肿瘤相关性贫血临床实践指南重庆详解演示文稿

肿瘤相关性贫血临床实践指南重庆详解演示文稿本文档共44页；当前第1页；编辑于星期一\19点18分（优选）肿瘤相关性贫血临床实践指南重庆本文档共44页；当前第2页；编辑于星期一\19点18分背景在2010-2011版《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》发布以后，此共识受到各级临床机构以及科研单位的重视。随着对于共识的不断实践以及深入，我们积累了越来越多的经验和知识。同时，根据国外相关指南以及共识的更新，越来越多的新的知识和经验被带入到肿瘤相关性贫血治疗的领域中。专家委员会决定将2010-2011版《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》进行更新，并且将其升级为2012-2013版《肿瘤相关性贫血临床实践指南》。希望本指南能够更好更深入地指导临床实践。同时，本指南是开放的和不断更新的，盼能够随时接纳更多的临床意见和建议，为中国的医疗事业做出更大贡献！本文档共44页；当前第3页；编辑于星期一\19点18分更新将2010-2011版《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》升级为2012-2013版《肿瘤相关性贫血临床实践指南》。在病因学方面，重点加入了“肿瘤相关性炎症”的概念。在病因学方面，加入了非化疗相关性贫血的实验室检查表现加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究。加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展，提到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO，以及与常规用法的比较。在指南1─肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估中，引入了血红蛋白基线值的概念。加入了指南4─肿瘤患者输血相关适应症。加入了指南6─MDS相关贫血的治疗。在指南7─EPO使用方法和剂量中，加入了36,000IUEPO的使用方法。加入了指南8─接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择。统一了一些专用名词和称谓。为了便于理解，调整了一些表格、图表的格式以及注释。修正了一些错误。本文档共44页；当前第4页；编辑于星期一\19点18分肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内容本文档共44页；当前第5页；编辑于星期一\19点18分前言肿瘤相关贫血(Cancerrelatedanemia,CRA)恶性肿瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括：肿瘤本身：肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯肿瘤治疗：放化疗所致骨髓抑制本文档共44页；当前第6页；编辑于星期一\19点18分前言国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识（NCCN指南，ASH/ASCO指南，ESMO指南)2010.9CSCO发布：

《EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识》

(2010-2011版)基于国内外针对CRA研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的CRA的治疗共识目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗提供指导和帮助本文档共44页；当前第7页；编辑于星期一\19点18分肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内容本文档共44页；当前第8页；编辑于星期一\19点18分1

肿瘤相关性贫血（CancerRelatedAnemia,CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血肿瘤相关性贫血概述复合因素肿瘤消耗衰竭出血治疗2红细胞寿命缩短2Epo生成相对不足2红系祖细胞对Epo反应性减弱3铁代谢障碍肿瘤贫血的发生机理贫血本文档共44页；当前第9页；编辑于星期一\19点18分CRA分类：按红细胞形态学分类表2.肿瘤相关性贫血的分类贫血类型概述鉴别诊断小细胞性贫血正常细胞性贫血大细胞性贫血红细胞平均体积（MCV）减小（MCV<80fl），红细胞（RBCs）体积变小MCV正常（MCV:80-100fl）,红细胞体积正常MCV增大（MCV>100fl）,红细胞体积变大缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血本文档共44页；当前第10页；编辑于星期一\19点18分肿瘤相关性贫血的诊断贫血分级标准：

NCI(NationalCancerInstitute,美国国立肿瘤研究所）标准

WHO(WorldHealthOrganization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准本文档共44页；当前第11页；编辑于星期一\19点18分肿瘤贫血严重程度分级：贫血分级标准109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999张之南等，《血液病诊断及疗效标准》，2007表3肿瘤贫血严重程度分级（3-4）级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）[4]0级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL本文档共44页；当前第12页；编辑于星期一\19点18分肿瘤相关性贫血(CRA)的流行病学情况CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国CRA患病率：10～40％，且有别于其它类型的贫血与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段本文档共44页；当前第13页；编辑于星期一\19点18分国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查的报告结果：大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB<8g/dl2000多例患者中，贫血者为757例（≈35%）因CRA接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）而接受过EPO治疗者仅12例（1.59%）表8肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血本文档共44页；当前第14页；编辑于星期一\19点18分发生率：相似严重程度：女性﹥男性重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外HB<10g/dl

必需治疗

国内

HB<7-8g/dl

才考虑治疗

ECASVS.CCAS治疗比例39%12.42%输血比例14.9%10.83%EPO比例17.4%1.59%肿瘤贫血比较：中国vs.欧洲本文档共44页；当前第15页；编辑于星期一\19点18分肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内容本文档共44页；当前第16页；编辑于星期一\19点18分输血优点：迅速升高血红蛋白水平输血缺点：多在Hb下降至6g/dl之前，原则上不考虑输血可考虑输血：当Hb<6g/dL或临床急需纠正缺氧状态时表9输血治疗肿瘤相关贫血优点起效快可用于EPO无效的病人缺点过敏的危险性感染的危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重肿瘤相关性贫血的治疗－输血治疗本文档共44页；当前第17页；编辑于星期一\19点18分病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血制品等，

80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等输血的问题：病毒感染本文档共44页；当前第18页；编辑于星期一\19点18分中国病毒性肝炎防治基金会数据，2007年中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势（中国卫生部法定报告传染病疫情统计）

本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗CRA，推荐EPO的使用等级，中国应强于欧美国家丙型病毒性肝炎本文档共44页；当前第19页；编辑于星期一\19点18分EPO治疗：CRA常用的治疗方法优点：减少因贫血而导致的输血需求同时提高患者的生存质量，更加符合病人的生理状况曾经存在争论：EPO缩短病人生存期？最新的荟萃分析：

在说明书用法之内使用ESAs是安全的ESAs和患者的OS、PFS、肿瘤进展无任何相关性JCO荟萃分析HeinzLudwig，et，JCO,2009:（27）17：2838-47肿瘤相关性贫血的治疗－EPO治疗本文档共44页；当前第20页；编辑于星期一\19点18分Lancet荟萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO荟萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia***JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47结论：ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展结论：ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响两篇荟萃分析对这个砝码的选择本文档共44页；当前第21页；编辑于星期一\19点18分23Lancet荟萃分析*：2009.5.2.发表53个临床研究时间跨度：1985–200813,933癌症患者53％有安慰剂对照；30％有随机抽样步骤；70％临床研究完成（4％提前终止，26％尚在进行中）JCO荟萃分析*：2009.6.10.发表6个临床研究时间跨度：2002–20072122癌症患者100％有安慰剂对照；100％有随机抽样步骤；100％临床研究完成38个研究针对肿瘤化疗病人3个研究针对肿瘤放疗病人5个研究针对肿瘤放化疗病人5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人2个研究的病人贫血原因不详6个研究全部针对肿瘤化疗病人两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内。2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面均不如JCO荟萃分析定义明确。3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰。纳入研究对比本文档共44页；当前第22页；编辑于星期一\19点18分24Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占

37.1%2.JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及。3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤。病人组成对比本文档共44页；当前第23页；编辑于星期一\19点18分ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至1.03）产生影响。ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至2.26）。总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋白能达到超过12或13g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。25JCO荟萃分析结果汇总本文档共44页；当前第24页；编辑于星期一\19点18分EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究

结果显示，EPO治疗组无进展生存期（PFS）、无局部进展生存期和总生存期（OS）均比安慰剂组差（P=0.0008；P=0.007；P=0.02）。治疗组与对照组患者的分组特征不平衡

EPO预防性使用(起始Hb：12～13g/dl)Hb的水平升得过高（终点Hb达15.4g/dl)

约40％的病例未按方案治疗而被剔除EPO预防化疗导致贫血的BEST研究

结果显示，1年生存率EPO组70%vs.安慰剂组76%(P=0.017)，EPO组在前4个月增加了死亡风险；疾病进展EPO组6%vs.安慰剂组3%；血栓形成率EPO组1%vs.安慰剂组0.2%。

EPO预防性使用(Hb<12～13g/dL)Hb的水平过高（研究期间治疗组59%的患者Hb维持在12～14g/dl）EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论本文档共44页；当前第25页；编辑于星期一\19点18分BrJCancer2010102,301–315EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论本文档共44页；当前第26页；编辑于星期一\19点18分虽然仅在较高目标血红蛋白水平（>12g/dl）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，2008）ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值多项分析表明：ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；n=1089）与对ESA治疗反应良好的患者（n=385）相比，死亡率高两倍弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的ESA标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用ESAEPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论本文档共44页；当前第27页；编辑于星期一\19点18分EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论如何应对？控制靶目标值在10-12g/dl监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者不推荐把EPO用于那些以治愈为目的的瘤种牢记REMS(RiskEvaluationandMitigrationStrategy,REMS)REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略-在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处在于减少输血）。-正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。早期乳腺癌睾丸癌早期非小细胞肺癌霍奇金氏淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论本文档共44页；当前第28页；编辑于星期一\19点18分30同时考虑到Hb值和血小板数量，Hb=12g/dl是死亡风险曲线的临界值TheOncologist2009;14(suppl1):43–56Hb值，血小板值与死亡风险本文档共44页；当前第29页；编辑于星期一\19点18分31对于女性来说，Hb=7.5mmol/l是死亡风险的临界值。对于男性来说，Hb=8.5mmol/l是死亡风险的临界值。7.5mmol/l=12g/dl8.5mmol/l=13g/dlTheOncologist2009;14(suppl1):43–56不同性别中，HB值和死亡风险的关系本文档共44页；当前第30页；编辑于星期一\19点18分肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内容本文档共44页；当前第31页；编辑于星期一\19点18分4.1指南1——肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb<11g/dl或者Hb低于基线值≥2g/dlb肿瘤相关性贫血（非化疗相关）见指南2肿瘤化疗引起的贫血血液学检查b病情评估贫血严重性轻度（Hb<11g/dl）中度（Hb<8g/dl）重度（Hb<6g/dl）极重度（Hb<4g/dl）症状严重性生理性症状心脏症状肺部症状伴随症状心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病治疗见指南3非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红蛋白下降值≥2g／dL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等本文档共44页；当前第32页；编辑于星期一\19点18分4.2指南2——肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）实体肿瘤根据病因进行治疗进行铁指标研究，根据需要进行补铁a如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4无明显症状密切观察不适用EPO类药物造血系统恶性肿瘤MDS见指南6其他造血系统恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗根据症状进行输血c，见指南4还需要进行研究确定是否适用EPO类药物治a：在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5本文档共44页；当前第33页；编辑于星期一\19点18分4.3指南3——肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗引起的贫血症状评估重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者可以考虑输血并见指南4输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5轻度贫血患者中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明{22}，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9本文档共44页；当前第34页；编辑于星期一\19点18分4.4指南4——肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值Hb<6g/da无症状，无明显的合并症观察定期再评价无症状，有并存病或高风险并存病心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病慢性肺病脑血管疾病高风险近期增强化疗或放疗伴有血红蛋白递减有症状持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳进行红细胞输注考虑红细胞输注本文档共44页；当前第35页；编辑于星期一\19点18分无症状目标值：无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL。有症状目标值：急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（血红蛋白＜10g/dL）：输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生。在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值：输血的目标是将血红蛋白维持在≥10g/dL。指南4－输血纠正贫血的目标值本文档共44页；当前第36页；编辑于星期一\19点18分应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群[1]，见指南5，应采用低分子肝素进行预防和治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用1～2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗，参考2011NCCN肿瘤与血栓治疗指南和2011年中国肿瘤与血栓治疗指南。高危血栓者评估血栓形成风险评估，以作相应预防血栓栓塞史遗传变异血液高凝状态化疗前血小板计数升高高血压类固醇长期制动近期手术的多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺激素类药物等抗血管生成抑制药物4.5指南5——输血和EPO治疗所致血栓的预防本文档共44页；当前第37页；编辑于星期一\19点18分此分级是MDS治疗以及MDS相关性贫血治疗的基础国际预后评分系统（IPSS）危险度分组（%IPSS人群）总分无治疗中位生存时间（年）无治疗时25%进展到AML的时间（年）低危（33）05.79.4中危-1（38）0.5-1.03.53.3中危-2（22）1.5-2.01.11.1高危（7）≥2.50.40.2分型为基础的MDS预后评分系统（WPSS）WPSS危险度分组/评分总生存时间（月，中位）AML进展（概率）

2年5年极低危/01410.030.03低危/1660.060.14中危/2480.210.33高危/3-4260.380.54极高危/590.800.84指南6－MDS以及MDS相关性贫血的治疗本文档共44页；当前第38页；编辑于星期一\19点18分区分MDS的危险度等级以及预后，中低危MDS相关性贫血推荐使用EPO治疗分型以及相关性贫血治疗MDS检测与分型IPSS:中危-2、高危WPSS:高危、极危险以治疗原发病为主a

输血b特定情况可以考虑使用

EPO类药物IPSS:低危、中危-1WPSS:J极低危、低危、中危血清EPO≤500mU/ml血清EPO>500mU/mlEPO40000-60000U1-3次/周，皮下注射以治疗原发病为主a

输血ba:可以参考NCCN2011年版MDS治疗指南以及其他相关指南。b:输血以及相关适应症见见指南4本文档共44页；当前第39页；编辑于星期一\19点18分EPO20,000IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂4.7指南7——EPO使用方法和剂量EPO10,000IU每周3次，或者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程4～6周有反应（第8～9周Hb上升≥1g/dl）继续治疗Hb水平稳定（处于基线水平±1g/dl）酌情