多发性骨髓瘤

关于多发性骨髓瘤第1页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三一、概述多发性骨髓瘤特点：

骨髓瘤细胞克隆性增值骨骼破坏贫血髓外浸润骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑本周蛋白随尿液排出全身紊乱肾功能衰竭第2页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三发病情况我国发病率约1/10万（4/10万）约占血液系统恶性疾病10％，所有恶性肿瘤的1％左右发病年龄为50-60岁，40岁以下发病很罕见男女之比约为3：2第3页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三二、病因病毒感染——人类8型疱疹病毒慢性抗原刺激:慢性感染，自身免疫疾病等电离辐射:原子弹爆炸幸存者遗传因素:美国黑人的发病率是白人的2倍，日本人、中国人发生率最低。癌基因激活:bcl-2、c-myc、ras基因突变:免疫球蛋白重链基因易位，免疫球蛋白基因重排细胞因子：IL-6第4页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三三、临床表现骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏

骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白引起的全身紊乱肾功能损害第5页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三1.骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏

①骨骼破坏器官肿大神经损害（POEMS综合征）髓外骨髓瘤浆细胞白血病骨痛病理性骨折串珠样结节贫血孤立性骨髓瘤②髓外浸润第6页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三POEMS综合征多发性周围神经病（Polyneuropsy)器官肿大(Organmegaly)内分泌病(Endocrinopathy)M蛋白(M-protein)皮肤改变(Skinchange)第7页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三2.骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白引起的全身紊乱感染：导致死亡的第一位原因高粘滞综合征出血倾向淀粉样变性雷诺现象第8页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三带状疱疹第9页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三皮肤苔藓样变第10页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三3.肾功能损害为仅次于感染的致死原因表现：蛋白尿、管型尿，急慢性肾功能衰竭急性肾衰竭的发病机制：脱水、感染、静脉肾盂造影慢性肾衰竭的发病机制：游离轻链高钙血症尿酸过多第11页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三四、实验室和其他检查血象（正常细胞性贫血）骨髓血液生化检查X线检查99m鍀-亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）γ骨显像第12页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三1.血象（正常细胞性贫血）第13页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第14页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三2.骨髓第15页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第16页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三3.血液生化检查①单株免疫球蛋白血症蛋白电泳固定免疫电泳血清免疫球蛋白定量测定②钙、磷③血清β2微球蛋白和血清白蛋白④C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶(LDH)⑤尿、肾功能第17页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三VHCH1VHCH1CH2CH1CH1CH2VLCLVLCLS-SS-SVvariableregionCconstantregionHheavychainLlightchaiin免疫球蛋白的结构模式图第18页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三M蛋白(单克隆免疫球蛋白)：

多发性骨髓瘤常为单株浆细胞的前体细胞恶性增生，形成庞大的单克隆浆细胞群，血清中出现此株单克隆浆细胞分泌的大量结构均一的免疫球蛋白或其肽链亚单位，临床上称之为单克隆免疫球蛋白（monoclonalproteins,M蛋白）。第19页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三M蛋白有三种类型：免疫球蛋白分子游离的轻链，即本周蛋白某种重链的片段第20页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三多发性骨髓瘤分型重链：

γ链IgG型

α链IgA型

μ链IgM型

δ链IgD型

ε链IgE型轻链：κλ第21页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三正常人血清蛋白电泳图α1Albα2βγ第22页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三IgG骨髓瘤蛋白电泳图α1Albα2βγMpeak第23页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三IgG骨髓瘤蛋白电泳图第24页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三固定免疫电泳IgG-λ型

第25页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三IgG-κ型

第26页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三IgM-κ型

第27页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三λ型

第28页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三κ型

第29页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三IgA-κ型

第30页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三IgA-λ型

第31页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三血清免疫球蛋白定量测定

M蛋白↑，正常免疫球蛋白↓第32页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三②血钙、磷测定骨质破坏，血Ca↑、P正常,ALP正常

③血清β2微球蛋白和血清白蛋白

血清β2微球蛋白（浆细胞分泌），与骨髓瘤细胞总数有显著相关性（正相关）血清白蛋白量与IL-6的活性呈负相关

评估肿瘤负荷及预后第33页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三④C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶(LDH)

CRP与IL-6呈正相关LDH与肿瘤细胞活动有关

反应疾病的严重程度第34页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三⑤尿：90%有蛋白尿；

半数患者尿本周蛋白（+）:成分：游离轻链κλ（分子量小，可在尿中排出）特点：45-60℃凝固，沸点溶解，60℃以下，又沉淀。尿蛋白电泳：浓集区带

肾功能：BUN↑、Cr↑第35页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三4.X线检查圆形、边缘清楚、凿孔样溶骨性损害病理性骨折骨质疏松第36页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第37页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第38页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第39页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第40页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第41页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第42页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三第43页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三5.99m鍀-亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）γ骨显像

较X线提前3~6个月显示骨病变第44页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三五、诊断与鉴别诊断主要指标1.BM浆细胞增多（>30%)2.活组织检查证实为骨髓瘤3.M-成分：血清IgG>35g/L、IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h次要指标1.BM浆细胞10-30%2.M-成分存在但低于上述水平3.有溶骨性病变4.正常免疫球蛋白低于正常值的50%：IgM<0.5g/L，IgA<1.0g/L或IgG<6.0g/L第45页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三诊断：1个主要指标+1个次要指标次要指标1+2+3次要指标1+2+4第46页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三MM以外的其他浆细胞病巨球蛋白血症（Waldenstrom）属浆细胞病范畴

特点：1.BM中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生

2.M蛋白为IgM

3.一般无溶骨性病变

4.高钙血症、肾功不全少见5.需与IgM型MM鉴别第47页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS）特点：1.单株免疫球蛋白一般少于10g/L2.无骨骼病变3.BM中浆细胞不增多4.血清β2微球蛋白正常5.无MM相关症状（贫血、肾功不全、高钙血症，高粘滞综合征、感染）,个别转化为骨髓瘤或aldenstrom第48页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三继发性单株免疫球蛋白增多症：偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤、白血病。特点：这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。第49页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三重链病：特点：1.免疫电泳发现血中仅有单克隆Ig重链存在（γ、α、或μ重链），而无单克隆Ig轻链存在2.重链病的血和尿中均测不到Ig轻链原发性淀粉样变性：病理组织学检查时刚果红染色阳性。第50页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三反应性浆细胞增多症：特点：1.浆细胞一般不超过15%且无形态异常2.免疫表型为CD38+、CD56-

3.不伴有M蛋白

4.IgH基因重排阴性

常见病：慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等第51页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三引起骨痛和骨质破坏的疾病：特点：ALP↑原发病的表现BM找到成堆的癌细胞常见病：骨转移癌，老年性骨质疏松症，肾小管性酸中毒，甲状旁腺功能亢进症第52页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三ISS国际分期系统第53页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三每期分为A组和B组A组肾功能正常（血肌酐＜176.8μmol/L）B组肾功能不正常（血肌酐≥176.8μmol/L）第54页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三六、治疗无症状或无进展的骨髓瘤：不治疗

冒烟性骨髓瘤：骨髓中瘤细胞占10%~30%，M-成分：血清IgG>35g/L＜70g/L或IgA>20g/L但＜50g/L，但无溶骨性损害，贫血、肾衰竭、高钙血症惰性骨髓瘤：3个以下的溶骨病变，M蛋白达到中等水平：血清IgG＜70g/L或IgA＜50g/L第55页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三沙利度胺Thalidomide

（反应停）抑制血管内皮生长因子(VEGF)，抑制新生血管生长，肿瘤细胞调亡。雷利度胺第56页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三硼替唑米Bortezomib(Velcade,万珂)第57页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三三氧化二砷能抑制MM细胞增殖、诱导其凋亡起到特异性和非特异性免疫增强作用抗血管生成第58页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三利妥昔单抗（Rituximab）该药为CD20+B淋巴细胞的特异性抗体，CD20+表达于20%MM细胞上用于ASCT后微小残留病灶的清除第59页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三干扰素对细胞（包括肿瘤细胞）生长的影响多表现为抑制作用激活自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用

因此被用于肿瘤包括本病的治疗第60页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三干扰素治疗骨髓瘤临床上单用疗效一般为30%与化疗联用，可提高疗效也可用于化疗后的维持治疗，以延长缓解期及生存期第61页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三三个阶段：诱导缓解治疗强化巩固治疗维持治疗1.化学治疗原则：适合自身造血干细胞移植（Auto-HSCT）者，诱导缓解治疗时，避免应用含烷化剂的方案。第62页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三

初治病例：MPT:美法仑4mg/(m2.d)口服共7天泼尼松40mg/(m2.d)口服共7天沙利度胺100mg/d每天一次，连续半年

VAD:长春新碱0.4mg/d静脉滴注共4天阿霉素10mg/d静脉滴注共4天地塞米松40mg/d口服，1-4，9-12，17-20难治病例：DT-PACE：地塞米松40mg/d口服，1-4沙利度胺100mg/d口服，连续顺铂10mg/(m2.d)静脉滴注共4天阿霉素10mg/d静脉滴注共4天环磷酰胺400mg/m2静脉注射共4天VP1640mg/(m2.d)静脉滴注共4天也可选用硼替唑米Bortezomib(Velcade,万珂)，三氧化二砷第63页，讲稿共70页，2023年5月2日，星期三维持治疗沙利度胺(1)类±强的松（2B类）干扰素（2B类）类固醇（2B类）第64页，讲稿共