先导化合物的发掘

关于先导化合物的发掘第1页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三1先导化合物的定义:具有某一方面的生物活性与药效的某类化合物,药效几何关系已经确定,经过结构优化可生成一系列药物的最简单化的代表性结构被称之为先导化合物.第2页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三2原型化合物先导化合物（1）先导化合物（2）先导化合物（n)先导化合物展开先导化合物展开优化优化优化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）临床药物临床实验第3页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三3先导化合物的发掘途径:1.随机筛选或意外发现2.定向发掘与合理设计（1）构效类同合成法（2）天然活性物质模拟（3）根据受体病理设计第4页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三4第一节先导化合物的发现一、广泛筛选四环素是放线菌产生的一类口服抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很多细菌感染的首选药。目前临床有10种。1．天然四环素类抗生素第5页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三52.人工合成磺胺第6页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三6主动寻找药物的过程第7页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三7现代筛选技术及应用(类别)1.定向筛选(心血管抗、肿瘤药物等)2.对待定样品的筛选（细菌代谢物-抗生素）3.比较筛选(metoo,难以产生创新药)4.随机筛选（药理活性的广泛筛选，几率低）5.计算机筛选（依据数据库筛选）6.高通量筛选（随机筛选基础上筛选）第8页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三8现代筛选技术及应用(方法)1.计算机虚拟筛选2.高通量筛选

筛选仍是寻找开发新药的主要成功有效途径第9页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三9二、意外发现①第10页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三10②第11页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三11③Viagra(西地那非）第12页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三12第二节定向发掘与合理设计一、动物、植物和微生物中天然活性成分的提取分离1．动物体内天然活性成分第13页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三13第14页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三14

第15页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三152。植物体内天然活性成分第16页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三16第17页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三17第18页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三18第19页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三193．微生物体内天然活性成分第20页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三20第21页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三21近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导化合物发掘提供了条件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤芹菜素-降压素对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团，几何结构就能开发先导化合物。第22页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三22问题第23页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三23二、从生命基础研究过程中发现先导化合物（一）质子泵抑制剂的发现第24页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三24第25页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三25（二）沙坦类药物的开发第26页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三26第27页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三27第28页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三28随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被发现：降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死因子，细胞凋亡因子。以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一个新领域。例如：下丘脑分泌的调节激素中，促黄体激素释放激素（LHRH）促进黄体激素、卵激素释放。对LHRH结构改造得LHRH4活性极高，号称超级激素。第29页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三29第30页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三30三、受体图象合理设计先导化合物第31页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三31第32页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三32第三节现有药物总结性研究中发现新药结构改造——新先导结构1．改进药效减少副作用第33页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三33苄苯哌嗪第34页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三342．药物毒副作用改进与先导结构开发磺胺-----降糖药，利尿药（碳酸酶抑制剂）灭吐灵（D2-i）灭吐灵-甲氧普胺，D2受提拮抗剂， （先导化合物）第35页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三35第36页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三36恩坦西隆第37页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三37格雷西隆第38页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三383．活性代谢物及新药设计第39页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三39第四章先导化合物的人工设计与筛选1．计算机辅助药物设计方法设计先导化合物受体三维结构——药效几何结构——设计先导化合物HIV蛋白酶抑制剂的设计第40页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三40（1）数据库搜寻成功的实例第41页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三41计算机筛选（初级先导结构1）——重新设计（二级先导结构3）——优化（三级先导结构3）——理想的药物分子（或先导结构4）第42页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三42（2）药效基团及构象分析成功实例第43页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三43第44页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三44（3）基于结构的先导化合物设计HIV蛋白酶结构在10年前就被鉴定，并作为药物设计的靶标。根据HIV—PR复合物晶体结构，设计合成下列药物。Inviraser,第一个HIV蛋白酶抑制剂，1995年，FDA第45页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三45Indinavier,HIV蛋白酶抑制剂，1998年，FDA第46页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三46抗凝药Ki=1-2nmol/L,进入临床第47页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三472.QSAR方法9-丫啶，抗肿瘤药，进入3期临床第48页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三481996年日本EISAI公司经FDA上市，对ACHE有活性，治疗老年痴呆。第49页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三49A—88929，多巴受体激动剂第50页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三503．组合化学方法发现先导化合物（1）内皮缩血管肽受体拮抗剂第51页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三51（2）加压素第52页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三52第五节先导化合物优化方法（一）药代动力学方面的优化

(1)改变结构调节代谢(2)改变结构调节药物转运（3）前药和软药阿霉素+D-缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸