杂志市场现状及发展趋势分析

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2003-03-07

一、中国杂志市场现状分析

1、中国杂志市场概述

宏观背景：

如果有人问：中国四大媒体（电视、报纸、广播、杂志）中，数量最多的是哪一种？很多人会回答：杂志！

是的，中国大陆地区的杂志截止到2001年底的统计，共有8725种，从数量上来说，在世界上也算的上是期刊大国。随着中国加入WTO，中国传媒领域政策的变动，杂志市场呈现了良好的资本增值性。投资杂志成为继网络之后最热门的传媒投资方向，杂志期刊市场也显得异常热闹，目前中国杂志市场有以下四个主要特点：

a.期刊的同质化现象

几乎所有的财经类杂志都是为高级经理人打造；几乎所有的汽车类杂志都是为购车者和车主制作；几乎所有的时尚类杂志都是为年轻白领女性开办，很多杂志的读者定位方向趋同，如果再细分下去则定位稍显模糊。（见图一）

b.社会政治性与市场资本性共存

以前杂志社是国家、政府宣传方针、政策、法规、法令以及学术交流、情报、提高人民生活素质的重要工具，许多年来杂志的发展也一直围绕着政治影响和社会效益方面发展。进入后的期刊纷纷开始自负盈亏，走向市场，在主管单位的允许下各种资本也开始介入。除少量的杂志走向市场资本运营外，多数杂志的政治性仍占主导地位。

c.杂志的编辑、销售、发行体制不健全

目前一些杂志编辑力量为事业单位人员，销售力量为资本投资方，发行力量为邮政部门和发行商，由于三者体制的不统一，造成许多杂志在整体运营的各个环节上存在瓶颈效应。

d.多数杂志仍以发行为主要收入来源

在8725种杂志中，其中有5300种左右的杂志发行量小于10000册，这部分杂志多数以发行为主要收入。另外发行百万的杂志在23种以上如《家庭》、《故事会》、《读者》等，其主要收入也来源于发行收入。如《读者》2001年将近2亿的收入中有1.8亿来自发行收入，广告收入只占10%左右。

由于中国市场上的期刊数量众多，很多类别的强势品牌期刊尚未形成，另外期刊市场良好的增值性（大众传媒投资平均8年可以产生效益，远比医药、日常消费品、银行、建筑等传统行业的10-15年快，在中国没有名牌媒体的情况下建立一个成功媒体品牌年限还可以缩短2-4年）使各种资本涌入，杂志市场呈现风起云涌之势，这场比试的结果将在3-5年内初见分晓。

2、杂志市场的游戏规则：（见图二）

图二：杂志媒体的相关管理机制

以上资料为实力媒体统计，仅供参考

杂志是一种特殊商品，有其独特的盈利模式，既可通过出售传媒本身盈利，也可以出售其传播效果盈利，即出售杂志本身所触达的受众曝光度。

走向市场化的杂志越来越靠出售传播效果作为其主要的盈利点，市场和传播效果也必须变得越来越可测量。杂志市场逐渐形成自己的产业链结构。（见图三）

图三：杂志市场产业链结构图

以上资料为实力媒体统计，仅供参考

在杂志市场产业链中，每一部分都独立运作，并与其它部分紧密合作，在稽查机构日渐形成，广告代理制日趋完善的时候，杂志市场的发展则步入成熟；受众、广告主、广告代理商三方的利益得到统一，读者将看到更精彩的内容，广告主的目标触达率更高，媒介购买公司的购买价格更加合理。

3、中国杂志市场的宏观状况呈现以下趋势：

a.传媒投资热潮依旧不减，但投资日趋理性化

最近几年各种资金进入传媒领域（见图四）。前些年，典型的如，IDG集团，它投资的媒体将近20家。但有些至今盈利前景不乐观。目前的投资开始趋向于寻找市场空白点或者对市场上优秀的刊物进行买刊合作。

图四：部分媒体与投资方一览表

以上资料为实力媒体统计，仅供参考

b.国家大力整顿杂志市场，扶持重点期刊，迎接国际挑战

2001年底，国家为了重点扶持一批有影响力，销售业绩和社会影响都不错的期刊，组成所谓"中国期刊方阵"。专门从目前的8725种期刊中选出17.4%即1518种杂志进行重点推广扶持。这种标定方式与教育行业中的"211工程"相类似。图五为得奖期刊从2001年末开始在杂志封面上使用的LOGO，分别为，双高(高知名度，高学术水平的68种)、双奖（首届国家期刊奖、国家期刊奖提名奖108种）、双百（百种重点社科期刊和百种重点科技期刊196种）、双效（社会效益经济效益1130种）期刊（见图五）。

图五：

中国期刊方阵使用的LOGO，依次为双高、双奖、双效、双百期刊

c.杂志社开始进行品牌经营，创造"品牌杂志"

从《财经》"银广夏"事件的一举成名，到《新周刊》的新锐时事周刊定位，从时尚系列的伊人、先生、旅游、时装、健康、家居到瑞丽系列的伊人风尚、服饰美容、可爱先锋、瑞丽家居的产品线，国内杂志社开始对杂志进行品牌经营，电视、报纸、户外和杂志媒体本身都可以看到杂志对自身品牌的广告推广和宣传，杂志媒体开始用传统媒体推广品牌。

d.杂志媒体产业链的各环节开始全面发展

在杂志广告代理制比较完善的时候，发行渠道成为扩大杂志营收的瓶颈，于是一些杂志主动建立了自己的发行网络；并在如何说服广告主进行广告投放，如何对广告效果进行有效评估方面下起功夫，目前一些走在前面的杂志开始进行ABC（AuditBureauofCirculations）、BPA(BusinessofPerformingAudits)的认证审核，如《财富》、《商业周刊》、《汽车之友》、《汽车杂志》、《世界经理人文摘》等20多家中国媒体开始申请发行量稽核服务。

4、主要杂志分类别微观分析

a.杂志发行量分析

杂志的发行量和同类杂志的市场占有率是决定杂志优劣的重要指标。以下是发行量超过百万的杂志(见图六)。

图六编号主办地期刊名称首期发行量（千册）1新华社半月谈（包括内部版、时事资料手册）48002广东第二课堂（半月刊）41203上海故事会37004甘肃读者（包括上半月、下半月、乡村版）51005广东家庭38206中宣部时事（中学生版）32707湖北知音（包括上半月、下半月）45008山东当代小学生（半月刊）11509广东家庭医生160010湖北小学生天地170011浙江

小学生时代165012广东

支部生活147013广东

少先队员156014浙江

中学生天地139015国税局

中国税务131016团中央

青年文摘140017辽宁

小学生优秀作文100018辽宁

共产党员102019农业部

农民文摘140020广东

人之初112021党中央

求是101022黑龙江

党的生活106023中国证券市场研究设计中心证券市场周刊1050

2000年初发行量1,000,000以上的期刊

资料来源：中国新闻出版统计资料汇编2001

发行量过百万的期刊，39%为教育类杂志，综合类杂志和政经类杂志分别占35%和26%，这些杂志多数为国家机关创办，且多为月刊和半月刊，基本都以发行而不是广告收入作为其主要收入。

对比而言，在美国德国等期刊发达国家，发行量过百万的杂志多数为一些财经、时尚类杂志，而且相当部分为周刊，由私人创办，并以广告收入为其主要收入。

b.杂志阅读率分析（图七、八）

图七

图八Ø

目前中国阅读率最高的依然是综合类杂志Ø

兴趣爱好类也是阅读率较好的杂志类别。Ø

这些杂志普遍以发行收入为主要收入来源，广告收入占很少比例或没有。Ø

这些杂志普遍为黑白新闻纸内页，部分杂志有彩色插页。Ø

零售价格较为便宜，约在3-9元之间。Ø

这些杂志多为大众读物，触达读者层次广而不集中。

数据来源：中国市场与媒体研究2001

b.杂志广告分析（图九、十、十一、十二）

图九

2001年TOP100杂志媒体广告收入排行

数据来源：尼尔森（根据广告刊例价）

图十

数据来源：尼尔森（根据广告刊例价）

图十一

图十二

数据来源：尼尔森（根据广告刊例价）

由图九、十、十一、十二，我们可以看出，广告收入最好的是时尚女性健康类杂志，由于化妆品、奢侈品、消费品、服装等产品几乎都是针对时尚女性的产品，因此这类杂志也最受此类广告主的青睐。其次是一些分众明显的兴趣爱好类杂志，由于该类杂志的读者细分明显，定位相对准确，因此同类型的广告主也较多。

在杂志广告投放品牌中，化妆品和奢侈品的广告占前20名的大多数，这类广告主多选择时尚类、综合类、财经新闻类刊物刊登广告。

d.以广告为主要收入的杂志的广告比例分析（图十三）

图十三：不同类杂志的广告页数比例图

由上图我们可以看出，时尚类和财经类杂志的广告比例较大，航机类、兴趣爱好类、以及综合新闻类杂志的广告页数也较多。同时我们也可以看到，大多数杂志的广告页数远远少于编辑页数。

在期刊发展成熟的发达国家，一般来讲广告页数占到杂志页数比例的50%，即保持编辑页数与广告页数的1:1。随着广告主对杂志媒体的重视，以及杂志本身阅读率的提高，中国杂志的广告量还有很大的发展空间。

最近两年《Hearst时尚系列》、《Elle世界时装之苑》、《Fortune财富》等杂志在广告页数上已经突飞猛进，广告页数可以占杂志页数的1/3、1/2甚至更多。

e.不同类别杂志的编辑内容来源及背景比较：（见图十四）

图十四

以上表格我们可以看出，从内容资源方面，很多类别的杂志已经开始寻求各种途径与国际知名的期刊进行合作，方式包括合作、购买文章或图片、广告销售推广合作等。

f.杂志发行渠道分析：

大多数杂志主要以传统的邮发、自办发行（批发商，报刊亭零售）为主，除此之外还有：

以特定对象为主的直邮类杂志：组建自己的发行队伍，采用合作或交换的方式赠刊，以触及到独特的消费群。如：《生活速递》、《目标》等；消费场所定点直投类杂志：例如:《That'sShanghai》,《CityWeekend》；免费会员刊物：以邮寄为主，利用自身强大的渠道资源网来吸引广告客户，如《宝马杂志》(宝马汽车主可获得)、《上海移动》(上海移动的高端用户可获得)、《长城卡会员专刊》(长城卡金卡持有者可获得)等。

总之，目前绝大多数杂志是以零售、订阅、赠阅这三种方式触达读者的。其中前两种为读者主动购买，杂志中广告的关注度也相对较高。

g.杂志印刷环境与广告接受环境比较（图十五）

图十五

在广告印刷质量方面，时尚女性类杂志与部分兴趣爱好类杂志印刷质量较好，纸张一般使用进口的铜版纸；从创意接受度来看，时尚女性类与兴趣爱好类杂志的创意接受度较好，说明这两类杂志的市场化及编辑力量配合方面较好。

h.杂志的出版周期：

中国杂志的出版周期以月刊居多，半月刊、双月刊其次，周刊最少。2001年末，部分杂志纷纷改版并缩短刊期，如《财经》从月刊改为半月刊，《三联生活周刊》从半月刊改为周刊，如借世界杯之势的《足球周刊》也由半月刊改为周刊，增强刊物的时效性。2001年由双月刊缩至月刊的在10种左右，由月刊缩至半月刊的也有10余种。

i.杂志的收入与支出

一般成熟杂志的收入与支出关系：（见图十六）

图十六：杂志的收入及支出比例图

走向市场化的成熟杂志，以广告收入为其主要利润来源，即杂志出售的不是产品本身，而是杂志在消费群中的触达曝光度。

杂志的主要支出以印刷及采编生产费用最多，这决定了一本杂志的印刷是否精美，内容是否精彩，从而更好的抓住消费者，增加阅读人数，与增加广告、发行收入相辅相成。根据广告、发行收入与印刷、采编支出的边际效益原理，我们可以计算出一种最合理的成本支出额度。

j.中国杂志市场的机会点和问题点（见图十七）

图十七

从某种意义上讲，问题点在特定的时刻可以转换为机会点。如有效的构建目前尚不完善的发行网络、建立服务于杂志市场的调研机构、建立媒体销售平台等等，都是将来进入传媒市场的切入点。

二、中国杂志市场发展趋势分析

在2001年底电视广告量出现第一次负增长的情况下，杂志媒体的广告量却以超过20%的速度增长，说明随着中国消费水平的提高，恩格尔系数小于50%，人们开始更多关注生活品质和资讯来源的时候，纸媒中的杂志开始越来越多的受到重视，与此同时广告客户的认可，使中国杂志市场的广告量高速增长。(见图十八)

图十八：各国杂志广告量增长速度

资料来源：实力媒体全球广告预测

中国杂志的发展速度很快，实力媒体预计2002年的广告量增长将达到28.4%，在高速发展的状况下，中国的杂志市场呈现以下几个发展趋势及特点：

a.杂志分众化趋向明显：

综合杂志的创刊已经明显少于市场细分的杂志。很多杂志也开始改版以图适合更细分的读者群的需求。杂志的绝对发行量也不能作为评估杂志的唯一标准。假设一本专业杂志发行5000册，如果这个发行区域内的目标受众也只有5000人，虽然这个杂志发行量从绝对量来说是少的，但是从相对的意义上讲，这的确是一本在本专业本细分市场非常有影响力的杂志。

b.创刊的杂志多为补充市场盲点的杂志：

杂志普遍瞄准市场空白点改刊创刊。从一涌而上到有策略的投资，杂志开始有独特的定位。如《父母》、《孩子》定位于抚育和幼教，《理财周刊》定位于中产阶级的各种理财问题等等。

c.市场规范化数据及监测逐步完善：

ABC、BPA等稽核机构开始为国内一些优秀的杂志服务。稽核数据越来越得到业内重视。目前中国区的杂志约有26家左右通过国际期刊稽核机构的认证，并且增加迅速，如《汽车之友》等，曾经在市场上表现很好的杂志，目前正在申请通过BPA的发行量审核。

d.多刊办系列刊物：

有实力和资金的刊物，开始发展系列刊物，如现在比较成熟的时尚系列、瑞丽系列、IDG系列等。

e.增加出版密度：

广告量充足且时效性较强的杂志开始从双月刊改为月刊，月刊改为半月刊甚至周刊。如《财经》由月刊改为半月刊、《三联生活周刊》由半月刊改为周刊。

f.广告收入变得越来越重要：

很多杂志开始走向市场，一些曾经以发行为主的杂志开始借助其发行优势进行广告开发。部分杂志开始放弃发行赢利，甚至为了扩大规模开始亏损发行，试图用强有力的攻势占领市场和相应的广告客户。

g.DM(DirectMail)直邮赠阅杂志发展迅速：

在北京、上海、广州等大城市DM类直邮杂志竞争激烈。这类杂志发展迅速的原因是：不需要申请刊号；针对地域性的广告主；完全放弃发行的赢利以广告客户为导向。目前北京、上海、广州都形成了当地优秀的DM类杂志，如北京的《目标》、上海的《生活速递》等等，其它城市如深圳、沈阳、重庆的DM杂志发展也相当迅速。

h.跳脱纸媒局限：

杂志由单一纸媒开始向多元化发展，从阅读的单一概念，到声音和图片动画等多媒体内容的涉入。杂志只能"看"吗？杂志只能"印刷"吗？杂志只诉诸视觉吗？杂志只能是平面的吗？这些问题在不久的将来都将产生突破。杂志开始变得数字化，0和1的介入让杂志无所不包。未来的杂志不一定要看，听杂志，闻杂志，未尝不能实现。

i.杂志地方化：

最近出现很多只在一个城市发行的当地化杂志，一些全国性的杂志也开始做自己的地方版，有的杂志同期在某些版面中，不同地区有不同的内容。杂志越来越注重地域细分。一些杂志开始更关注地方化的发展，杂志在全国版的期刊基础上，不同市场加入不同的地方版，如《周末画报》、《CityWeekend》北京版、上海版等。这样的媒体设置可以有效的抓住一些本地化发展的广告客户，如餐饮娱乐类客户、房产类客户。

j.读者自助化：

国外一些杂志开始由你选择购买不同部分内容然后装订，达到受众最大程度上的可选择性。

以上特点充分说明，中国杂志市场开始由初步发展走向成熟，传媒资本的活跃、杂志社的努力、读者需求的形成、广告主关注度的提高都使得中国杂志市场拥有前所未有的活跃。从整体市场角度观察，有几个目类的杂志发展迅速，如财经新闻类、专业技术类、文化旅游类、教育教学类等。此点实力媒体将有专业投资分析报告。此处不再赘述。

三、综合论述

杂志市场是中国传媒市场发展开放并与世界接轨的亮点。中国杂志市场以及周边产业蕴涵着无限商机，在未来的3-5年内，我们将看到一大批杂志脱颖而出，形成不同类别的品牌杂志，中国也需要有自己的《财富》。我们对未来的杂志市场发展充满信心。精品文档精心整理精品文档可编辑的精品文档精品文档精心整理精品文档可编辑的精品文档甾体激素行业市场及关键中间体产业现状分析各位领导、同事：大家下午好！今天我想就之前了解过的甾体激素类药物的市场及关键中间体产业现状并结合上个月参加的甾体激素原料及中间体产业与市场论坛了解的信息向大家做个汇报和交流。对于甾体类药物，我们之前调研过其中间体雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我个人而言，对于这个领域相对比较陌生。通过参加此次行业论坛，使我对这个行业的现状有了相对比较深刻的认识。我想在此抛砖引玉，和大家一起交流学习一下。什么是甾体类药物甾体激素药物在防治疾病方面发挥着重要的作用。包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物共有400多种，我国临床常用品种近百种包括剂型和成盐药物。甾体激素药物是仅次于抗生素的第二大类药物，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、皮肤病；也可用于避孕安胎、减轻女性更年期症状、减肥等。目前，我国已经把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期发展的方向和重点之一。而且激素类原料药和中间体的出口已成为我国原料药走向世界的重要品种。然而我国在甾体药物研究、生产和临床研究方面与世界先进国家相比还有一定的差距，一方面是甾体药物合成步骤多、反应复杂、收率低、分离纯化困难；另一方面，甾体药物使用的上游原料由植物资源提取向微生物转化是革命性的。利用生物转化和化学合成相结合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有显著的经济效益和社会效益。我国已加工的甾体激素产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单酯脱溴等。甾体激素原料药以资源为起始的产业链延伸，受到环保、资源利用和政策门槛的影响，使市场对原料需求不断增加，原料和关键中间体价格多变起伏。特别是国家加强了环保在经济发展中的重要作用，对传统的黄姜皂素产业提出了严峻的挑战。例如我国湖北的十堰市处于南水北调的核心水源区，一度被称为“黄姜之乡”，各县将黄姜作为支柱产业发展，种植面积曾高达60万亩，姜农近100万人。由于黄姜加工容易造成环境污染，很难达标排放，这是一个世界性技术难题，为了保证丹江口库区的水质，已经强制关闭了106家黄姜加工厂，整治800多个排污口，关停了329家“十五小”企业。黄姜皂素产业发展面临生死存亡的时期，提取皂素无污染、无酸化清洁生产，副产品的综合利用等，成为制约产业发展的瓶颈。据粗略估算，目前市场上现存的皂素生产保有量已经从2000多吨锐减到500多吨。我国对黄姜资源开发利用始于50年代，经过40多年的发展，我国甾体激素药产业已初具规模，全国皂素、双烯生产企业已达到200家左右，大中型激素制药厂达100多家，已利用薯蓣皂甙配基合成了100多种药物，年产值超过60亿元，占医药工业总产值的4%，成为我国医药工业体系和中的重要组成部分。从产品结构看，我国已能生产皮质激素、性激素和蛋白同化激素三大药物。形成了以天津药业（集团）股份有限公司、浙江仙居药业股份有限公司为龙头的药业集团，以湖北芳通药业股份有限公司、湖北丹奥医药化工有限公司、江苏常州佳尔科药业集团有限公司、湖北人福药业股份有限公司、河南利华制药有限公司、山东新华制药股份有限公司、上海新华联制药有限公司、扬州制药、天津津津药业、浙江神州药业等为代表的甾体激素药物及甾体激素药物中间体生产的产业群。我国已成为世界上甾体激素药物及甾体激素药物中间体主要生产国和产品出口国。目前，我国以皂素为原料生产的甾体激素药物及其中间体已有400多个品种，主要产品包括：①、皮质激素类：泼尼松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、地塞米松磷酸钠、倍他米松、甲基泼尼松龙等；②、孕激素：黄体酮、单脂、17α－羧基黄体酮、安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、炔诺酮；③、雄激素：去氢表雄酮、睾酮、非那雄胺；④、激素中间体：双烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸内脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮、内酰奋、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。

甾体激素类另一中间体DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龙、醋酸优力司特等多种甾体激素药物的关键中间体，其原料严重依赖来源于天然产物薯蓣皂素的双烯醇酮醋酸酯。我国是生产薯蓣皂素的大国，年产量在4000吨以上，占全球产量的90%左右。然而，环境污染问题一直困扰着该行业。薯蓣皂素由黄山药（又称“黄姜”，或“姜黄草”）提取而得。黄山药不仅生产周期需三年左右，而且在提取薯蓣皂素的过程中会产生严重的环境污染。据悉，每生产1吨薯蓣皂素会产生上百吨废水。此外，每氧化降解1吨薯蓣皂素，将产生4吨含铬污染物。同时，由于国家相关部门对药企行业环保要求的不断提高，薯蓣皂素价格也随之不断飙升，DHEA的生产与发展受到严重制约。这不仅威胁到一些甾体药企的生存，而且将影响中国作为全球甾体原料药主要生产商的地位。甾体类药物的市场规模近年来，国外主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，例如美国辉瑞公司、法国罗素公司、赛诺菲公司等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。

出口整体概况

据健康网跟踪显示：2013年甾体激素类原料药及中间体出口总量为1000吨，同比增加11.36%；出口总金额为8.0亿美元，同比增加20.24%。从出口类别来看，孕激素类出口总量排第一位，占35.93%，接下来依次为皮质激素、激素类中间体、雄激素、雌激素等。而皮质激素出口金额排第一位，占47.37%，接下来依次为孕激素、激素类中间体、雄激素、雌激素等。从出口区域分布来看，欧盟、亚洲和北美是主要出口地区，占出口总量的92.71%。出口国家共110多个。从出口企业来看，出口量排名前3位是常州佳尔科药业集团有限公司、浙江仙琚制药股份有限公司和天津市天发药业进出口有限公司，占38.79%。出口金额排名前3位是天津市天发药业进出口有限公司、常州佳尔科药业集团有限公司和浙江仙琚制药股份有限公司，占32.53%。其中常州佳尔科药业集团有限公司的出口产品比较单一，主要是黄体酮、去氢表雄酮、睾酮和中间体；而天津市天发药业进出口有限公司重点是皮质激素类产品，而浙江仙琚制药股份有限公司主要是孕激素和皮质激素产品。

原料竞争激烈国内主要生产要素价格上涨，成本上涨向下游传导，成为推动原料药产品价格上涨的主要动力。一方面，成本上涨增加了小规模企业的生存压力，有利于行业集中度的提高；另一方面，优势原料药企业具有较强定价能力，原料药企业可以在不影响市场份额的状态下提价，使企业的净利润绝对值迅速提升。另外，国家近年对制药企业节能减排的治理，也直接加重了企业的生产成本。

作为甾体激素类药物的两大主要中间体为双烯和雄烯二酮。我国传统的甾体激素药物生产还主要以薯蓣皂素的化学降解得到基本中间体C21甾体的双烯技术为主。近年来，我国已经开始了微生物发酵植物甾醇生产雄烯二酮的先进生物制造工艺，国内企业陆续上马该项目，到目前产能2000多吨。两条工艺各有优势，皂素工艺通过清洁生产来解决环保；而雄烯二酮原料来源广泛，且污染小。未来两条生产工艺的博弈将会对激素类药物产生巨大影响。中低端激素类产品仍然是出口主力具有一定出口规模的产品仍以中低端激素为主，高端激素的出口量较少，曲螺酮、十一酸睾酮、布地奈德、哈西奈德等产品处于逐渐起步阶段，像甲基泼尼松龙出口已成规模。

2013年出口量排名前10位的产品分别为：黄体酮、泼尼松龙、普拉雄酮、单酯、氢化可的松、双烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸内酯、泼尼松、19-去甲雄烯二酮和倍他米松。

总体来说，2013年甾体激素出口呈平稳增长趋势，我国甾体激素的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面与国外先进厂家存在差距，新产品的研发能力也不足。未来，我国甾体药物的结构提升仍有巨大的空间，出口仍然是激素类药物的增长点。甾体类药物制备的关键中间体皂素和雄烯二酮甾体激素类药物的生产制备通常有两条路线：一条是由黄姜提取生产皂素和双烯进而生产甾体药物；另一条是从大豆油脂肥料提取生产植物甾醇进而生产雄烯二酮。双烯和雄烯二酮是生产甾体类药物的两个关键的中间体。皂素是生产双烯的关键原料，我们也对皂素和雄烯二酮进行了重点调研，接下来我们重点关注一下这两个中间体的情况。3.1皂素甾体激素药物的发展依赖于皂素产业的发展。我国皂素加工企业方兴未艾。从黄姜中提取的皂素，是甾体激素类药物的前体。2000年由于皂素价格一路飚升，皂素项目前些年有猛增的趋势，国内年生产能力近5000吨。例如湖北十堰、襄樊地区就由开始的六、七家发展到大大小小的六十家，年皂素生产能力达2250吨；陕西黄姜加工企业大大小小也近百家。但皂素生产存在严重的问题：一是技术没有大的突破，皂素生产一直延用自然发酵、稀盐酸水解、溶剂汽油提取的生产工艺；二是皂素品质较低，皂素成品仍以结晶体为主；三是低水平重复建设严重。生产技术方面：传统工艺根据黄姜中的薯蓣皂苷在酸性溶液中其C3位上的糖类会发生水解反应，生成皂素和各种碳链糖分，同时植物中90%以上的纤维素和淀粉也会水解转变为单糖、低聚糖和高聚糖等糖类，未水解的木质素和纤维素变为废渣。皂苷水解生成皂素的化学反应方程式为：游离出来的皂素，利用它不溶于水而溶于有机溶剂的性质，用丙酮、石油醚、以及汽油等有机溶剂可把它萃取出来。该工艺应用于工业生产主要存在三大不足，第一是生产中产生大量废水和废渣，排放后环境污染的问题严重。第二，皂素的收率较低，主要是因为:(1)黄姜原料全部参与水解，薯预皂营被严密的植物组织包裹，干扰了薯蓣皂苷的水解。(2)是C3位上结合的歧链糖基产生了位阻，使水解不完全。(3)是薯预皂昔在黄姜细胞中与细胞壁贴合较紧，对酸相对稳定，很难水解。第三，对黄姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纤维素没有经济有效的利用起来，致使造成严重的资源浪费和环境污染。产业布局方面：据了解，我国目前皂素行业85%以上的皂素产能集中于湖北、陕西、河南3省，处于南水北调中线工程水源地敏感地区。随着近年来人们环保意识的增强以及南水北调工程的实施，黄姜加工企业的污水污染问题成为社会关注的焦点。环境污染问题：皂素生产包括硫酸法和盐酸法两种工艺，每生产1吨皂素需鲜黄姜130～180吨、盐酸（35%）15～20吨、硫酸12吨，平均排放废水500吨以上、黄姜废渣10吨。对皂素行业污染源分析，水解工序废酸液是主要污染源，占污染物排放总量的80%以上，这是皂素行业污染治理的主要难题。皂素生产废水表现为“五高一难”的特点：即有机物浓度高，传统皂素生产工艺废水中COD含量高达10万毫克/升以上，即使采用先进的资源综合利用工艺含量也有4万毫克/升；硫酸盐或氯离子含量高，氯离子难以处理；酸度高，硫酸或盐酸浓度为3%～4%；盐含量高，溶解性总固体5%以上；温度高（90℃以上）。这些因素相互耦合，造成这种废水难以生物降解。现因缺乏有效处理皂素废水的技术，经过水解和洗涤排出的废液含有大量的无机酸和有机物，对生态环境造成了极大的破坏，污染程度仅次于造纸企业。尤为严重的是，生产企业为追求高利润，皂素生产废水未经任何处理直接排放，对当地水质安全造成极大污染。根据国务院批准的《南水北调工程总体规划》和当前黄淮海地区水资源短缺的严峻形势，国家强制关闭湖北绝大部份皂素生产厂家；也相继关闭了陕西部份皂素厂家，但监管力度还不够强，其他少部份企业还在偷偷摸摸的生产皂素。湖北情况：07年8月下旬，十堰市政府发出通告：全市69家黄姜加工企业（未能达标排放）全部关停，这69家企业皂素生产能力5590吨，关停这些企业，涉及产值19亿元，该市皂素产量占世界市场的20%，一年损失税收4500万元。但生产一吨皂素意味着产生500吨废水和8吨废渣，废水酸度超标4倍、生化需氧量超标750倍、氨氮超标20倍。陕西情况：陕西省常年大面积种植黄姜，有80余家皂素生产企业，加工量占全国的50%，其中汉江流域的上游地区汉中市就有38家皂素生产企业，每年排放污水大约100多万吨，由于许多企业废水直接排入汉江，对南水北调中线水源区水质污染十分严重。尽管不少皂素厂在当地环保部门的监督下建立起了污水处理设施，对于废水中的酸，加入石灰拌拌能中和下来，但是对于超高的COD，现有的能够让皂素厂承受的技术却无能为力。根据2007年山西省环境保护工作会议通报，为确保完成年度污染减排目标任务，安康市关闭5家黄姜皂素（水解物）小企业，淘汰产能107吨。陕西城固县关停7家皂素生产企业，同时要求关停企业要拆除生产设备、县有关部门吊销相关证照，电力部门停止生产供电。（3）陕西部署2007下半年环保工作100吨以下皂素企业关闭淘汰。不完全统计，截至到2013年底，湖北、陕西、河南三省关停污染物排放不达标皂素生产企业200余家。皂素新工艺动态我国皂素科研工作者将皂素的发展总结为四个阶段：①直接酸解法——急需解决皂素收率的阶段②自然发酵-酸解法——提高皂素产率的阶段③发酵-酸解-综合利用，降低皂素生产成本阶段④由于南水北调中线工程的上马，从环保角度出发，解决皂素水污染问题，开始皂素清洁生产工艺的研究，皂素工业污染源的控制和黄姜资源综合利用，从而实现皂素工业可持续性发展的“绿色工艺阶段”。环境污染严重与资源消耗量大已经成为桎梏黄姜皂素产发展的关键问题。要从根本上解决这一问题，就必须着眼于未来，实现产业的生态化转型，转变传统的基于污水末端治理的观念，将“清洁”理念延伸到产业全过程，从系统的角度出发，综合考虑不同生产过程之间的生态链接与资源共享，实现经济与环境兼容、产业可持续发展的目标。为彻底解决黄姜皂素生产造成的水污染问题，保障南水北调水质安全，国家和有关地方出台了多项政策，鼓励企业污水末端治理和清洁生产工艺的研发。以下例举国家和地方省市一些有关皂素的政策：2006年，国家发布《皂素工业水污染物排放标准》，规定了阶段执行标准，现有企业2007年7月1日至2008年12月31日，执行表1的规定，现有企业2009年1月1日起执行表2的规定，新建(包含改、扩建）企业，自2007年7月1日起执行表2规定。新排放标准限值较过去执行的污水综合排放标准限值有了明显提高（现标准：COD≤300mg/L；老标准：COD≤100mg/L），有利于皂素生产企业发展。②2005年《产业结构调整指导目录》规定：限制300吨/年以下皂素（含水解物）生产装置（综合利用除外）盐酸酸解法皂素生产工艺及污染物排放不能达标的皂素生产装置（2006年）100吨/年以下皂素（含水解物）生产装置（2007年）《产业结构调整指导目录》(2011年本)(2013修正)限制类：300吨/年以下皂素（含水解物，综合利用除外）生产装置。淘汰类：100吨/年以下皂素(含水解物)生产装置，盐酸酸解法皂素生产工艺及污染物排放不能达标的皂素生产装置（国家产业政策已明令淘汰或立即淘汰）。③2008年“丹江口市水源区黄姜新工艺关键技术研究”被纳入科技部支撑计划项目，并获得1080万元科技扶持。④十一五期间，“黄姜皂素生产水污染控制技术研究与工程示范”列入国家863项目。⑤陕西省制定《陕西省薯蓣皂素清洁生产标准》（DB61/T424-2008），为企业技术升级、工艺改造，清洁生产审核、潜力与机会判断、绩效评定和绩效公告提供技术支持和导向。对于通过清洁生产审核的企业，安排省级环保专项资金时重点给予倾斜。⑥湖北郧西县被国务院命名“黄姜之乡”，陕西省将“黄姜种植基地建设”列入“十二五”发展规划。⑦陕西省将“黄姜产业链——水解物、皂素、双稀、黄体酮、激素等”列入“十二五”“中药加工业三大支柱产业”重点发展规划。⑧“皂素清洁生产工艺的推广”列入陕西省“十二五”发展规划。⑨“皂素综合利用和清洁生产技术”列入陕西省“13115”科技创新工程重大科技专项和重大科技产业化项目。⑩十一五期间，陕西省完成陕南黄姜等科技示范推广项目6项，多家皂素企业获国家南水北调专项资金扶持。近年来，着眼于皂素工业污染源的控制和黄姜资源综合利用，实现皂素工业可持续性发展的“绿色工艺”，各级政府、科研机构、科研院校以及皂素企业积极进取、务实创新，加大投入和攻关力度，正在努力探索一套技术成熟、环保达标、经济可行的清洁生产工艺，在生化提取、物理分离、综合利用、末端治理等环节及清洁生产示范工程建设上已经取得了一些阶段性的成效。以下是湖北、陕西省对清洁生产科研攻关企业前期工作的总体评价（引述内容由当地环保工作简报归总）：1）竹溪创艺皂素有限公司：采用中国地质大学研发的“SMRH清洁生产工艺”，该工艺是中国地质大学承担国家科技部863科技攻关计划及湖北省重大科技攻关计划的最新研究成果。该工艺在传统生产工艺的酸水解前增加液化糖化工艺和糖化醪分离工艺，分离的糖液用于生产酒精，以减少废水的总量和浓度；末端治理采用“内电解+UBF+接触氧化+臭氧氧化+生态湿地”的综合处理工艺。“建成年产50吨皂素清洁生产示范工程”并通过省科技厅的验收和鉴定，被纳入科技部支撑计划及湖北省重大科技专项资金项目。2011年，竹溪创艺皂素有限公司皂素清洁生产工艺获中央预算内投资1640万元。2）竹山鑫源皂素有限责任公司：技术方案及前期工作进展：前端采用物理分离法直接分离出皂甙浆、淀粉、纤维；末端治理拟采用河南沁阳九龙公司提供的“多级综合生物法”进行处理。实现了将黄姜皂甙、淀粉、纤维的有效分离；完成了工业化生产的设备设计、选型和定制订购。但目前尚未解决直接分离法中的浆料浓缩问题，没有进行末端治理。3）房县赟天生物科技有限公司：技术方案及前期工作进展：前端采用“直接分离法”依次分离皂甙浆、纤维素、淀粉；末端治理技术拟选用黄姜生产企业已实施，并经过监测证明切实可行的成熟技术。已完成了直接分离法生产线的建设及试生产；直接分离法中同步分离皂甙浆的工艺技术优势明显，工艺用水量大大降低。但尚未很好解决皂甙浆浓缩难的问题，末端治理技术还在筛选之中。4）湖北百科皂素有限公司：技术方案及前期工作进展：企业所采用的一体化技术分A、B两段进行。A段为清洁生产：采用物理-生物-化学方法相结合，资源综合利用；B段为废水末端治理：采用兼有脱硫功能的两相厌氧和基于固定化微生物-曝气生物滤池(G-BAF)的好氧工艺集成技术，对黄姜加工废水进行处理。目前A段无实质性进展，B段已完成中试，经工业化放大已取得明显成效。但经监测还没有实现达标排放。5）十堰元康药业有限公司：技术方案及前期工作进展：前端采用“直接分离法”生产工艺依次分离出淀粉、纤维素、皂甙浆；末端治理采用“循环喷淋→厌氧→好氧→三级过滤”的环保治污技术。目前已完成了直接分离法工艺生产线的安装、调试及末端治理工程的建设、安装。但浆料浓缩的效果有待进一步确认，末端治理工程尚未进行调试、监测。6）十堰秦岭中地生物科技公司：技术方案及前期工作进展：前端采用“直接分离法”生产工艺依次分离出淀粉、纤维素，最后得到皂甙浆，再进行后续处理；末端治理拟采用“高效电化床技术→厌氧→好氧→过滤”治污技术。目前已完成了直接分离法工艺研究及生产调试；成功解决了直接分离法中皂甙浆浓缩难的问题；“丹江口市水源区黄姜新工艺关键技术研究”被纳入科技部支撑计划项目。但分离工艺环节用水量相对较多，没有进行末端治理。7）陕西省环保局成立了以回收淀粉和纤维素为基础的黄姜加工产业清洁生产工艺和污水处理技术研究攻关小组，中国环境科学研究院和陕西省环境科学研究设计院合作，在安康市旬阳恒源生物化工有限公司进行中间试验。该小组由陕西省环保厅熊良虎副厅长任组长，中国环境科学院清洁生产中心主任潘涔轩博士主持研发工作。2006年6月中试完成并通过了省科技厅、环保局和发改委联合组织的验收。2007年8月，陕西省环保局在山阳县金川封幸化工公司建成的年产100吨皂素的清洁生产和污水处理示范工程。目前山阳县金川封幸化工有限责任公司总投资1.69亿元，固定资产8949万元（其中利用各项扶持资金9000余万元），皂素生产能力已达到300吨、淀粉5100吨、纤维素5800吨。另外，金川封幸化工公司依照“药业兴县”的发展战略，先后开建药业基地10个，发展黄姜种植面积20多万亩，带动当地和邻县6万多户农民依靠中药材种植走上了致富之路，实现了“公司+农户+基地”的运行模式（以上内容摘自金川封幸化工公司企业网站）。但该项目仍存在诸如生产成本高、产品收率较传统工艺略低、能耗增加等诸多问题。陕西省环保厅熊良虎副厅长在接受记者采访时说：“目前，这项推进皂素清洁生产的新工艺在技术上是基本成熟的，一旦推广到皂素企业，可以有效消除黄姜皂素加工对汉、丹江水质造成污染的重大隐患。现在的问题是，管理怎么跟上，目前黄姜市场行情很好，一些过去的土法提取皂素的企业很有可能死灰复燃，他们用治理环境的成本降低了生产成本，对新工艺的推广肯定是不利的。”湖北芳通药业股份有限公司：该公司自主研发了“微波破壁及醇提与油提技术联用提取薯蓣皂素工艺方法”，并通过了由国家环保部组织的由清华大学、中科院生态中心、湖北省环境科学研究院十一位专家组的验收。该工艺将粉碎的姜料经微波破壁后发酵，所得物料经甲醇提取，纤维及淀粉部分外排用作饲料，醇提浆料进行酸解，得到水解物并提取皂素。经过上述工艺的处理，进入酸解的浆料大大减少，故污水产生量很少，产品的率高，该工艺总体达到减污、降耗、回收资源的目的。但该工艺存在设备投资过高、能耗高（消耗蒸汽609吨／吨皂素、电25500多度／吨皂素）、增加甲醇消耗7.9吨／吨皂素，且该工艺水解产生的水解物为超细粉末，常规方法无法提取，提取皂素过程需拌入稻糠（用量5.450吨／吨皂素）。经专家组近一月时间的现场监测，该工艺吨皂素消耗黄姜127.56吨(传统工艺消耗153.77吨，同批原材料对照）、消耗硫酸1.77吨（传统工艺消耗5.99吨）、产生废水47.67吨（传统工艺660.00吨）、废水COD:5239.00（传统工艺57740.00）（以上数据摘自湖北省环科院、清华大学环境工程设计院等单位验收统计数据）。该项目列为国家环保部环保公益性行业科研专项基金项目，并获得湖北省首笔专利抵押贷款1800万元。但该工艺存在设备投资大，其关键设备－微波破壁设备受微波换能器制造技术的制约，难于放大，因此该工艺难以实现规模化生产，且该工艺的高能耗也降低了其与传统工艺的竞争优势。综上所述，虽然国家及各地政府、皂素企业在探索皂素清洁生产工艺上付出了巨大的财力物力，但目前为止，没有一项技术彻底解决皂素污染问题，且各种工艺相比传统工艺生产成本有较大增加，制约了新技术在皂素领域的推广应用。从甾体激素行业论坛上我们了解到，山东植萃科技自2007年起组织科研队伍，在吸收国内同行、科研机构及高等院校科研成果基础之上，紧密结合皂素生产实际情况，与多家企业合作，自主研发出了“黄姜资源综合利用及皂素清洁生产工艺”（以下简称新工艺）。该工艺创造性的采用超微粉碎—超声波萃取—皂苷水解技术，采用超微粉碎技术将干姜片超微粉碎，用乙醇作为萃取剂，在超声波作用下将黄姜中的皂苷（皂素水解反应的有效物质）高效的从组织细胞中萃取出来，实现了皂苷与纤维素、淀粉的完全分离，皂苷浓缩后再进行酸水解反应。参与反应的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，产生的废水量只有传统工艺的5%；排除了黄姜中所含纤维素和淀粉对酸水解反应的干扰，提高了皂素的收率，与传统工艺相比，节省原料20—30%；乙醇提取皂苷后的黄姜渣料占黄姜总重90%，其主要成分为纤维素和淀粉，其中淀粉的比例为40%以上，可作为饲料销售，也可作为生产有机肥的优质原料，还可作为生物质燃料（其热值达到6000大卡）。皂苷水解产生的废水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，将其中和后可提取分离鼠李糖。分离鼠李糖需将水浓缩蒸馏，回收蒸馏水，可循环利用。因此，该工艺彻底解决了皂素污染问题，无废渣、废水的排放。新工艺在提取皂苷的同时，成功地分离出了黄姜中所含黄色素，该色素为β-类胡萝卜素，是天然黄色素的品种之一，有极高的开发价值。新工艺对萃取设备进行了创新研发，成功实现了超微粉物料的连续萃取与分离，减少了有机溶剂的使用量和消耗量，同时减少了能源的消耗，降低了生产成本。该工艺对植物提取范畴内的其他植物物料同样可提高收率，减少原料使用量。如能在植提行业推广应用，将提高土地资源的利用率，为企业创造更高的财富。以下是新工艺与传统工艺、湖北芳通药业股份有限公司新工艺皂素生产消耗数据对照表：数据对照表项目黄姜消耗（吨）硫酸消耗(吨）蒸汽消耗(吨）电力消耗（度）乙醇消耗（吨）稻糠消耗（吨）收率提高（%）产生污水（吨）传统工艺51.255.991805000.00无无600.00芳通工艺41.521.7766025000.008.005.5018.9945.00我方工艺35.001.5015015000.001.50无31.7120.003.2雄烯二酮近年来，我国已经开始了微生物发酵植物甾醇生产4AD的先进生物制造工艺，标志着我国进入了国际先进水平的行列。然而，4AD作为C19甾体中间体用于生产雄性激素、蛋白同化激素类有一定优势，但是要在C17酮位置应用化学法引入双羟丙酮侧链生产A环具有4-烯-3-酮结构的第一代肾上腺皮质激素尚需时日。我国在甾体药物生产中应用的微生物转化反应包括C11-羟基化、C1,2-脱氢。这些微生物转化反应长期以来是甾体药物生产中的薄弱环节，资源利用率不高，与国外差距较大。因此，重视生物制造的研究应用，实现绿色制造的可持续发展对提高资源利用率、降低能耗、环境友好意义重大。2013年12月6日，天津天药药业股份有限公司（以下简称“公司”）与天津药业研究院有限公司（以下简称“药研院”）签署两个项目的技术转让协议，包括：受让药研院研发的3711工艺项目和塞来昔布原料及其制剂项目。3711项目为天津药业研究院有限公司内部重大项目，是公司多年来围绕皮质激素原料药产业链工艺延伸进行的重大技术储备，其主要核心点为以天药股份自有的雄烯二酮为起始物，经一系列化学合成和生物工程改造，制备出多个适用于皮质激素原料药合成的关键中间体，该中间体可进一步用于甲泼尼龙、醋酸氢化可的松、曲安奈德等产品的生产。此项工艺的研发成功，将进一步降低原料成本，缓解天药股份在皮质激素原料药生产上对于高昂皂素价格市场的成本压力。作为中国产AD的主要流向：国内需求和出口。由于AD属于蛋白同化制剂品种，出口受限制，只能以下游产品进行出口，例如螺内酯等。从AD向下游延伸的市场主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺内酯等，未来皮质激素工艺研发成功，将有放大趋势。根据目前激素类药物的国内需求和出口推算，激素类药物对于双烯的年需求量为大约4000吨，其中出口需求3000吨左右和国内消耗1000吨左右。近年来由于皂素环保压力加大，导致双烯价格一路上涨，使得雄烯二酮的优势凸显。如果雄烯二酮取代双烯75%的市场份额，年需求量将达到3000吨。3.2.1雄烯二酮的工业化现状皂素价格在02年左右曾高达52万元/吨，之后由于黄姜种植面积的大量增加，价格一度下跌到15万元/吨。价格的巨大波动给使用皂素路线生产皮质激素带来了较大的风险。2008年涨到60万元/吨，之后一路上涨，2013年5月份达到最高点，将近170万元/吨。按照工艺路线和豆粕的价格，皂素路线和甾醇路线的平衡点是皂素价格在56万元左右。如果皂素价格低于这个价格，则使用皂素路线更经济，反之则使用甾醇路线更实惠。2008年开始，天药股份研发成功甾醇路线，成为同时拥有皂素和雄烯二酮合成皮质激素药物技术的企业，为了防止激素价格下降，未来仍然不会放弃皂素。近几年国内企业陆续上马该项目，到目前产能将近3000吨。表1雄烯二酮生产企业的产能规模企业名称产能（吨）山东东药药业股份有限公司200宜城共同药业有限公司300河北达瑞生物科技股份有限公司120菏泽赛托生物科技有限公司1000湖南诺凯生物医药有限公司80河北众盛生物科技有限公司100广东本科生物工程股份有限公司200保定九孚生化有限公司600其他200合计28003.2.2生物转化雄烯二酮的技术优势和对比甾体激素中间体的生产工艺经历了植物提取皂素法、化学全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等几个阶段。植物提取皂素法植物皂素是生产甾体类药物的重要原料，其分子结构无法通过全化学合成获得，因此只能通过植物提取的方式获取。目前工业上提取的植物皂素包括薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蓣皂素为主，是200余种甾体激素药物的原材料。作为薯蓣皂素的重要来源，黄姜已成为我国生产甾体原料的最主要药源作物。工业上最初采用直接酸水解法提取薯蓣皂素，即把黄姜粉碎，用稀酸加热回流进行水解，水解产物用水或饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，置于80℃烘干后，再用汽油、石油醚等溶剂提取皂素。植物提取皂素有如下明显弊端：(1)由于植物细胞壁比较坚韧，提取过程需配合使用生物酶以及大量酸和有机溶剂，导致排出的废水污染物中pH值、BOD、COD等含量均超标；(2)黄姜是一种农作物，生长对地理位置要求严格，利用其提取薯蓣皂素，必将面临工业生产受制于农作物生长的问题，会导致生产具有明显的周期性，产量不稳定，不利于连续生产；(3)提取后不能被二次利用的残渣堆放会占用土地资源，大量的渗透液又可能污染地下水，造成潜在的威胁。由此可见，通过植物提取法生产甾体激素中间体包含诸多弊端，亟需其他生产工艺的出现。化学全合成法甾体类中间体化学全合成的关键步骤是环戊烷多氢菲母核的构建。最初的合成方法以A环或AB环起始，依次连接C环、D环，但该路线反应流程过长，并无过多经济价值。20世纪50年代，随着各种立体专一性反应的发现，以往最后引入的D环在合成前期就能引入。然而，合成产物均为消旋化合物，一般只有一个对映体具有生理活性，另一个无作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的问题。上世纪70年代后期，不对称合成开始出现，通过在CD环上引入符合天然甾体构型的手性中心以得到光学活性甾体。与此同时，生物模拟多烯环合法(仿生环合法)的出现，实现了具有适当位置的多烯烃一步直接合成天然构型的甾体骨架ABCD环。此后，环加成法、重排反应、分子内Heck反应等均在甾体类的全合成上得到广泛应用。由于甾体分子的母核结构复杂，化学全合成工艺流程长、反应步骤多、副产物去除复杂、能耗高且易对环境造成污染，限制了甾体药物的生产和应用。因此，探索高效、绿色的合成方法是甾体激素中间体生产工艺发展过程中的首要任务。微生物催化半合成法生产甾体激素类药物微生物半合成法生产甾体激素类药物，是利用特殊微生物作为反应器，将特殊非糖原料转化为甾体类产品的方法。它的出现很大程度上改进了生产工艺路线，弥补了植物提取法与化学全合成法的缺陷。以植物皂素为原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素为原料，可在甾体母核的任何位置进行羟化反应，使甾体分子具有药用活性。甾体的羟化酶都是细胞色素P450依赖型单加氧酶，属于末端氧化酶，能将一摩尔分子氧引入底物，并需要一个NADPH提供电子转移系统。以动植物甾醇为原料的半合成法由于植物皂素的提取会带来一系列问题，目前世界上的先进国家大多以动植物甾醇为起始原料进行微生物降解侧链，得到重要中间体C-17酮甾体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-OH-AD后进一步制备甾体药物。作为工业生产的废物，动物甾醇，如胆甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等原料来源丰富，且具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。因此，利用微生物进行动植物甾体的侧链降解，在工业化应用中具有重要地位。利用微生物转化进行化学反应修饰，进而合成甾体激素中间体，与传统提取方法相比具有如下优点：(1)生产过程尽量避免或减少工业强酸、强碱的使用，改善操作条件；(2)微生物转化法专一性强，具有较好的立体选择性和区域选择性。但是，其仍有不足。一方面，特殊底物甾体类物质通常具有较强的疏水性，使得其难以扩散进入细胞与转化酶接触反应，从而导致转化率降低；另一方面，分支杆菌发酵是细菌发酵，不像酵母等真菌发酵一样具有很强的鲁棒性，灭菌成本高，在一定程度上限制了半合成法生产甾体激素中间体的工业化应用。生物转化甾体化合物生产AD的方法水相中微生物生物转化方法甾体化合物在水中溶解度极低，限制了微生物利用其进行生物转化的能力。细胞壁和细胞膜作为底物进入胞浆的屏障会极大地影响生物转化的产率。万古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、鱼精蛋白、多粘菌素B九肽、乙胺丁醇、杆菌肽和聚乙烯亚胺等都可以引起Mycobacterium相关菌株的细胞壁缺失。万古霉素和氨基乙酸通过降低细胞壁上多肽的交联度而影响肽聚糖的厚度。鱼精蛋白通过改变非共价结合油脂的相关比例而影响细胞壁双分子层的结构完整性和流动性。关于Tween、TritonX－100、TritonX－114和卵磷脂对植物甾醇转化生产AD（D）的影响也有许多研究。卵磷脂既不改变水溶液的界面张力也不会导致如使用表面活性剂Tween80易产生泡沫的问题，具有良好的生物相容性，对细胞的生长没有不利的影响，卵磷脂处理后增加了细胞膜透性，使甾体化合物侧链降解产生AD的比活力提高了3倍。环糊精在AD生产方面的应用有广泛的报道。环糊精可形成包埋化合物，从而有效地提高水相中不溶性有机化合物的微生物转化能力。采用环糊精包埋植物甾醇后利用Mycobacteriumsp．NRRLB－3683进行生物转化可以有效地提高AD产量。Donova等研究了甲基化－β－环糊精对Mycobacteriumsp．VKMAc－1816D生长、AD（D）产量的影响，发现甲基化－β－环糊精使微生物脂双层紊乱，使得结合在细胞壁上的甾体转化酶释放。两相体系中的生物转化方法Flygare等采用双水相体系利用Mycobacteriumsp．生物转化胆固醇生产AD和ADD时，采用PEG、葡聚糖和Brij35，PVP、葡聚糖和Brij35以及PVP、葡聚糖和吐温3种生物转化体系。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇（PPG）和硅油来增加植物甾醇的溶解度，其转化为AD和ADD的转化率显著提高。Cruz等研究了在有机溶剂－水两相系统中不同有机溶剂对β－豆甾醇侧链降解生产AD的影响，用Mycobacteriumsp．NRRLB－3805生物转化β－豆甾醇生产AD，在含有10g/L酵母浸膏和磷酸缓冲液（pH7．0）的培养基中获得了比含有磷酸缓冲液（pH7．0）、NH4Cl（2g/L），MgSO4·7H2O（0．14g/L）和果糖（10g/L）的合成培养基更好的效果。Santos等在PEG－谷氨酸钠的双水相体系中采用Arthrobactersimplex对氢化可的松进行△1－脱氢作用，获得了比PEG－羟基化淀粉或PEG－磷酸钾双水相体系更高的底物转化率和微生物/甾体化合物分离效率。浊点系统中的生物转化方法浊点系统（Cloudpointsystems，CPS）为维持微生物存活及酶活性提供了一个有效的微水相环境，被水相微囊包围的微生物均匀地分散于富含表面活性剂的连续相中，因此底物和有机相的毒性和抑制性都显著降低。生物转化发生在含有微生物的水相微囊中，产物被萃取到表面活性剂形成的凝聚层中。Wang等采用此方法用微生物进行了胆固醇转化为ADD的研究，表明采用非离子型表面活性剂TritonX－100和TritonX－114组成一个新型的两相分配生物反应器，在此体系中胆固醇生物转化为ADD的效率有了较大提高。固定化微生物的生物转化方法采用固定化微生物细胞进行了甾体化合物的生物转化。在一个分批转化过程中，采用活化氧化铝载体固定化Mycobacteriumsp．NRRLB－3683细胞，以1g/L的胆固醇为底物，使得ADD每天的产率达到了0．19g/L，摩尔转化率为77％，固定化微生物的半衰期超过了45d。果胶酸钙固定化A．simplexATCC6946时，相对于为固定化生物转化过程，在水相和油相培养基中进行转化时发现AD转化为ADD的效率没有统计学差异。Llanes等研究了使用固定化Mycobacteriumsp．在有机生物转化培养基中进行豆甾醇侧链选择性降解的可能性，研究发现在Celitematrices表面存在一定的水化层对于豆甾醇转化为AD（D）是很必要的。Claudino等研究了采用硅树脂板和Celite为固定化Mycobacteriumsp．的载体进行豆甾醇转化为AD，当豆甾醇初始浓度为0．482mmol/L，细胞浓度为1mm板上固定1．4mg时，AD的产量为0．436mmol/L，将Mycobacteriumsp．固定化在硅树脂板上的效果要比固定在Celite上好。微乳化和脂质体的生物转化体系微乳化（MEs）相对两相体系提供了一个传质面积显著提高的方法。Stefan等报道在水包油的微乳化体系中E．coli、Saccharomycescerevisiae和Rhodotorulaminuta的细胞存活率在70％～80％之间。Malaviya等采用A．simplex研究了基于微乳化体系的几个培养体系对转化的影响，在这一稳定的MEs体系中豆甾醇的最大溶解度高达8g/L，在此体系中转化2g/L的豆甾醇得到的AD最高产量为465．86mg/L。Llanes等利用固定化A．simplex成功地对多薄层胶囊包埋的AD进行了生物转化，而在水相中转化进行3h后0．63mmol/L的AD仅有50％得以转化，而脂质体包埋的1mmol/L的AD在2h内得以完全转化。微生物生物转化植物甾醇生产雄烯二酮是当前研究的热点，集中的研究方向应在于获得更加廉价和有效的生物转化过程，主要是以下几个方面：①选育高产的微生物菌种；②提高廉价底物的利用率；③转化过程优化；④提高转化体系中甾体化合物的溶解度；⑤发酵过程优化，包括很多方面的新型生物反应器设计、培养基优化、操作参数优化、过程控制和放大培养等。3.2.3生物转化雄烯二酮现有产业能力和近三年产量和供求关系从目前的生产企业来看，主要是河北达瑞生物科技股份有限公司、菏泽赛托生物科技有限公司、广东本科生物工程股份有限公司和保定九孚生化有限公司（供应天药）在生产，年产量达1220吨。另外，山东东药药业股份有限公司、宜城共同药业有限公司、湖南诺凯生物医药有限公司和河北众盛生物科技有限公司已经上马该项目，预计2014年也会有投产。表22013年雄烯二酮生产企业的产量企业名称产量（吨）河北达瑞生物科技股份有限公司120菏泽赛托生物科技有限公司300广东本科生物工程股份有限公司100保定九孚生化有限公司600其他100合计1220北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司基于生物转化年产120吨雄甾二烯二酮（ADD）高技术产业化示范工程项目通过批准2011年6月，国家发展改革委批准了北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司基于生物转化年产120吨雄甾二烯二酮(ADD)高技术产业化示范工程项目。项目主要推动生物转化技术在生产雄甾二烯二酮方面的应用，实现生物转化法生产雄甾二烯二酮的产业化。项目通过建设形成年产120吨雄甾二烯二酮的生产能力。项目建设地点重庆市，建设期30个月。国家发展改革委同意浙江仙琚制药股份有限公司生物转化法年产140吨4-雄烯二酮高技术产业化示范工程列入国家微生物制造高技术产业化专项按照《国家发展改革委办公厅关于请组织申报微生物制造高技术产业化专项的通知》（发改办高技[2009]537号）的要求，我委对申报项目进行了审理，根据《国家高技术产业发展项目管理暂行办法》的规定，同意浙江仙琚制药股份有限公司生物转化法年产140吨4-雄烯二酮高技术产业化示范工程列入国家微生物制造高技术产业化专项。浙江客商在抚州高新区投资兴建4-雄烯二酮（4AD）生产项目2013年1月，抚州高新技术产业园区成功引进浙江客商投资兴办的4-雄烯二酮（4AD）及稀贵金属催化剂生产项目。该项目主要使用4AD作为原料合成甾体激素，加工金属钯或者含钯的催化剂。项目投资总额为2亿元，其中固定资产投资为1.5亿元，占地100亩。项目建成投产后，预计年销售收入可达5亿元，上交税金2000万元。广东本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物转化雄烯二酮生产皮质激素类原料药项目广东本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物转化雄烯二酮生产皮质激素类原料药项目位于汕头保税区C06地块本科工业园，公司通过收购保税区工业园内已建成的工业厂房和设备，对厂区发酵车间、提取车间、公用工程进行了内部局部改造和设备更换，本项目通过引进植物甾醇生物转化雄烯二酮生产皮质激素类原料药技术，利用基因工程方法，通过专属功能的特异性菌种，以植物甾醇为底物进一步发酵法，实现项目年产200吨雄烯二酮。项目总投资12000万，总占地面积44556.3平方米，总建筑面积21956.4平方米。湖北广济药业股份有限公司广济产业园一期建设项目拟建工程主要建设内容：由主体工程、公辅工程、环保工程、储运工程及其它工程组成，项目建成后，生产规模为2000吨/年核黄素、50吨/年β-胡萝卜素生产线、100吨/年雄烯二酮（AD）、2万吨/年L-乳酸。项目总投资6.28亿元人民币，其中环保投资5327万元。上海新华联制药新型COX-2抑制剂与皮质激素类原料项目1.按欧盟GMP标准的要求，建成年产20吨依托昔布原料药生产线并实现产业化；按GMP2010版要求，建设具备年产2000万片依托昔布生产能力的制剂生产线；进行依托昔布原料药EDQM的注册申报，获得欧盟许可；同时组织SFDA的首仿注册申报及GMP认证。2.建成一条年产100吨4-AD工业化生产线并投入生产。3.按欧盟GMP标准对倍他米松生产线进行技术改造，逐步扩大产能达到年产15吨的规模；申报EDQM注册，填补国内空白。4.对地塞米松磷酸钠系列产品进行整合和改造，扩大产能，使地塞米松磷酸钠达到年产16吨的生产规模；向美国FDA递交的注册及认证申请，填补国内空白。5.建成一条年产20吨泼尼松龙生产线。湖南诺凯生物医药有限公司成大产业基地建设项目本项目生产的产品为甾体激素医药中间体，包括雄烯二酮（简称4AD）、11α-OH雄烯二酮（简称ADD）和氢化可的松（化学名11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮），其中4AD部分作为ADD的生产原料，部分作为产品外售。产品方案如下：序号工程名称产品名称生产规模（t/a）年运行时数(h)备注14AD生产线产品雄烯二酮80720070t/a作为ADD生产原料，10t/a作为医药中间体外售2ADD生产线产品11α-OH雄烯二酮507200作为医药中间体外售3氢化可的松生产线产品氢化可的松207200作为医药中间体出口副产品68%四氢呋喃294.08外售3.2.3.4雄烯二酮的价格趋势和国际市场需求情况2011年-2012年雄烯二酮的国内价格维持在1400-1500元/公斤，2013年开始下跌，从年初的1200元/公斤至8月的900元/公斤左右，之后维持，2014年价格继续下探，目前800元/公斤左右。由于近年来皂素价格上涨等因素的影响，激素类药品价格不断攀升，一直保持在高位运行。作为皂素的下游双烯近年来价格不断上涨，2010和2011年一直维持高位，在95万元/吨左右浮动，2012年继续上涨，高达150万元/吨，2013年最高达168万元/吨，2013年10月激素中间体皂素，双烯价格从高位开始下跌，目前已跌到皂素70万元/吨，双烯120-125万元/吨，这种下跌趋势还没有止住，还有下降空间；生物发酵雄烯二酮受新工艺突破，新厂家上马投产增加、此产品推广加大影响，也是造成皂素，双烯产品价降的原因。皂素、双烯主要是前期价高造成，部分激素企业选择用雄烯二酮替代生产中间体，造成需要减少；另外临近年关，皂素厂家急于换现等原因促使这一轮价格下跌。在2013年8成立的皂素企业联盟，也没止住下跌。但长远看，各地的环保整治力度加大，对企业环保投入增加，关停皂素企业等手段，目前剩下的国内也就20多家企业，但有实力的也就3-4来家，相信皂素及双烯将回归到合理价位。表32011-2014年1月双烯内销价格比较单位：万元/吨月份1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月2011年959595959494939392939292.52012年981051101101161351351381421481501502013年1501501521601681621611621611571451352014年120单位：万元/吨图12011-2014年1月双烯内销价格变化趋势目前我国激素类原料药及中间体的年生产量超过1200吨，其中大部分用于出口。全球皮质激素类原料药的主要需求还是来自于海外市场。随着全球皮质激素类原料药的生产中心逐步向中国转移，国外皮质激素类制剂生产企业一直在逐步加大皮质激素类原料药在中国的采购量。因此，提升自身产品的工艺水平，完善质量管理体系，取得海外市场准入资质，通过海外客户现场审计，以抢先占领国外市场，与海外客户建立长期稳定的合作关系，对企业未来