组胺受体拮抗剂药物详解演示文稿

组胺受体拮抗剂药物详解演示文稿本文档共70页；当前第1页；编辑于星期一\18点42分（优选）组胺受体拮抗剂药物本文档共70页；当前第2页；编辑于星期一\18点42分组胺的生物合成:组胺酸脱羧组氨酸脱羧酶本文档共70页；当前第3页；编辑于星期一\18点42分组胺贮存在肥大细胞中外界刺激（毒素／水解酶／食物／化学品）释放到细胞间液H1受体H2受体H3受体组胺的简介本文档共70页；当前第4页；编辑于星期一\18点42分支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困难毛细血管扩张，管壁通透性增加、水肿、痒、变态反应荨麻疹、枯草热、风疹热、皮肤潮红、哮喘H1受体本文档共70页；当前第5页；编辑于星期一\18点42分H１受体拮抗剂的临床用途主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病本文档共70页；当前第6页；编辑于星期一\18点42分胃、十二指肠壁细胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指肠溃疡H2受体本文档共70页；当前第7页；编辑于星期一\18点42分H２受体拮抗剂的临床用途主要用于胃和十二指肠溃疡本文档共70页；当前第8页；编辑于星期一\18点42分中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等H3受体本文档共70页；当前第9页；编辑于星期一\18点42分按作用环节抗组胺药物可分为:组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂间接本文档共70页；当前第10页；编辑于星期一\18点42分哌罗克生对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用开发H1受体拮抗剂第一代抗组胺药第二代抗组胺药中枢抑制镇静副作用选择性差非镇静性H1受体拮抗剂1981年

H1拮抗剂的发现§1.抗过敏药

RelatedAntiallergicAgents本文档共70页；当前第11页；编辑于星期一\18点42分目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类亲脂性芳环部分乙二胺类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类本文档共70页；当前第12页；编辑于星期一\18点42分H1受体拮抗剂代表药物:

1.氨基醚类：苯海拉明

2.乙二胺类：曲吡那敏

3.丙胺类:马来酸氯苯那敏

4.三环类:盐酸赛庚啶

5.哌啶类：阿司咪唑本文档共70页；当前第13页；编辑于星期一\18点42分一、盐酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride氨基醚类抗组胺药适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病对中枢神经系统有较强的抑制作用本文档共70页；当前第14页；编辑于星期一\18点42分二、盐酸曲吡那敏

TripelennamineHydrochloride乙二胺类抗组胺药H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。本文档共70页；当前第15页；编辑于星期一\18点42分西替利嗪（仙特明）

2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐本文档共70页；当前第16页；编辑于星期一\18点42分作用及临床用途Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药本文档共70页；当前第17页；编辑于星期一\18点42分三、马来酸氯苯那敏:

(ChlorphenamineMaleate)又名：扑尔敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐本文档共70页；当前第18页；编辑于星期一\18点42分理化性质:白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其1%水溶液pH为4.0~5.0本文档共70页；当前第19页；编辑于星期一\18点42分2.鉴别反应:ChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试液→水浴加热→显红紫色此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应ChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应→红色消失高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸本文档共70页；当前第20页；编辑于星期一\18点42分体内代谢:口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久主要代谢物:*N-去一甲基

N-去二甲基

N-氧化*马来酸→酒石酸(羟化)本文档共70页；当前第21页；编辑于星期一\18点42分临床用途:ChlorphenamineMaleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病副作用：嗜睡、口渴、多尿本文档共70页；当前第22页；编辑于星期一\18点42分合成Cl2/Na2CO3/CCl4C6H5NH2/HCl1.NaNO2,HCl2.Cu2Cl2/HClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5CH3HCOOH,DMF/H2OChlorphenamineMaleate本文档共70页；当前第23页；编辑于星期一\18点42分四、盐酸赛庚啶

CyproheptadineHydrochloride

1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物本文档共70页；当前第24页；编辑于星期一\18点42分临床用途:Cyproheptadine为三环类抗组胺药Cyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用(对外周H1受体选择性较高)，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加本文档共70页；当前第25页；编辑于星期一\18点42分氯雷他定Loratadine对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢H1受体的作用却很低本文档共70页；当前第26页；编辑于星期一\18点42分五、阿司咪唑哌啶类药物又名：息斯敏本文档共70页；当前第27页；编辑于星期一\18点42分作用特点:1983年上市哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用但有心脏毒性，1999年由FDA决定撤出该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎本文档共70页；当前第28页；编辑于星期一\18点42分抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键 合后,成为三环类抗过敏药物．X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大本文档共70页；当前第29页；编辑于星期一\18点42分抗组胺药副作用心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代）癫痫过敏性休克发音不清以80年代为界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用

与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应本文档共70页；当前第30页；编辑于星期一\18点42分§2.抗溃疡药

Anti-ulcerAgents消化性溃疡的发生消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降,或两者兼有当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡本文档共70页；当前第31页；编辑于星期一\18点42分胃酸的分泌过程管状泡本文档共70页；当前第32页；编辑于星期一\18点42分抗溃疡药的类型抗酸药(中和胃酸)抗胆碱药H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力)抗微生物药物(根除胃幽门螺旋杆菌)本文档共70页；当前第33页；编辑于星期一\18点42分1.H2受体拮抗剂-咪唑类

(H2-ReceptorAntagonist)西咪替丁:(Cimetidine):泰胃美N-Cyano-N-methyl-N-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]thio]-ethyl]guanidine

N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍本文档共70页；当前第34页；编辑于星期一\18点42分发现及进展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺H2受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005,8:41本文档共70页；当前第35页；编辑于星期一\18点42分本文档共70页；当前第36页；编辑于星期一\18点42分理化性质1.性状:白色或类白色的结晶性粉末,味微苦涩.水中微溶,乙醇中溶解,乙醚中不溶,稀矿酸中溶解饱和水溶液呈弱碱性反应具多晶现象,产品的晶型与工艺条件有关本文档共70页；当前第37页；编辑于星期一\18点42分2.稳定性:对湿和热稳定在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解→氨甲酰胍加热后,进一步水解→胍本文档共70页；当前第38页；编辑于星期一\18点42分3.鉴别反应:Cimetidine与铜离子结合→蓝灰色沉淀(含S,-CN的胍基)Cimetidine经灼热,放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色(含S)本文档共70页；当前第39页；编辑于星期一\18点42分体内代谢Cimetidine的分子极性较大,脂水分配系数小pKa为6.8,在酸性条件下,主要以质子化形式存在.口服吸收良好,生物利用度为静脉注射的70%.口服,药物大部分以原形药随尿排泄主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物.本文档共70页；当前第40页；编辑于星期一\18点42分合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHCl(CH3S)2C=N-CNNaOH,EtOH

CH3NH2EtOH,H2O本文档共70页；当前第41页；编辑于星期一\18点42分临床用途Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发.对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.中断后复发率高,需维持治疗.与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用长期应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女溢乳.咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制剂,合并用药时要注意.本文档共70页；当前第42页；编辑于星期一\18点42分盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride化学名:N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类本文档共70页；当前第43页；编辑于星期一\18点42分理化性质性状:Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭,味微苦带涩.易溶于水,极易潮解,吸潮后颜色加深(S、N氧化).在氨基酸溶液中(注射剂)稳定鉴别反应:Cimetidine经灼热,放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色(含S)本文档共70页；当前第44页；编辑于星期一\18点42分体内代谢和临床用途口服在胃肠道迅速吸收,约50%发生首过效应.肌注的生物利用度为90%~100%.代谢物:N-氧化、S-氧化、N-去甲基口服的30%和肌注的70%,在24小时内以原形药从尿中排泄.第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂.作用强于西米替丁5~8倍,对胃、十二指肠溃疡疗效高,具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎.本文档共70页；当前第45页；编辑于星期一\18点42分对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。本文档共70页；当前第46页；编辑于星期一\18点42分雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizatidine），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（Famotidine）

3.组胺H2受体拮抗剂-噻唑类本文档共70页；当前第47页；编辑于星期一\18点42分胍基取代的噻唑环代替了咪唑环磺酰胺基取代的脒基法莫替丁(Famotidine):本文档共70页；当前第48页；编辑于星期一\18点42分临床用途1986年上市作用强度:法莫替丁>雷尼替丁>西米替丁副作用少用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤.本文档共70页；当前第49页；编辑于星期一\18点42分乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本文档共70页；当前第50页；编辑于星期一\18点42分4.哌啶甲苯类兰替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24h。罗沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反应少，复发率低本文档共70页；当前第51页；编辑于星期一\18点42分5.吡啶类依可替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。本文档共70页；当前第52页；编辑于星期一\18点42分组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。本文档共70页；当前第53页；编辑于星期一\18点42分组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polarhydrogen-bondinggroup）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。本文档共70页；当前第54页；编辑于星期一\18点42分2.药效基团的连接含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。本文档共70页；当前第55页；编辑于星期一\18点42分组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）本文档共70页；当前第56页；编辑于星期一\18点42分结构特点碱性芳杂环或碱性基团含硫四原子链平面型的“硫脲基团”本文档共70页；当前第57页；编辑于星期一\18点42分质子泵抑制剂质子泵即是H+/K+-ATP酶H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾离子交换.本文档共70页；当前第58页；编辑于星期一\18点42分1970年瑞典Hässle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767本文档共70页；当前第59页；编辑于星期一\18点42分第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5～10倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。本文档共70页；当前第60页；编辑于星期一\18点42分1.奥美拉唑(Omeprazole):(R,