人工肝支持系统ALSS

人工(réngōng)肝支持系统（ALSS)Artificialliversupportsystem山东省千佛山医院(yīyuàn)杨宏丽第一页，共八十五页。编辑课件肝衰竭(shuāijié)的定义

肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生(fāshēng)严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。中华医学会感染(gǎnrǎn)病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志.2006，24：422我国肝衰竭诊疗指南指出：第二页，共八十五页。编辑课件肝衰竭(shuāijié)的分类急性肝衰竭

急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭起病较急，2周～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现慢性肝衰竭在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗(zhěnliáo)指南.中华传染病杂志.2006，24：422第三页，共八十五页。编辑课件常见少见或罕见肝炎病毒代谢异常

-甲,乙,丙,丁,戊

-肝豆状核变性,

-

糖代谢缺陷非肝炎病毒缺血,缺氧

-CMV,EB,肠道病毒

-休克,充血性心衰药物及毒物自身免疫性肝损害

-

抗痨药物、解热镇痛药等-酒精，毒物及中药等肝移植,部分肝切除,肝脏肿瘤先天性胆道闭锁细菌及寄生虫其他

-严重细菌感染,血吸虫等创伤,热射病,妊娠急性脂肪肝肝衰竭(shuāijié)的病因第四页，共八十五页。编辑课件肝衰竭(shuāijié)毒素

肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ氨基丁酸、具有(jùyǒu)神经毒中分子等引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒素、细胞因子（TNF、IL）、自由基等第五页，共八十五页。编辑课件二次打击(dǎjī)学说病毒、药物(yàowù)、酒精、免疫等肝细胞变性(biànxìng)、坏死肝细胞进一步坏死，并呈瀑布效应各种毒性物质聚集或进入肝脏第六页，共八十五页。编辑课件各种因素引起(yǐnqǐ)细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子；免疫反应异常：抗原抗体复合物→机体超敏反应，导致肝细胞大片坏死；初次(chūcì)损伤第七页，共八十五页。编辑课件肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片(dàpiàn)坏死；肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；二次损伤(sǔnshāng)第八页，共八十五页。编辑课件内毒素(LPS)诱导(yòudǎo)的促炎介质的级联反应(Cascade)内毒素作用于巨噬细胞释放TNF,TNF诱导(yòudǎo)巨噬细胞释放IL-1,后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放IL-6和IL-8,促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克第九页，共八十五页。编辑课件内科(nèikē)治疗病因治疗：去除原因、抗病毒控制炎症发展(fāzhǎn)修复肝细胞膜改善肝细胞代谢促进肝细胞再生防治并发症支持治疗第十页，共八十五页。编辑课件见效缓慢、作用有限；无法有效调节水、酸碱电解质平衡；重要脏器的替代和维持作用不足，不能在短时间内解决(jiějué)肝细胞功能代偿问题；因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。

内科(nèikē)治疗不足第十一页，共八十五页。编辑课件人工(réngōng)肝支持系统（ALSS)又称体外肝脏(gānzàng)支持装置，ELAD（Extracorporealliverassistdevice）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法

第十二页，共八十五页。编辑课件近代(jìndài)人工肝分型分型主要技术功能I型(非生物型)血液透析/滤过血液/血浆灌流解毒功能为主II型(中间型)血浆置换清除毒性物质补充生物活性物质III型(生物型)体外生物反应装置生物合成及转化IV型(混合型)III型与I型,II型的结合兼有I型,III型功能1994,Uchino第十三页，共八十五页。编辑课件非生物型人工(réngōng)肝

血液(xuèyè)透析(hemodialysis)血液滤过(hemofiltration)血液灌流(hemoperfusion)血浆置换(plasmaexchange)第十四页，共八十五页。编辑课件102

103104105106

血液滤过

血液灌流

血浆分离

血液透析

清除方

法血液净化清除物质(wùzhì)分子量范围膜孔径(kǒngjìng)0.04~0.05

,MW<1500D膜孔径(kǒngjìng)0.10,MW5000D膜孔径0.20~06.0,MW<3000000D第十五页，共八十五页。编辑课件血液(xuèyè)透析

hemodialysisBloodDialysateDiffusionSMW-SMMW-SPB-S溶质依浓度梯度通过(tōngguò)半透膜向透析液弥散小分子(fēnzǐ)物质氨(NH3)-氨基丁酸(GABA)鱆胺(Octopamine)第十六页，共八十五页。编辑课件HD的管路(ɡuǎnlù)连接动脉血路静脉血路透析液超滤废液第十七页，共八十五页。编辑课件早期(zǎoqī)血液透析50年代,“氨中毒”占主导地位NH3是可透析的小分子物质58年,KileyHD治疗肝昏迷血氨降低(jiàngdī),意识恢复最终存活率不优于传统疗法

74年结论HD去除血氨并不影响肝昏迷的病程HD不能治疗肝衰竭第十八页，共八十五页。编辑课件HD治疗(zhìliáo)的缺陷清除毒素效力有限不良反应低血压消化道出血失衡综合征-渗透性脑水肿超滤-再充盈失衡现不作为一种(yīzhǒnɡ)人工肝模式单独使用第十九页，共八十五页。编辑课件BloodFiltrateConvectionSMW-SMMW-SPB-S血液(xuèyè)滤过

hemofiltration中分子物质诱发肝昏迷MMS芳香族氨基酸其他(qítā)相关化合物溶质(róngzhì)依流体静压经膜对流被清除第二十页，共八十五页。编辑课件血液(xuèyè)灌流

hemoperfusion,HP活性炭吸附中性树脂(shùzhī)吸附离子树脂吸附第二十一页，共八十五页。编辑课件BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SYSorbent活性炭灌流(ɡuànliú)活性炭无条件吸附(xīfù)中分子物质吸附神经毒素-肝性脑病第二十二页，共八十五页。编辑课件早期(zǎoqī)血液灌流早期(zǎoqī)应用HP治疗肝衰竭受到限制严重血液学反应炭粒脱落造成肺栓塞72年,华裔学者TMSChang包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷去除分子量5000Dalton

物质去除蛋白结合物质第二十三页，共八十五页。编辑课件我国血液(xuèyè)灌流情况80年代初曾开展疗效不确切不良反应多95年,浙医大一医院(yīyuàn)李兰娟教授血液灌流+血液透析/血液滤过3例重症肝炎1例存活第二十四页，共八十五页。编辑课件活性炭血液(xuèyè)灌流的缺陷生物相容性差激活胺类血管活性物质血小板吸附(xīfù)破坏白细胞计数下降不良反应低血压出血,凝血,溶血发热,继发感染第二十五页，共八十五页。编辑课件BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SSorbent离子树脂(shùzhī)灌流离子树脂具有(jùyǒu)特异性吸附作用吸附胆红素-高胆红素血症第二十六页，共八十五页。编辑课件血液(xuèyè)灌流的缺陷吸附性能双向减弱(jiǎnruò)血细胞成份/毒素成分炭粒脱落造成肺栓塞生物相容性差,不良反应多血小板吸附破坏,出血倾向白细胞计数下降第二十七页，共八十五页。编辑课件灌流(ɡuànliú)技术的改进-血浆灌流血浆(xuèjiāng)分离后避免血细胞成分与吸附剂接触活性炭/中性树脂吸附血浆置换后肝性脑病仍持续药物中毒性肝炎祛除炎症反应病因物质离子交换树脂吸附高胆红素血症第二十八页，共八十五页。编辑课件PP的管路(ɡuǎnlù)连接动脉血路静脉血路超滤分离(fēnlí)血浆灌流吸附(xīfù)后血浆第二十九页，共八十五页。编辑课件BS胆红素吸附器HA300-II灌流器MPS07DPMAS治疗(zhìliáo)示意图双重(shuāngchóng)血浆分子吸附系统(DPMAS)Doubleplasmamoleculeabsorbsystem第三十页，共八十五页。编辑课件DPMAS治疗(zhìliáo)模式HA树脂BS树脂颗粒大小孔径小大图片第三十一页，共八十五页。编辑课件

DPMAS耗材第三十二页，共八十五页。编辑课件致病因素激活机体免疫炎症反应致炎因子抗炎因子内皮细胞损伤免疫功能紊乱微循环衰竭免疫无反应状态休克、MODSDPMAS清除致病介质，维持内环境稳定改善免疫状态和内皮细胞功能，重建内稳平衡保护重要脏器功能,防治功能衰竭DPMAS治疗(zhìliáo)模式第三十三页，共八十五页。编辑课件红细胞白细胞血小板电解质激素(jīsù),糖蛋白质血浆(xuèjiāng)区血细胞置换(zhìhuàn)液废弃液血浆置换

plasmaexchange含毒素血浆分离出弃掉,补充正常血浆第三十四页，共八十五页。编辑课件BloodPlasmaConvectionSMW-SMMW-SPB-S血浆(xuèjiāng)置换plasmaexchange大分子物质(wùzhì)蛋白结合毒素脂溶性分布容积小水溶性物质清除率低分布容积广根据对流(duìliú)原理滤出血细胞以外血浆区物质第三十五页，共八十五页。编辑课件PE的管路(ɡuǎnlù)连接动脉血路静脉血路新鲜(xīnxiān)冰冻血浆超滤分离(fēnlí)出血浆第三十六页，共八十五页。编辑课件血浆置换(zhìhuàn)的缺陷经血传播疾病(jíbìng)风险血浆过敏反应,过敏性休克低血钙,代谢性碱中毒血浆来源困难/损失大量有用物质蛋白质凝血因子促肝细胞生长因子,调理素第三十七页，共八十五页。编辑课件现代(xiàndài)人工肝的基本要求全面清除肝衰竭蓄积的毒素蛋白结合毒素水溶性毒素,防治脑水肿和肾衰清除肝损伤/MODS的共同体液(tǐyè)介质内毒素,细胞因子,炎症介质纠正血流动力学紊乱

清除NO等血管活性物质维持血管充盈压,血浆渗透压稳定第三十八页，共八十五页。编辑课件分子吸附(xīfù)再循环系统(MARS)

MolecularAdsorbentRecirculatingSystem专门为治疗肝衰竭设计的新型人工(réngōng)肝系统第三十九页，共八十五页。编辑课件

第四十页，共八十五页。编辑课件细胞内外(nèiwài)白蛋白结合物质的转运第四十一页，共八十五页。编辑课件超薄聚砜膜≦50000Dalton第四十二页，共八十五页。编辑课件蛋白结合(jiéhé)毒素的跨膜置换第四十三页，共八十五页。编辑课件第四十四页，共八十五页。编辑课件水溶性毒素(dúsù)非水溶性毒素(dúsù)(游离(yóulí))

(蛋白结合)人体组织弥散毒素清除滤过(非选择性)血浆置换(非选择性)透析白蛋白透析管理水溶性物质管理蛋白结合类物质MARS®

治疗

配体结合位点依赖分布第四十五页，共八十五页。编辑课件活性炭与负离子树脂(shùzhī)吸附治疗(zhìliáo)开始治疗(zhìliáo)6h第四十六页，共八十五页。编辑课件病例(bìnglì)介绍

患者初××，女，42岁，因直肠癌术后、胃恶性(èxìng)淋巴瘤术后2月余入于2005年10月11日入住肿瘤科，行CF+FUDR+OXA方案化疗1周期。既往：10年前，因产后输血致乙肝、丙肝。住院过程中逐渐出现全身黄染、乏力、纳差、嗜睡，于2005年11月4日5pm由肿瘤科转入我科。第四十七页，共八十五页。编辑课件病例(bìnglì)介绍转入时查体：神志模糊，精神萎靡，反应迟钝，全身皮肤粘膜重度黄染，未见出血点，扑翼样震颤阳性，巩膜(gǒngmó)明显黄染。腹部平坦，腹部正中可见一长约25cm手术疤痕，下腹部可见一长约10cm手术疤痕，全腹压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝浊音界位于右锁骨中线第五肋间。移动性浊音阳性。肠鸣音3-4次/分。双下肢无水肿。第四十八页，共八十五页。编辑课件病例(bìnglì)介绍诊断为：1.重症肝炎（慢肝急变(jíbiàn)，乙肝+丙肝+药物）肝性脑病（Ⅱ期）自发性细菌性腹膜炎2.直肠腺癌（中度分化）术后3.胃窦非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）。第四十九页，共八十五页。编辑课件病例(bìnglì)介绍

患者转入我科后当日患者即陷入深昏迷，“HE四期”，先后给予MARS人工肝治疗六次，血浆置换(zhìhuàn)及持续床边血液滤过九次，并给予积极保肝、退黄及促进肝细胞再生、抗感染等治疗，期间曾发生霉菌感染、呼碱等，患者昏迷（三期--四期）十一天后逐渐清醒，病情逐渐好转，住院60天好转出院。半年后，重执教鞭至今！第五十页，共八十五页。编辑课件病例(bìnglì)介绍第五十一页，共八十五页。编辑课件发热、黄疸、肝功异常(yìcháng)一例第五十二页，共八十五页。编辑课件现病史(bìnɡshǐ)青年女性，妊娠28周，因“间断发热伴尿黄1月，加重伴皮肤巩膜黄染10天”入院。1月前无明显诱因(yòuyīn)出现发热，最高体温38℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黄，给予阿奇霉素静滴共6天，体温、咳嗽等较前好转。2周后再次出现发热，咳嗽、咳痰同前，给予“青霉素、清开灵”治疗7天，静滴阿奇霉素2天后出现纳差、尿黄，伴皮肤巩膜黄染。既往体健，否认肝炎病史，无饮酒史。第五十三页，共八十五页。编辑课件入院(rùyuàn)前化验（肝功）日期谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）转肽酶（U/L）总胆红素（umol/L）直接胆红素（umol/L）白蛋白（g/L）5月12日116417899427322826.25月13日798111414127622321.75月16日57261128544131427.95月17日385.947837548232527第五十四页，共八十五页。编辑课件入院(rùyuàn)前化验（血常规）日期白细胞（×10^9/L）中性粒细胞比例（%）红细胞（×10^12/L）血红蛋白（g/L)血小板计数(×10^9/L)5月12日3.98563.0999335月13日3.87572.8384195月14日5.2261392145月15日6.67542.1580145月16日6.41632.487624第五十五页，共八十五页。编辑课件入院(rùyuàn)前检查5月14日腹部+胸腔B超：1.轻度脂肪肝；2.胆囊炎

性改变；3.脾大；4.腹腔、双侧胸腔及心包(xīnbāo)腔

内未见明显积液。5月14日骨髓穿刺：1.急性红系造血功能停滞；2.

血小板减少症。5月14日网织红细胞0.08%，网织红细胞计数2.5×10^9/L。乙肝五项、甲肝、戊肝、丙肝均阴性。第五十六页，共八十五页。编辑课件入院(rùyuàn)查体T39.8℃,P128/min,R:30/min,BP121/69mmHg发育正常,营养中等,神志清楚，精神可，扑翼样震颤阴性。全身皮肤重度黄染，脐下可见片状瘀斑，无出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。心率128次/分，节律(jiélǜ)规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。第五十七页，共八十五页。编辑课件入院(rùyuàn)查体腹部膨隆，腹韧，腹部无压痛，无反跳痛。肝肋下2cm可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及，Murphy‘s征阴性，肝、肾区无叩痛；宫底脐上2cm，肠鸣音正常，5次/分。移动性浊音阴性。双下肢轻度(qīnɡdù)压陷性水肿。第五十八页，共八十五页。编辑课件白细胞计数

7.65×10^9/L，中性粒细胞%0.711，红细胞计数

2.83×10^12/L，血红蛋白

69.0g/L，血小板计数

37×10^9/L。谷丙转氨酶

385.9U/L，谷草(gǔcǎo)转氨酶

478.0U/L，总胆红素

414.6umol/L，直接胆红素

352.1umol/L，白蛋白

27.9g/L，球蛋白

10.2g/L；尿素

2.9mmol/L，肌酐

40.2umol/L；甘油三酯

2.94mmol/L，总胆固醇

4.01mmol/L。PT12.9s，APTT38.90s

化验(huàyàn)检查第五十九页，共八十五页。编辑课件Imagingexaminations

第六十页，共八十五页。编辑课件Imagingexaminations

第六十一页，共八十五页。编辑课件Imagingexaminations

第六十二页，共八十五页。编辑课件给予保肝、降酶、退黄、消炎治疗(zhìliáo)。产科、血液科、麻醉科、小儿科多学科会诊，于当天22:48助娩出一新生儿，新生儿体重1100g。(28+5周妊娠)第二天脱呼吸机，谷丙转氨酶

245.8U/L，谷草转氨酶

276.3U/L，总胆红素

513.7umol/L，直接胆红素

325.4umol/L，间接胆红素

188.3umol/L，总蛋白

40.8g/L，白蛋白

29.2g/L。Treatments第六十三页，共八十五页。编辑课件血细胞分析:白细胞计数

9.16×10^9/L，中性粒细胞%0.780，红细胞计数

2.53×10^12/L，血红蛋白

76.0g/L，血小板计数

43×10^9/L;网织红细胞百分率

0.0015，网织红细胞绝对(juéduì)计数

0.004×10^12/L，未成熟RC%0.00%。尿常规：尿蛋白

+1，尿胆原

+1，尿胆红素

+4，尿潜血

+3，红细胞

39/ulPT15.4s，PTA53.40%，APTT46.30s.血浆D-二聚体测定

6.66mg/L。

术后第二天化验(huàyàn)第六十四页，共八十五页。编辑课件1.亚急性肝衰竭

2.发热原因待查

肺部感染？

内毒素血症？

3.急性再生障碍性贫血(pínxuè)观察

4.低钾血症

5.脾大

6.心律失常

完全性右束支传导阻滞

诊断(zhěnduàn)

第六十五页，共八十五页。编辑课件急性(jíxìng)病毒性肝炎多次化验乙肝、甲肝、戊肝、丙肝抗体均阴性；多次血培养(péiyǎng)阴性，EB病毒DNA、CMV病毒DNA阴性；肥大-外斐氏反应阴性；排除第六十六页，共八十五页。编辑课件妊娠期肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症（

ICP）

妊娠中晚期特有的并发症，主要(zhǔyào)发生在妊娠晚期，少数发生在妊娠中期，诊断标准：①妊娠中晚期出现皮肤瘙痒；②血清胆汁酸≥11mmol/L；

③肝功或有轻中度异常；

④部分出现轻中度黄疸；

⑤胆红素水平或有轻中度升高。排除第六十七页，共八十五页。编辑课件HELLP综合征

以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，多发于产前，其发生机制可能(kěnéng)为胎盘源性、自身免疫、凝血因子的基因突变及脂肪酸的氧化代谢缺陷等，主要表现为血管内溶血、肝酶升高及血小板减少；该患者网织红细胞不高，以直接胆红素升高为主。排除第六十八页，共八十五页。编辑课件溶血性黄疸(huángdǎn)

主要是红细胞本身存在内在缺陷，导致大量破坏，使血浆间接胆红素升高，超过肝脏(gānzàng)代谢能力，产生黄疸，诊断的依据有粪胆元、及尿胆元增加，血清胆红素呈间接反应，血中网织红细胞增多，骨髓增生旺盛，血清铁含量增加等。排除第六十九页，共八十五页。编辑课件妊娠期急性(jí