汁淤积的生化指标和围生儿预后改善。考来烯胺：能与肠道胆酸结合后形成复合物而经粪便排出，阻断胆酸的肝肠循环，降低胆酸浓度，减轻瘙痒症状，但不能改善生化参数异常及胎儿预后。用药同时应补充维生素A、D、K。苯巴比妥：此药可诱导酶活性和产生细胞素P450，从而增加(zēngjiā)胆汁流量，改善瘙痒症状，但生化参数变化不明显。第二十一页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)（三）地塞米松：可诱导酶活性，能通过(tōngguò)胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素的产生减轻胆汁淤积；能促进胎肺成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合；可使瘙痒症状缓解甚至消失。熊去氧胆酸（UDCA）：可保护胆管细胞,抑制疏水性胆酸的细胞毒性,保护肝细胞,抑制胆汁酸诱导的凋亡,包括抑制线粒体通透性的改变,刺激肝胆管的分泌作用,降低胆酸，改善胎儿环境，从而延长胎龄。第二十二页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)（四）产科处理产前监护：从孕34周开始(kāishǐ)每周行NST试验，NST基线胎心率变异消失可作为预测ICP胎儿宫内缺氧的指标．必要时行胎儿生物物理评分，以便及早发现隐性胎儿缺氧，B超在了解羊水量方面的价值是其它检查不能替代的。妊娠33~34周可行羊膜腔穿刺了解羊水中胆酸浓度、羊水性状、胎儿成熟度，为进一步处理提供可靠依据.第二十三页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)（五）适时终止妊娠：孕妇出现黄疸，胎龄已达36周；无黄疸、妊娠已足月或胎肺已成熟者；有胎盘功能(gōngnéng)明显减退或胎儿窘迫者应及时终止妊娠。应以剖宫产为宜，经阴道分娩会加重胎儿缺氧，甚至死亡。第二十四页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)（六）文献观点：３６周前开始监测羊水颜色及胎儿肺成熟度，只要羊水有胎粪就应终止妊娠；检查无异常的情况下于３７周分娩．如３７周后诊断则应立即终止妊娠。分娩方式应根据有无妊娠合并症及严重程度、胎儿监护情况、宫颈成熟与否而定。ICP患者体内雌激素水平相对偏高，宫颈成熟较早，故引产也易成功(chénggōng)。在终止妊娠前适当补充维生素，能有效预防孕妇产后出血。第二十五页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)新进展（一）肝素治疗重度ICP治疗机制：目前发现肝素有２０余种功能，其治疗机制还处在研究之中。据报道，肝素能与许多激素及细胞因子结合，起肝素池作用，大剂量应用肝素可能起调节内分泌平衡(pínghéng)的作用；妊娠期胎盘产生大量的肝素酶，使内源性肝素降解过多，引起血液高凝状态，影响脏器及组织的血液供应，使本来就处于相对缺血的肝脏血供更加减少，肝细胞缺血、缺氧、水肿，使毛细胆管肿胀、胆汁淤积。低剂量肝素治疗即可补充不足，对轻、中度患者即可起有效的治疗作用，但对重度患者要求在较短时间内快速降低胆酸，避免早产和死胎，所以肝素量需适当增加。第二十六页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)新进展（二）肝素治疗(zhìliáo)方案未分级肝素６２５０U＋５％葡萄糖５００ml或未分级肝素１２５００U＋５％葡萄糖５００ml，静脉滴注，４～６小时滴完，每日一次，夜间加低分子量肝素钠４０００U，每晚皮下注射。补充钙尔奇D片及维生素C片各１g。平均疗程６±３d。

第二十七页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)新进展（三）肝素治疗的有效性研究表明：肝素平均剂量１２５００U/d，平均１周左右即可显著将血清甘胆酸降至比较安全范围，对防治医源性和自发性早产有重要意义肝素治疗的安全性１２５００U/d剂量不引起孕妇血清指标及血小板的明显改变(gǎibiàn)。未分级肝素是普通的钠盐，而肝素在体内必须要与钙离子鳌合后才起生物学活性，故与血小板竞争结合钙离子，引起血小板功能障碍而出血，因补充了钙剂和维生素C，避免了肝素治疗过程中可能出现的出血副作用。肝素不通过胎盘，对胎儿安全。第二十八页，共三十四页。编辑课件中华(Zhōnghuá)医学杂志。２００５，８５（６）：４２０～４２１第二十九页，共三十四页。编辑课件治疗(zhìliáo)新进展（四）S－腺苷蛋氨酸改善妊娠结局治疗机制：S－腺苷蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺肝蛋氨酸酶的作用下产生的生物活性化合物，其对细胞膜磷脂的甲基化作