肾淀粉样变性疾病发病机制及诊断治疗进展演示文稿

肾淀粉样变性疾病发病机制及诊断治疗进展演示文稿本文档共85页；当前第1页；编辑于星期二\5点58分（优选）肾淀粉样变性疾病发病机制及诊断治疗进展本文档共85页；当前第2页；编辑于星期二\5点58分概述17世纪，发现肝、脾表面蜡样覆盖物，“西米脾”1854年，德国科学家RudolfVirchow用碘磺酸染色，首次提出“淀粉样物质”(amyloid)的概念1883年,刚果红被发现，1922年用于淀粉样变诊断1959年,Cohen用电镜观察淀粉样物质，呈纤维样本文档共85页；当前第3页；编辑于星期二\5点58分形态学：1969年，Cohen等通过X线衍射分析，发现所有类型的淀粉样变其多肽主链呈现共同的β片层折叠的构象，肽链轴与纤维轴呈直角，并在组织匀浆中发现血清淀粉样物质P（SAP）形成的直径约9nm的五边形五聚体分子生物学：发现20余种不同淀粉样物质前体蛋白，它们氨基酸序列、结构、功能各异，但形成相同的纤维概述本文档共85页；当前第4页；编辑于星期二\5点58分淀粉样物质（amyloid）

①刚果红染色后，偏振光下呈苹果绿双折射光②电镜下纤维直径约8－10nm,不分支细胞外成分满足以上两项中的任意一项称为淀粉样物质，淀粉样物质沉积于全身不同脏器，即称为该脏器的淀粉样变性疾病。本文档共85页；当前第5页；编辑于星期二\5点58分流行病学(%)尸检患病率活检患病率1968年1987年1993年2001年AA在活检或尸检中的患病率本文档共85页；当前第6页；编辑于星期二\5点58分流行病学部分地区AL的发病率(/百万人/年)本文档共85页；当前第7页；编辑于星期二\5点58分流行病学美国英格兰苏格兰荷兰本文档共85页；当前第8页；编辑于星期二\5点58分流行病学青少年慢性关节炎(JCA)诊断15年后发生AA的比率本文档共85页；当前第9页；编辑于星期二\5点58分流行病学特点淀粉样变性疾病属发病率、患病率较低的一类疾病近年来，因慢性感染引起的AA逐渐减少，慢性风湿性疾病成为AA的主要原因欧洲国家AA发病率高于美国国内流行病学资料较少，北大医院肾内科活检病例中，有淀粉样变性者占0.21%本文档共85页；当前第10页；编辑于星期二\5点58分内容概述、定义及流行病学肾淀粉样变性的分类及病因肾淀粉样变性的临床表现肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后本文档共85页；当前第11页；编辑于星期二\5点58分分类按病因分类：原发性、继发性较陈旧的分类方法部分病因明确的病变仍归为原发性病变：如MM一些遗传性淀粉样变性疾病无法归类按淀粉样物质沉积部位：全身性（系统性，除脑）和局灶性

按形成淀粉样变的前体蛋白分类：AA、AL、Aβ等随着分子生物学的进展逐渐出现的分类方法覆盖面广，有助于指导治疗判断预后原纤维的蛋白类型分类最常用本文档共85页；当前第12页；编辑于星期二\5点58分分类

类型组成蛋白受累器官临床环境局部型ACal降钙素甲状腺甲状腺髓样癌AIAPPAmylin胰腺2型DM、胰岛素瘤AANF心房利钠因子心脏孤立心房淀粉样变AβAβ蛋白前体脑阿尔茨海默症、唐氏综合征Apro催乳素垂体催乳素瘤AprP朊蛋白脑羊瘙痒症、疯牛病、克鲁病本文档共85页；当前第13页；编辑于星期二\5点58分分类类型组成蛋白受累器官临床环境老年型ATTR甲状腺素转运蛋白(野生型)心脏老年性心脏淀粉样变系统型AASAA肾、肝、脾炎症性疾病、感染、恶性肿瘤AL轻链肾、心、神经多发性骨髓瘤、其他浆细胞病AH重链Aβ2Mβ2微球蛋白关节周围、韧带长期透析本文档共85页；当前第14页；编辑于星期二\5点58分分类类型组成蛋白受累器官临床环境遗传型AASAA肾家族性地中海热、TRAPSMuckle–Wells综合征ATTR甲状腺素转运蛋白(突变型)神经、心脏家族性淀粉样多神经病ACysCystatinC脑动脉遗传性脑出血（冰岛）AGel溶胶蛋白眼、神经系统先天性家族淀粉样变AFib纤维蛋白原Aα肾、肝遗传性非神经性淀粉样变AApoAⅠ载脂蛋白AⅠ肾、肝遗传性淀粉样变AApoAⅡ载脂蛋白AⅡ肾、肝遗传性非神经性淀粉样变AβAβ蛋白前体脑动脉遗传性脑出血（荷兰）ALys溶菌酶肾、肝遗传性非神经性淀粉样变本文档共85页；当前第15页；编辑于星期二\5点58分病因一、AA型淀粉样变性疾病慢性风湿性疾病：青少年慢性关节炎(JCA)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、Reiter’s综合征、白塞病、成人Still病、克隆病慢性感染：结核、麻风、骨髓炎、支气管扩张、褥疮恶性肿瘤：Hodgkin’s淋巴瘤、卡斯尔曼症、肾透明细胞癌、毛细胞白血病遗传性：家族性地中海热、Muckle-Wells综合征、TRAPS本文档共85页；当前第16页；编辑于星期二\5点58分病因一、AA型淀粉样变性疾病在过去40年中，AA的病因在变迁，慢性风湿性疾病逐渐取代慢性感染称为首要病因，而在许多发展中国家，结核、麻风、骨髓炎等仍是最重要的相关原发病SLE、多发性肌痛、溃疡性结肠炎中，AA淀粉样变性特别少见，可能与这些疾病中SAA升高较少有关近年有皮下注射海洛因成瘾者发生AA淀粉样变并囊性纤维化和皮肤脓肿的报道本文档共85页；当前第17页；编辑于星期二\5点58分病因二、AL型淀粉样变性疾病多发性骨髓瘤，约占AL病因的1/3浆细胞良性（或恶性）增生原发性AL本文档共85页；当前第18页；编辑于星期二\5点58分发病机制

蛋白折叠紊乱使正常可溶性蛋白成为不溶性的原纤维，体内20多种蛋白可形成异常原纤维，沉积组织中，逐渐破坏器官的结构和功能。本文档共85页；当前第19页；编辑于星期二\5点58分一级结构四级结构三级结构二级结构β折叠α螺旋本文档共85页；当前第20页；编辑于星期二\5点58分发病机制一、蛋白水解增加所有淀粉样物质均由不同蛋白的水解产物组成免疫球蛋白→轻链、重链→AL、AH蛋白前体→AL、AH炎症反应→血清淀粉样物质A（SAA）→AA蛋白前体→AA水解→疏水区暴露→少量纤维形成→大量纤维加速形成可能还与蛋白特性、PH值、离子浓度、温度等有关本文档共85页；当前第21页；编辑于星期二\5点58分本文档共85页；当前第22页；编辑于星期二\5点58分发病机制二、相关蛋白合成增加或排泄减少SAA为一急性期反应蛋白，常与CRP同时增高，慢性炎症性疾病患者SAA增多，导致淀粉样变性疾病慢性肾衰竭患者血中β2微球蛋白排泄减少，导致Aβ2M但单纯的合成增加似乎并不一定形成淀粉样变，慢性炎症性疾病中许多患者SAA增加，但并不形成淀粉样变本文档共85页；当前第23页；编辑于星期二\5点58分发病机制SAA合成部位：肝细胞、巨噬细胞、粥样硬化的血管平滑肌细胞、类风湿性关节炎滑膜在活动性炎症中，可在24-48h内由<10mg/L上升至1000mg/L在发展为AA的RA患者中，4.5kd和6kd的SAA碎片较非AA的RA患者浓度高本文档共85页；当前第24页；编辑于星期二\5点58分PrionCystatinC甲状腺素转运蛋白本文档共85页；当前第25页；编辑于星期二\5点58分发病机制三、基因突变基因突变→氨基酸序列改变→淀粉样变性形成几乎所有的家族性淀粉样变均由基因突变引起甲状腺素转运蛋白：野生型→老年人心脏淀粉样变，突变型→中青年人心脏及外周神经淀粉样变仅仅氨基酸序列的改变并不一定形成淀粉样沉积，在人群中由相同基因突变的不同家系并不都形成淀粉样变本文档共85页；当前第26页；编辑于星期二\5点58分发病机制四、淀粉样物质加速因子(Amyloidenhancingfactor)血清淀粉样物质P（SAP）载脂蛋白E硫酸糖胺多糖层粘连蛋白纤维连接蛋白已经形成的纤维本文档共85页；当前第27页；编辑于星期二\5点58分SAP一种正常的血清蛋白，是穿透素家族的成员与CRP相关，但并非一种急性期蛋白AP为所有淀粉样物质中共有成分，与SAP分子量均为25000Da，能促进纤维形成，并避免已形成纤维被降解AP有形成五聚体的趋势，在EM下呈五边形SAP基因敲除的小鼠淀粉样变发生延缓发病机制本文档共85页；当前第28页；编辑于星期二\5点58分SAP五聚体本文档共85页；当前第29页；编辑于星期二\5点58分↑蛋白质水解↑蛋白合成↓蛋白分解基因突变↑AA.AL前体蛋白↑β２-M↑SAA氨基酸序列改变错误折叠，形成特征性的β-片层结构SPA.APOE硫酸糖胺多糖高度有序方式，形成原纤维淀粉样变性的发病机制本文档共85页；当前第30页；编辑于星期二\5点58分肾脏易发生淀粉样变性病的原因最常见的淀粉样物质为AA和AL，其蛋白前体分子量分别为16kD和22kD这样的分子量对肾小球滤过膜来说，刚好可以被滤过，但不是很容易地自由滤过因此，这些物质通过肾小球毛细血管时速度较慢，有聚合形成纤维的可能纤维一旦形成，这个过程将加速进行。本文档共85页；当前第31页；编辑于星期二\5点58分内容概述、定义及流行病学肾淀粉样变性的分类及病因肾淀粉样变性的临床表现肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后本文档共85页；当前第32页；编辑于星期二\5点58分AA型淀粉样变性肾脏表现蛋白尿：累积小球的患者都存在，量从无症状蛋白尿到肾病范围，与淀粉样物质沉积量多少无关，甚至有约5％患者，肾小球有大量淀粉样物质沉积，蛋白尿微量或无血尿：约1/3患者存在管型：少见肾功能：自诊断开始，以1ml/min/m速度下降，偶有ARF小管功能损伤：少见，如沉淀在小管，可有各类型小管损伤表现本文档共85页；当前第33页；编辑于星期二\5点58分肾入球小动脉淀粉样物质沉积（刚果红染色400×）AA型淀粉样变性本文档共85页；当前第34页；编辑于星期二\5点58分肾小球少量淀粉样物质沉积，肾病综合征（刚果红染色，250×）AA淀粉样变性本文档共85页；当前第35页；编辑于星期二\5点58分脾脏：早期累及，脾功能减退症肝脏：肿大肾上腺：1/3患者累及，临床上有显著的肾上腺功能抑制表现，与并发症和死亡率相关。在50%患者中发现促皮质激素试验异常粘膜、神经肌肉、自主神经：胃肠出血、吞咽困难、胃轻瘫、吸收不良、便秘AA淀粉样变性本文档共85页；当前第36页；编辑于星期二\5点58分AA淀粉样变性心脏累及：多无临床症状（与AL相区别），偶见限制性心肌病、传导阻滞内分泌腺：甲状腺功能减退、全垂体功能减退症皮肤：少见巨舌：少见周围神经病变：少见本文档共85页；当前第37页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性发病年龄：40岁以下少见，发病中位年龄约65岁性别：男性稍多于女性起病隐匿，诊断平均延误1-2年，但引起肾病综合征和心衰者延误时间较短，平均为2.3m和3.6m常有不典型症状：疲倦、体重减轻、水肿（可抵消体重减轻）、呼吸困难等根据主要累及器官，可分为四个亚型：肾病型、心脏病型、消化病型、神经病型本文档共85页；当前第38页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性肾脏病型（约占AL患者40％）蛋白尿：70％该组患者存在，范围，>3g/24者约30－50％，如诊断时无蛋白尿，一般不会进展至肾综高血压：一般不严重，可能与自主神经病或肾上腺机能减退有关肾静脉血栓：腰痛、血尿、肾功能损害，严重但少见大量蛋白尿、活检间质纤维化、皮质小管减少是预后不良的标志，而淀粉样物质沉积量与预后无绝对关系诊断到透析中位时间约18月本文档共85页；当前第39页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性心脏病型：约占AL患者的25％心力衰竭：最常见的表现限制型心肌病：常见于心脏淀粉样变性室性心律失常：见于57％患者，29％为致命性二联律超声心动图：可见心肌上明亮的斑点，心房壁常增厚预后较差，中位生存期6－23个月，心衰和猝死是最常见死因本文档共85页；当前第40页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性超声心动图，心脏横切面，明亮的白色斑点为淀粉样物质沉积本文档共85页；当前第41页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性消化病型肝脏：肿大，可伴有碱性磷酸酶升高，但胆红素和肝酶不高脾脏：较少肿大，但可出血而迅速肿大小肠：吸收不良，可有类肿瘤表现，肠梗阻，肠出血舌：该组15％可见巨舌，伴侧面齿痕本文档共85页；当前第42页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性AL患者，因脾脏出血在3天内迅速增大，发现后即行脾切除术无脾脏肿大3天后，脾脏明显增大本文档共85页；当前第43页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性病患者AL淀粉样变性巨舌巨舌侧面齿痕本文档共85页；当前第44页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性神经疾病组有15％AL患者以神经病变为最主要的临床症状主要表现为肢端麻木、疼痛、直立性低血压、恶心、呕吐、阳痿等本文档共85页；当前第45页；编辑于星期二\5点58分其它临床表现紫癜：可发生在眼周、面部、颈部腕管综合征、肩垫征骨痛、脊椎塌陷：需与MM引起的骨骼浸润鉴别口干、眼干：淀粉样物质浸润唾液腺、泪腺AL淀粉样变性本文档共85页；当前第46页；编辑于星期二\5点58分AL淀粉样变性AL淀粉样变性患者面部紫癜正面侧面本文档共85页；当前第47页；编辑于星期二\5点58分内容概述、定义及流行病学肾淀粉样变性的分类及病因肾淀粉样变性的临床表现肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后本文档共85页；当前第48页；编辑于星期二\5点58分诊断临床特点：根据临床表现可怀疑推测淀粉样变性疾病，但不能确诊组织学检查：光镜（HE、刚果红、偏振光下刚果红染色）、免疫组化、电镜检查血清淀粉样物质P（SAP）标记显像本文档共85页；当前第49页；编辑于星期二\5点58分临床线索有慢性感染或慢性风湿性疾病患者出现不明原因的蛋白尿中老年患者出现不明原因的肾病综合征家族性蛋白尿透析患者出现骨、关节病变本文档共85页；当前第50页；编辑于星期二\5点58分组织学诊断肾活检阳性率：90％脂肪抽吸活检阳性率：60－80％直肠活检阳性率：50－70％皮肤活检阳性率：50％本文档共85页；当前第51页；编辑于星期二\5点58分组织学诊断有学者建议采用脂肪抽吸或直肠活检预测肾脏病变，因二者损伤较小但如果结果阴性，又无法确定肾损伤原因，则必须进行肾活检，故我们建议对怀疑淀粉样变性引起肾损害患者首选肾活检B超引导下穿刺和Biopty©自动活检枪活检风险较Trucut©orBeckton–Dickenson针活检小。本文档共85页；当前第52页；编辑于星期二\5点58分光镜检查H&E染色：粉红色、无定型玻璃样物质刚果红染色普通显微镜观察：红色无定型玻璃样物质刚果红染色偏振光观察：特征性的苹果绿双折射光观察双折射光最佳的切片厚度为6－8um，而不是常规的2－3um本文档共85页；当前第53页；编辑于星期二\5点58分光镜观察肾病理切片上的分布肾小球系膜区：常见，有分叶状表现，类似膜增殖肾炎或糖尿病肾病，但银染阴性沿毛细血管壁：较常见，偶可引起毛细血管外针状突起，形成“刷状”，与膜性肾炎钉突结构相似，但这种刷状突起更长更不规则小血管和小管浸润：较少见本文档共85页；当前第54页；编辑于星期二\5点58分光镜观察HE染色（250×），粉红色玻璃样物质沿系膜区不均匀分布本文档共85页；当前第55页；编辑于星期二\5点58分光镜观察刚果红染色，普通显微镜（250×），淀粉样变组织能摄取刚果红，但这种摄取不特异本文档共85页；当前第56页；编辑于星期二\5点58分光镜观察刚果红染色，偏振光观察（250×），苹果绿双折射光对淀粉样变有特异性本文档共85页；当前第57页；编辑于星期二\5点58分免疫组化因治疗大不现同，区分淀粉样物质种类非常必要传统采用刚果红染色前高锰酸钾预处理法，认为可以使AA失去对刚果红的亲和力，而AL不会，临床实践证明不可靠免疫组化是目前区分不同类型淀粉样变性最可靠的方法大多数蛋白前体的抗体都可商业化购买本文档共85页；当前第58页；编辑于星期二\5点58分免疫组化对AA、ATTR、Aβ2M来说，免疫组化的结果非常可靠AL淀粉样变中，λ和κ轻链抗体染色阳性率仅约50%AL纤维主要由轻链可变区组成，而抗血清的特异性位点往往针对恒定区AL的诊断往往依靠AA抗体染色阴性来推断本文档共85页；当前第59页；编辑于星期二\5点58分免疫组化酸性磷酸酶标记的AA蛋白抗体免疫组化（250×）淀粉样沉淀沿系膜区和毛细血管襻分布本文档共85页；当前第60页；编辑于星期二\5点58分免疫组化荧光素标记的λ轻链抗体免疫组化（250×），冰冻切片本文档共85页；当前第61页；编辑于星期二\5点58分电镜观察细胞外不分支、杂乱排列的纤维直径约8-10nm，长度大小不一纤维样肾小球病、触须样免疫性肾小球病、纤维蛋白原肾小球病、糖尿病肾病（偶尔）中也可见纤维沉积，这些情况下，沉积纤维直径更大，刚果红染色阴性本文档共85页；当前第62页；编辑于星期二\5点58分电镜观察肾小球系膜区、基底膜淀粉样纤维沉淀（30000×）本文档共85页；当前第63页；编辑于星期二\5点58分组织学检查缺点取样误差----假阴性不能判断淀粉样变性的进展或分布不能通过反复活检判断疾病进展或观察疗效本文档共85页；当前第64页；编辑于星期二\5点58分血清淀粉样物质P标记显像原理：SAP水解产物是所有淀粉样物质共有成分体内SAP可被淀粉样物质就迅速摄取沉积，摄取量与淀粉样物质量呈正比将SAP注入人体，正常人SAP被迅速代谢并排出体外用放射性物质123I标记SAP，可观察SAP沉积代谢情况本文档共85页；当前第65页；编辑于星期二\5点58分SAP标记显像优点无创可发现不便活检或有活检禁忌患者淀粉样变可测定淀粉样沉积的量和组织分布可重复进行，观察病情进展和治疗效果本文档共85页；当前第66页；编辑于星期二\5点58分SAP扫描SAP扫描提示肝、脾淀粉样物质沉积，脾脏沉积量更大前面观后面观本文档共85页；当前第67页；编辑于星期二\5点58分SAP扫描对AA淀粉样沉积的诊断敏感而特异Vigushin等报道，100例组织学检查证实为AL患者，SAP扫描仅85例阳性对心脏淀粉样沉积检查的重复性较差透析相关淀粉样变中，肩部沉积不能很好显示本文档共85页；当前第68页；编辑于星期二\5点58分诊断方法小结临床特征仅能起推测作用，确诊需要进一步检查组织学检查是目前诊断淀粉样变性的金标准，但有创且有假阴性的可能SAP扫描仅在国外数个中心展开，国内目前尚无，可作为一种补充诊断方法AL无论以免疫组化还是SAP扫描检查都有一定的假阴性率，诊断需结合临床、组织学检查、血尿免疫球蛋白电泳、SAP扫描等本文档共85页；当前第69页；编辑于星期二\5点58分治疗不同类型的淀粉样变性治疗有较大差异AA淀粉样变性治疗以控制原发病、抗炎治疗为主AL淀粉样变性以化疗和对症治疗为主肾脏是各种类型淀粉样变性易累积的器官，进展至ESRD时选择肾替代治疗注重支持治疗本文档共85页；当前第70页；编辑于星期二\5点58分AA淀粉样变性的治疗一、控制原发病二、抗炎治疗：苯丁酸氮芥、CTX、强的松等三、肾脏替代治疗四、其他治疗：DMSO、抗TNF-α抗体、CPHPC本文档共85页；当前第71页；编辑于星期二\5点58分控制原发病结核：抗结核治疗肿瘤：肿瘤切除骨髓炎：抗生素、外科截肢慢性风湿性疾病：激素、抗炎药物、免疫抑制剂等AA淀粉样变性本文档共85页；当前第72页；编辑于星期二\5点58分免疫抑制治疗AA淀粉样变性作者病因病例数治疗组对照组生存期Davidetal.(1993)JCA79苯丁酸氮芥

(n=57)n=1780vs.23.5%（10年）Berglundetal(1993)AS14苯丁酸氮芥或CTX无对照75%（10年）Ahlmenetal.(1987)RA22Podophylotoxin

苯丁酸氮芥硫唑嘌呤、CTX(n=11)n=1189vs.27%

（5年）Chevreletal.(2001)RA15口服CTX、强的松静脉CTX(n=6)n=975vs.22%（5年）本文档共85页；当前第73页；编辑于星期二\5点58分抗炎治疗有引起不育、继发恶性肿瘤等危险可有效控制炎症，显著改善患者生存期目前仍是AA治疗中最重要的治疗方法免疫抑制治疗AA淀粉样变性本文档共85页；当前第74页；编辑于星期二\5点58分其他药物治疗秋水仙碱：在FMF中治疗有效，可能对AS、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎引起的AA有益二甲亚砜（DMSO）：有报道对AA治疗有效，但因有恶臭患者依从性差，限制了其应用抗TNF-α抗体：

TNF-α在SAA形成中起重要作用，该药对RA引起的AA有效，长期疗效尚需进一步观察CPHPC：一种有机物，罗氏公司未上市新药，可结合SAP，促进其被肝脏代谢，防止淀粉样物质形成，促进淀粉样物质解聚AA淀粉样变性本文档共85页；当前第75页；编辑于星期二\5点58分CPHPCAA淀粉样变性SAPCPHPCCa2＋本文档共85页；当前第76页；编辑于星期二\5点58分因淀粉样变性而进行肾替代治疗患者占所有肾替代治疗患者比例0.2－10.6%不等（datafromEDTA）欧洲从南到北，肾替代治疗的原发病中，淀粉样变性所占比例逐渐上升，美国该比例低于欧洲淀粉样变性患者肾替代治疗的预后较其他患者差肾脏替代治疗AA淀粉样变性本文档共