缓控释制剂的开发演示文稿

缓控释制剂的开发演示文稿本文档共72页；当前第1页；编辑于星期二\18点58分优选缓控释制剂的开发本文档共72页；当前第2页；编辑于星期二\18点58分口服缓控释制剂简介缓控释制剂的概念缓释：一级速率，非恒速释放。按释药速率的差异分控释：以零级或接近零级释放。按释药部位分：胃溶型和肠溶型。本文档共72页；当前第3页；编辑于星期二\18点58分口服缓控释制剂简介定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药；定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾病易发病的时间而释放。口服缓控释制剂的释药类型本文档共72页；当前第4页；编辑于星期二\18点58分口服缓控释制剂简介口服缓控释释放曲线本文档共72页；当前第5页；编辑于星期二\18点58分口服缓控释制剂简介一、片剂1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。5.多层片：速释+缓释或复方成分。二、胶囊剂主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。三、液体制剂缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。口服缓控释制剂的类型本文档共72页；当前第6页；编辑于星期二\18点58分7CPU缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASEC、CA、EudragitNE30DEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂口服缓控释制剂简介本文档共72页；当前第7页；编辑于星期二\18点58分

口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料

稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17μm，小麦淀粉的平均粒径为23μm。微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。丸芯常用辅料本文档共72页；当前第8页；编辑于星期二\18点58分口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。衣膜常用辅料本文档共72页；当前第9页；编辑于星期二\18点58分口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材料混合后通过挤出--滚圆等工艺制备的颗粒或小丸状制剂。根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而成的骨架--膜控微丸两种类型。本文档共72页；当前第10页；编辑于星期二\18点58分主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望本文档共72页；当前第11页；编辑于星期二\18点58分

基于药物结构的处方设计与开发概述

药物结构决定：药理活性物理化学性质水溶性脂溶性分配性晶型化学稳定性···药代动力学性质渗透性酶稳定性血浆蛋白结合组织分布排泄···毒理学性质药理药效学性质本文档共72页；当前第12页；编辑于星期二\18点58分

缓释制剂处方设计开发的药物因素

缓释制剂处方设计开发的药物因素溶解性与渗透性热力学溶解度动力学溶解度亲水性/亲酯性BCS分类转运机制：被动扩散与载体介导熔点固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径盐效应活性物质成盐类别易与水形成溶剂化物的离子成盐形成晶格能不同的盐形成pH值不同的盐释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH稳定性化学稳定性与辅料的相互作用原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基辅料杂质含量与种类水解：酯类、酰胺类等氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等生物稳定性物理稳定性本文档共72页；当前第13页；编辑于星期二\18点58分

缓释制剂处方设计开发的药物因素

缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素适宜制备缓释制剂的药物35个已上市缓释制剂

活性成分BCS分类统计。

结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.本文档共72页；当前第14页；编辑于星期二\18点58分

口服释药系统处方工艺开发流程

处方前研究原料药特性的研究物理和化学性质生物药剂学特性辅料选择：相容性试验分析方法的建立辅料种类用量筛选工艺研究包装材料选择与相容性试验质量研究质量标准研究稳定性研究临床前药代、药效及安全性评价人体试验含量、有关物质、释放度、稳定性等分析方法研究。途径、剂型设计本文档共72页；当前第15页；编辑于星期二\18点58分主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望本文档共72页；当前第16页；编辑于星期二\18点58分

口服缓释制剂释放度研究

释放度研究的目的指导处方工艺开发:核心关键评价工艺稳定性和产品稳定性控制产品质量：制定质量标准释放度研究需要考虑的因素与药物理化性质和生物药剂学相关的因素剂量溶解性pH—溶解度关系物理化学稳定性晶型（多晶型现象）润湿性溶剂化作用粒径分布药物在消化道的吸收部位生物药剂学性质本文档共72页；当前第17页；编辑于星期二\18点58分

口服缓释制剂释放度研究

释放度研究需要考虑的因素与剂型相关的因素微丸、胶囊、片剂、混悬剂复方缓控释制剂与释药技术相关的因素膜控系统水溶性药物渗透泵释药系统：零级释药扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药有孔或无孔薄膜包衣骨架系统不溶性骨架溶蚀或溶胀骨架混合系统速释核心+缓释包衣溶蚀或溶胀核心+缓释包衣一单元或多单元系统离子交换系统释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关树脂+—药物-+X-→树脂+—X-+药物-树脂-—药物++X+→树脂-—X++药物+本文档共72页；当前第18页；编辑于星期二\18点58分

口服缓释制剂释放度研究

释放度研究需要考虑的因素与释放度测定条件相关的因素：

溶出装置温度转速溶出介质水性介质、加入表面活性剂或有机溶剂体积（漏槽条件）缓冲盐浓度和离子强度介质的pH梯度与生理相关的溶出介质流体动力学测定方法本文档共72页；当前第19页；编辑于星期二\18点58分口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素缓释制剂释放轮廓

第一点：0.5－2h，考察药物突释；第二点：累计释放量约为50％左右，考察释药特性及释药平稳性；第三点：累计释放量至少达80％，考察药物释放是否完全。控释制剂除上述取样点外，还应增加2个取样时间点，此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。

本文档共72页；当前第20页；编辑于星期二\18点58分口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素多介质考察充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依据。仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制剂药学等同性，减少体内不等效的风险。释药模型研究通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。本文档共72页；当前第21页；编辑于星期二\18点58分口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素限度的确定

释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过20％（即±10％），如具有充分的理由，偏差浮动可适当放宽至25％以内；如超过25％的限度，可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。法规符合性FDA溶出度数据库：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfmSFDA溶出度数据库：药品体外溶出试验信息库指导原则

本文档共72页；当前第22页；编辑于星期二\18点58分口服缓释制剂释放度研究体内外相关性IVIVC目的体外释放度预测生物利用度制定质量标准替代或豁免生物等效实验（BCSⅠ，A水平相关）临床研究阶段体内外相关性研究，为进一步改进处方工艺、优化体外释放度测定条件、预测体内吸收行为提供依据。药品生产过程(处方、工艺、场地)变更评价开发过程的IVIVC研究

本文档共72页；当前第23页；编辑于星期二\18点58分体内外相关性评价（线、点或参数相关）体外累积释放率-时间的释放曲线体内吸收率-时间的吸收曲线相关预测体内血药浓度-时间曲线线性最小二乘法回归

Release%Absorption%口服缓释制剂释放度研究本文档共72页；当前第24页；编辑于星期二\18点58分

口服缓释制剂释放度研究

小结用于评价批间质量的一致性。指导制剂的开发。产品质量标准的制定。产品发生某些变更后如处方、工艺、生产场所及生产工艺放大后，确保质量和疗效的一致性。用于稳定性研究。建立IVIVC，可用于体内释药行为的预测、评价药品生产过程变更本文档共72页；当前第25页；编辑于星期二\18点58分

主要内容

1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望本文档共72页；当前第26页；编辑于星期二\18点58分

案例分享

氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响盐酸曲马多缓释片（Ⅱ）

：骨架与膜控混合释药系统释放度影响因素美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发本文档共72页；当前第27页；编辑于星期二\18点58分

案例1－－氨茶碱缓释片

氨茶碱结构与性质理化性质结构式：特点：乙二胺盐溶解性好水不稳定，与pH有关，易分解：析出茶碱（难溶性）、释放乙二胺温度不稳定金属离子：氧化变色（黄到棕）治疗窗狭窄：5～20ug/mlBCS分类：BCSⅢ本文档共72页；当前第28页；编辑于星期二\18点58分

案例1－－氨茶碱缓释片

国外上市信息活性成分：Aminophylline商品名：Phyllocontin®Continus®andPhyllocontin®ForteContinus®上市规格：225mg/片国内注册信息1985年上市国内首个缓控释制剂规格：100mg/片上市9家本文档共72页；当前第29页；编辑于星期二\18点58分

案例1－－氨茶碱缓释片

骨架系统：处方工艺（一）Phyllocontin®处方片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇

包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG400、OpasprayM-1-3058Phyllocontin®制备工艺：压片包衣释药技术：凝胶骨架和蜡质（溶蚀型）骨架混合型释药机制：扩散释药机理本文档共72页；当前第30页；编辑于星期二\18点58分

案例1－－氨茶碱缓释片

骨架膜控系统：处方工艺（二）制备处方与工艺本文档共72页；当前第31页；编辑于星期二\18点58分案例1－－氨茶碱缓释片骨架膜控系统：处方工艺（二）释放度测定条件注册标准药典标准时间（hours）溶出介质pH转速(rpm)限度0~11.250转篮法1~22.52~34.540~60%3~47.050~70%4~87.570~90%时间（hours）溶出介质转速(rpm)限度2稀盐酸溶液（24至1000）50转篮法25~45%435~55%650%以上本文档共72页；当前第32页；编辑于星期二\18点58分体外释放影响因素注册标准药典标准时间（h）时间（h）骨架膜控系统：处方工艺（二）案例1－－氨茶碱缓释片333本文档共72页；当前第33页；编辑于星期二\18点58分

案例1－－氨茶碱缓释片

亲水凝胶骨架：处方工艺（三）制备处方与工艺提高规模化制备工艺适应性提高药物稳定性亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产品质量本文档共72页；当前第34页；编辑于星期二\18点58分释放度影响因素

亲水凝胶骨架：处方工艺（三）案例1－－氨茶碱缓释片35本文档共72页；当前第35页；编辑于星期二\18点58分

案例1－－氨茶碱缓释片

小结不溶性骨架＋膜控释放度影响关键因素：压片压力功能性包衣处方，包衣增重量主要问题工艺技术：规模生产适应性理化稳定性：温度（工艺温度不超过45℃）、湿度（水分含量控制）货架期稳定性（﹤12个月）：释放度，含量与有关物质亲水凝胶骨架释放度影响关键因素HPMC用量HPMC规格优势释放度影响因素少生产规模适应性强质量可控性强、稳定生产成本低本文档共72页；当前第36页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

理化性质结构式：pKa：9.41logP：1.35（pH=7）溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇BCS分类：BCSⅠ药理学性质：t1/2：6hTmax：2~3h曲马多口服易吸收，首过效应，绝对生物利用度为68%左右。曲马多主要在肝脏经过葡萄苷酸化、硫酸盐化和由细胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6N-和O-去甲基化代谢。代谢产物O-去甲基曲马多具有药理活性，原药和代谢产物主要经肾脏排除体外。曲马多体内分布广，并能透过血脑和胎盘屏障，乳汁中含有少量活性成分，血浆蛋白结合率低本文档共72页；当前第37页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

上市基本信息商品名：ULTRAMER上市规格：100、200、300mg上市公司：VALEANTINTERNATIONALBARBADOSSRLFDA批准时间：2005/09/08国内注册信息上市11家，10家12小时缓释，1家24小时缓释上市规格：50、100、150mg盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)SFDA批准上市时间：2002本文档共72页；当前第38页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

处方工艺制备路线及工艺流程

第一步：制备缓释骨架片芯第二步：制备薄膜包衣片过筛混合压片缓释片芯包衣配制包衣料

产品质量检验处方:

片芯

包衣

原辅料名称质量标准盐酸曲马多羟丙基甲基纤维素(MethocelK15M）预胶化淀粉硬脂酸镁滑石粉WSUSP-NFUSP-NFChp2000Chp2000原辅料名称质量标准EudragitRS100PVPK30邻苯二甲酸二丁酯(DBP)滑石粉二氧化钛95%乙醇USP-NFUSP-NFUSP-NFChP2000ChP2000ChP2000本文档共72页；当前第39页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

释放度影响因素研究

HPMC规格、用量结果：

K4M、K15M、K100M三种粘度规格的HPMC制备的盐酸曲马多缓释片（片芯）释放曲线无显著差异。采用HPMCK15M作为骨架控释材料。

结果：缓释片（片芯）释药速率随HPMC15M用量增加而降低。当主药与HPMCk15M用量比例达到1：0.5时，HPMC具有明显的缓释效果,但释放速率仍较快；当主药与HPMC用量比例超过1：1.67时，释放速率降低趋势减缓,达到临界阻滞用量。本文档共72页；当前第40页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

释放度影响因素研究稀释剂用量

结论：预胶化淀粉（Starch1500）对缓释片释放行为具有明显的影响在一定的比例范围内,缓释片释放度随预胶化淀粉（Starch1500）用量增加而降低：主药:HPMCk15M:Starch1500=1.5:1:1~2、主药:HPMCk15M:Starch1500=1:1:0.5~1.5主药:HPMCk15M:Starch1500=1.5:2:0.5~1本文档共72页；当前第41页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

释放度影响因素研究

压片压力、主药粒径结果：

在相同的处方、不同压片压力下压制的硬度分别为4~11kg范围的盐酸曲马多缓释片（片芯）释药速率基本相同。根据生产实践和包衣操作对片芯硬度要求，选择5-8kg硬度作为硬度控制范围。结果：

在考察范围内的粒径大小，对缓释片（片芯）释放速率基本无影响。可能与

HPMC用量、盐酸曲马多良好的水溶性有关。处方主药：HPMCK15M=1：2本文档共72页；当前第42页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

释放度影响因素研究压片工艺过筛混合湿法制粒干燥整粒压片包衣配制包衣料

产品结果：直接压片与湿法制粒压片工艺对缓释片药物释放无显著影响。

过筛混合

压片包衣产品配制包衣液本文档共72页；当前第43页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

释放度影响因素研究致孔剂种类

结果：

在相同用量比例和相近增重量的情况下，PEG6000、PVPK30和EudragitRL100均有致孔形成药物释放通道，提高药物溶出的作用。EudragitRL100属快渗透性丙烯酸聚合物，与慢渗透性的EudragitRS100混合使用可控制药物释放时间。

选择水溶性高分子聚合物PVPK30和PEG6000作为致孔剂

结果：

选择EudragitRS100:PVPK30=1:0.2~0.50作为缓释片微孔薄膜包衣致孔剂用量范围

本文档共72页；当前第44页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

释放度影响因素研究包衣增重量

结果：

相同包衣配方和片芯配方时，缓释片释放速率随包衣增重量的增加而降低。这与衣膜上微孔的形成有关。喷雾包衣时，雾粒在片芯表面逐渐堆积或致孔剂溶解形成孔隙，雾粒在片芯表面堆积越多，造成有效孔径减少或有效通道曲折变长，使药物释放速率减慢。根据缓释片释放度要求，选择包衣增重范围为3~7%（中控4～6％）。本文档共72页；当前第45页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

中试规模制备样品体外释药曲线方程类型方程式相关系数（r）备注零级方程Q=6.949t+7.54690.9502线性关系较差一级方程Ln(100-Q)=4.7392-0.1646t0.9926相关性较好Higuchi方程Q=6.9445t1/2+7.82690.9476相关性较差二次多项式Q=-0.6841t2+16.526t-16.3960.9996相关性很好释药动力学本文档共72页；当前第46页；编辑于星期二\18点58分

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）

50万片生产规模制备样品及24月留样样品释药曲线室温留样考察试验结论：在室温条件下长期留样，1、3、6、12、18、24个月取样检测，各项指标符合规定，表明研究样品在2年内质量稳定。至24小时片子外形：30分钟依次为30min,1h,2h,3,4h,8h,12h,18h,20h,24h

本文档共72页；当前第47页；编辑于星期二\18点58分案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）单次、多次给药人体药代药动学参数：AUC0∞7622ng/ml；Tmax6～8h；Cmax350ng/mlt0.59.86h；MRT17.29h；F(%)102％体内外相关性检验：f=3.076+1.260x，r=0.996(p<0.01)盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)体外释放与体内吸收相关性显著本文档共72页；当前第48页；编辑于星期二\18点58分

案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)

理化性质结构式：BCS分类：BCSⅣ溶解度：0.84g/Lat20°ClogP：1.2药理学性质：t1/2：40min40~50%血浆蛋白结合率在结肠部位的吸收程度取决于口服制剂在结肠中滞留的时间长短普通制剂，急性期3～4次/天，2~4片/次；维持期3～4次/天，1~2片/次本文档共72页；当前第49页；编辑于星期二\18点58分

案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)

上市基本信息活性成分：mesalamine商品名：Lialda上市规格：1.2g/片适应症：溃疡性结肠炎

急性期1次/天，2~4片/次；维持期1次/天，1~2片/次上市公司：SHIRE

国内注册信息批准临床研究本文档共72页；当前第50页；编辑于星期二\18点58分

案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)

上市处方信息处方：羧甲纤维素钠,巴西棕榈蜡，硬脂酸,二氧化硅(水和胶态),羧甲淀粉钠(typeA),滑石粉,硬脂酸镁,甲基丙烯酸共聚物copolymertypesAandB,柠檬酸三乙酯,二氧化钛，三氧化铁和聚乙二醇6000上市产品制备工艺上市片Lialda采用亲脂性基质和水溶性基质混合基质的骨架片（MMX®专利技术）,包衣材料主要为甲基丙烯酸共聚物

MMX

®技术的特点亲水性和脂溶性材料混合的缓释载体结肠靶向（一）骨架系统：MMX®技术本文档共72页；当前第51页；编辑于星期二\18点58分

案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)

处方亲水凝胶骨架片，包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。片芯：美沙拉嗪、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁包衣处方：甲基丙烯酸共聚物、氧化铁红、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯制备工艺采用普通湿法制粒工艺制备凝胶骨架片采用高效包衣锅进行结肠靶向包衣

骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片本文档共72页；当前第52页；编辑于星期二\18点58分

案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)

工艺流程图

骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片本文档共72页；当前第53页；编辑于星期二\18点58分

案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)

上市产品与自制产品体外释放行为对比采用“FDAhomepageprovidesinformationaboutdissolutionmethodsofapproveddrugproducts”公布的释放度方法进行释放度测定采用紫外分光光度法测定样品的释放度结果见下图：结论：体外释放行为一致骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片本文档共72页；当前第54页；编辑于星期二\18点58分释药影响因素总结水溶性药物：释放以扩散为主。骨架水化速率，容易形成凝胶层，则药物释放；难溶性药物：释放以骨架溶蚀为主。骨架水化速率，但难溶性药物阻碍凝胶骨架水化后粘连，导致骨架溶蚀加快，释药。亲水凝胶骨架片的释药动力学本文档共72页；当前第55页；编辑于星期二\18点58分释药影响因素总结1、根据药物性质选择骨架材料：如前所述。2、骨架材料用量：HPMC，大于片重的30%。3、粘度：HPMC粘度增加，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物溶出变慢。4、粒径：HPMC粒径减小，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物溶出变慢。5、其他辅料：稀释剂的溶解性可调节药物在HPMC中的释放速率，但只有在用量较大(＞50％）时，其溶解性对释药速率的影响才有意义。而且应注意，大量不溶性稀释剂的存在可能破坏凝胶骨架的结构，使其失去缓释能力。6、工艺因素：释药速度，一般湿法制粒压片<粉末直接压片。7、溶出条件：篮法or桨法，转速，介质pH值（阴离子型的黄原胶、卡波姆、CMC-Na、海藻酸钠），离子强度（离子可与骨架材料竞争水分子，影响其水化速度）影响药物在亲水凝胶骨架片中释放的因素本文档共72页；当前第56页；编辑于星期二\18点58分释药影响因素总结主要是处方因素。1.药物溶解性：脂溶性药物自骨架内释出的速度过缓，因而一般只有水溶性药物适于制备此种骨架制剂。2.骨架材料的性质：如低粘度EC中的药物释放速度较高粘度EC快。3.致孔剂的类型与用量：常用的致孔剂主要包括电解质类（如氯化钠、氯化钾等，最大加入量可达到片重的30％）、糖类（如乳糖、蔗糖、果糖或甘露醇等）和亲水性凝胶材料（如HPMC、CMC-Na等）。影响药物在不溶性骨架片释放的因素本文档共72页；当前第57页；编辑于星期二\18点58分

案例4－－阿莫西林脉冲释放片

理化性质分子式：C16H19N3O5S·3H2O分子量：419.45结构式：BCS分类：BCSⅠ阿莫西林在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。药理学性质阿莫西林可以耐受胃酸，相比氨苄西林更快和更完全吸收，给予250mg阿莫西林后，1～2h血药浓度的峰值为5μg/mL，8h后血液中仍可以检测到阿莫西林。阿莫西林口服和肌肉注射可以达到相似的血药浓度。大约20%的阿莫西林与血浆蛋白结合，半衰期为1～1.5h

。用法用量：250mg/次，一日4次。本文档共72页；当前第58页；编辑于星期二\18点58分

案例4－－阿莫西林脉冲释放片

上市基本信息活性成分英文名：amoxicillin商品名：MOXATAG上市规格：775mg/片上市公司：MiddleBrook开发，2008.1.23FDA批准上市首个、唯一的一个一日一次给药的阿莫西林制剂；用于化脓性链球菌扁桃体炎和/或咽炎的治疗；一天一次，775mg/次采用脉冲系统专利技术制备，每片中含有3种不同释药速率的小丸，服药后6~8小时内以脉冲方式释药3~5次。在临床前研究中发现，一些抗生素脉冲给药不仅可杀灭更多的细菌和更好地预防耐药菌株的出现，而且可显著降低药物剂量。国内注册信息未上市本文档共72页；当前第59页；编辑于星期二\18点58分案例4－－阿莫西林脉冲释放片有三种不同释药速率小丸，一种速释小丸，两种迟释小丸。处方组成：阿莫西林、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、HPMCAS,硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素、PEG400、聚氧乙烯蓖麻油、虫胶、二氧化硅、SLS、滑石粉、柠檬酸三乙酯上市处方本文档共72页；当前第60页；编辑于星期二\18点58分案例4－－阿莫西林脉冲释放片上市产品制备工艺简略图：

压片、外观包衣pH敏感包衣速释颗粒本文档共72页；当前第61页；编辑于星期二\18点58分

案例4－－阿莫西林脉冲释放片

释药机理：多单元释药系统（包衣微丸压片）膜控型延迟释放微丸（采用pulse一日一次脉冲施药技术）三相释放Pulse1：胃Pulse2：小肠上段Pulse3：小肠下段Pulse1Pulse2Pulse3Totalc本文档共72页；当前第62页；编辑于星期二\18点58分

案例4－－阿莫西林脉冲释放片

释药模式选择的依据（脉冲释药的优势）一日一次给药，提高患者用药的顺应性。降低抗生素的用药量每一个微丸作为独立的释药单元，释放有效成分至整个胃肠道。降低耐药性的产生缩短治疗周期本文档共72页；当前第63页；编辑于星期二\18点58分

案例4－－阿莫西林脉冲释放片

仿制产品对释放行为需要考虑的因素药物因素：原料药粒径对释放的影响？阿莫西林三水合物晶型对微丸成形和释放的影响？药物的粉体学性质（如休止角、密度等）是否会对微丸成形和释放有影响？处方工艺因素：主药含量较大，需要考虑微丸载药量、肠溶包衣膜的完整性和衣膜厚度的均匀性，保证药物释放的均匀性？涉及包衣微丸压片，需要尽可能减小压片前后释放行为的差异，微丸强度？涉及三相释放，肠溶衣膜厚度范围选择？由于抗生素对湿热较为敏感，水分含量范围选择？本文档共72页；当前第64页；编辑于星期二\18