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第五章难治性多发性骨髓瘤(eaM)源性疾病,表现为浆细胞过度增殖,分泌单克隆免疫球蛋白(M蛋白,与之同时正常免疫球蛋白减少并且出现广泛的溶骨改变该病是血液系统的常见肿瘤之一,其发病率占全部血液系统肿瘤的10左右。本病常见于中老年人,多数在50岁以后发病,仅有不到30的患者在40岁以前发病。近年来,随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高发病率有所增长另一方面本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势临床中也可以看到个别青壮年患者到目前为止,多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病,患者的平均生存期仅4-6年。一.难治原因分析(一.发病机制复杂多样目前认为,多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂,涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。多项研究表明,新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用,血管密度越高,浆细胞增殖速度越快。在促进MM微血管形成的众多(FF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂此外VEGF还可以直接或间接刺激其他细胞因子(如IL-6、TNFα、IL-β)的产生。除VEGF(F(P进M生。a期M产的2期M患与P。6细响6的分泌促进骨髓瘤在M如46CD44常,细胞产生大量IL-,一方面加速瘤细胞增殖,另一方面激活破骨细胞引起溶骨病κ(-κB是6因,-活-κB。-κB黏附分子(ICAM、VCAM等)的转录和表达。上述各种错综复杂的因素均可以影响骨髓瘤细胞的生长以至于任何单方面的药物干预都难以全面彻底地控制肿瘤细胞,因此给MM的治疗带来了极大困难。(二.原发或继发耐药原发耐药是指患者在初治过程中即使接受治疗病情仍然继续进展,或者尽管病情处于相对稳定状态但对诱导治疗无反应继发耐药是指在初治时有治疗反应,但在后来的治疗过程中疾病出现进展。大约30%-50的MM患者在初治时即表现出对化疗无效,即使有效者最终也难免复发。目前认为,MM患者耐药的机制主要有如下3个方面:①.靶部位血药浓度降低:药物转运蛋白的存在使细胞内药物被不断泵出导致作用靶点局部的血药浓度降低此外由于谷胱甘肽及其相关酶类的作用加速了药物代谢,也使血药浓度有所下降;②.药物靶向变异:主要包括靶基因突变以及DNA修复加快等;③药物诱导的凋亡过程被抑制:IL-、Fas/FasL途径改变以及骨髓微环境中的黏附分子等都可以阻止药物诱导的肿瘤细胞凋亡。在上述耐药机制中,最主要也是研究得最多的是多药耐药(multi-drugresistaneMD。耐药细胞的细胞膜上过度表mdr-1基因产(一种相对分子质量为170000的膜糖蛋白这种P糖蛋白可以依赖ATP获得能量将药物泵出细胞外当肿瘤细胞对某一药物发生耐药后会对结构和功能完全不同的其他药物也发生耐药。检测发现,初治患者P糖蛋白阳性率不超过10,明显低于复治患者,且初治患者浆细胞表面P糖蛋白的表达率与对初次化疗的敏感性呈负相关。MM患者对常规治疗药物中的长春碱类、蒽环类以及鬼臼类药物的耐药都与P糖蛋白有关此外骨髓瘤细胞增殖速度缓慢对细胞毒药物的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞。同时,微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源,大大降低了患者的无病生存期和治愈率。(三.疾病早期难以发现,容易漏诊多发性骨髓瘤起病隐匿,进展缓慢,早期症状千变万化,往往易被患者或医生忽视或被误诊为其他疾病部分患者首发症状为腰腿痛常常自认为是老年性骨质疏松即使前往医院也往往就诊于骨伤科加之部分其他专业的医生对多发性骨髓瘤认识不足,警惕性不高,忽视了针对该病进行必要的进一步检查。有的患者早期仅仅表现为轻度贫血或者因为蛋白尿或肾功能不全而被当作肾脏疾病诊治更有患者因严重溶骨病变引起病理性骨折为首发症状但因对本病没有足够的重视而贻误治疗时机还有的病人因感染胸腹水等症状起病更是难以早期明确诊断。此外,MM的诊断技术,尤其是M蛋白的鉴定在我国还不是非常普及,能够及时、正规、有效得到治疗的MM患者非常有限。鉴于上述原因,大多数多发性骨髓瘤患者在最后确诊时疾病多已发展至中晚期这在一定程度上也增加了治疗难度。(四).并发症多,患者对治疗的耐受性差本病易并发各种器官系统损害常见并发症包括骨质破坏肾功能不全、等等。这些并发症的产生主要是由于大量M蛋白在组织器官中沉积或在血液中循环正常的免疫球蛋白水平下降以及骨髓瘤细胞直接浸润所造成的其中肾功能不全和感染往往是MM患者死亡的重要原因之一。由于这些并发症的存在使得患者的一般状况较差在治疗中需要考虑和处理的问题繁多加之病人多为老年患(平均初诊年龄65岁合并其他基础疾(如高血压糖尿病心脏病等)的几率较高难以耐受大剂量的放化疗限制了细胞毒药物和糖皮质激素的应用,在一定程度上影响了治疗效果。二.临床表现及辅助检查(一.临床表现1.贫血患者常表现为正色素正细胞性贫血,可由多方面因素引起,如肿瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞分泌的IL-6等细胞因子抑制造血功能、肾功能损害导致内源性促红细胞生成素产生减少以及红细胞本身寿命缩短等。2.感染许多多发性骨髓瘤患者是由于出现急性感染就诊而被发现的。由于患者正常免疫球蛋白降低使体内抗体产生减少表现为体液免疫缺陷容易出现反复感染一般常见感染部位为呼吸道和泌尿系统病原菌多为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒等。3.肾功能损害 50%的患者早期因浮肿、血尿、蛋白尿而至肾脏科就诊,甚至被长期误诊为慢性肾炎肾病综合症间质性肾炎等引起肾脏损害的主要原因是M蛋白在肾组织中沉积免疫球蛋白轻链从肾小球滤过后又肾小管重新吸加重肾脏损害的因素。4.骨痛 大约75%的患者在就诊时有骨痛,有的患者有半年以上的反复数骨。5.高尿酸血症及高钙血症 由于肿瘤细胞溶解、溶骨改变以及肾功能损烦。6向颅(M小响血。7征当G过L,A过L,M过L、心。8.多发性神经病变多发性骨髓瘤患者中有5%-15伴有周围神经炎,可能与M蛋白作用于神经鞘膜有关,临床上表现为非对称性运动和感觉神经病变,肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。9淀粉样变大量M蛋白的轻链可变区片段或者整个单克隆轻链沉积在组皮D型及轻。0.器官浸润多发性骨髓瘤出现其他器官浸润的情况较为少见,个别患者可能出现肝脏肿大。在疾病晚期偶可在头颅或肋骨等部位出现软组织肿块。(二)辅助检查1血象多有正色素正细胞性贫血可随病情进展而加重至晚期可以出现全血细胞减少。2象达1%分胞于%。3查在在与之间出单峰(M蛋白即为单隆免球蛋,而2正常球蛋白减少少数者血蛋白泳未见M蛋白但中出大量疫球蛋本周白于轻链型MM仅有1%左右患者血清尿中无M蛋白出型M定M蛋。4查X骨光I对溶变敏发现X线尚出。5.生标(1)胞(ESR)因M蛋白包裹红细胞,使其表面的电荷排斥力降低,红细胞呈缗钱状排列,使红细胞沉降速率增块。(2(H)M者H多高活动。(3)2微球白血清2微球与的重病。(4)I6水平因MM中泌量I6,清IL-6水平往往显著升高,其水平可以反映MM的病情轻重。(5)C-反应蛋白(CRP)在MM患者中CRP浓度与IL-6水平呈正相关,故活动期患者CRP升高,也可作为病情严重程度与预后的预测指标。(6(P)一导。6(IH)排性H基因重排可作为骨髓瘤细胞恶性克隆的标志,不受临床分期和免疫类型的影响,也可作为确诊MM的有利依据之一。三.诊断(一)诊断标准多发性骨髓瘤的诊断主要依据如下三点①骨髓中出现大量克隆性增生的浆细胞;②血清或尿中出现M蛋白;③广泛溶骨病变或骨质疏松。目前国际上MM的诊断标准有多种,至今尚未完全统一,但其本质都围绕上述三点。国内诊断标准如下:1.骨髓中浆细胞大于15,并可见异常浆细胞或者组织活检证实为浆细胞瘤。2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白M蛋白,其中IgG>35g/,IgA>20g/,IgM>15g/,IgE>2.0g/,或尿本周蛋>1.0g/24。3.无其他原因能够解释的广泛溶骨性病变或者骨质疏松。(二)临床分期目前临床工作中最常用的是Durie-Salmon分期法主要评估患者的总体肿瘤细胞负荷:I白L骼X孤清MLL白h。I于I和I。I白L清M蛋:L;L白h。为ABA型酐L;B型≥L。断1(S)S症状及体征,血清免疫球蛋白水平呈现单一类型升高,但一般IgG3g/L,Ig<0/L,尿本周蛋白≤1.0g/24。骨髓中浆细胞比例多小于10%,且无明显溶骨病变。2.原发性巨球蛋白血症本病系由多种原因引起血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM患者多有贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大以及头痛、头晕、视物模糊等高黏滞综合征表现本病与多发性骨髓瘤最显著的差别在于很少出现肾功能损害和溶骨改变。骨髓中主要为淋巴样浆细胞浸润。3实体肿瘤转移性溶骨改变肿瘤转移性溶骨病变多同时伴有新骨形成,血清碱性磷酸酶显著增高。骨髓活检或病变部位骨活检可见成堆肿瘤细胞。4.反应性浆细胞增多多种疾病如病毒感染、自身免疫性疾病、肝脏疾病免疫缺陷恶性肿瘤等均可以出现继发性浆细胞增多但多有原发疾病的相过3%或无M。.(L)总的%于2x09L。L原占%由M占%性L比M、较M。四.治疗(一)治疗原则及目的1.年龄小于50岁的患者推荐使用VAD等方案诱导化疗,之后在大剂量化疗基础上进行造血干细胞移植。2.年龄大于70岁的患者首选MP方案若疾病进展迅速可考虑采用联合化疗。3.年龄界于50-70岁之间者根据具体情况尽量采用大剂量联合化疗。4.积极对症支持治疗,如止痛、预防感染、输血、保护肾功能等等。5.对年轻患者治疗以最大限度争取达到疾病完全缓解,延长生存期为目的,对老年患者(尤年龄大于70岁者)则以支持治疗,改善生活质量为主要目的。(二)治疗措施1.一般性治疗多发性骨髓瘤患者常常伴有骨质破坏、高钙血症、肾功能损害、感染、高黏滞综合征等并发症这些并发症不仅会严重影响患者的生活质量降低对治疗的耐受性有时甚至会危及患者生命支持治疗的目的就是尽可能地减少上述并发症的危害改善患者的生活质量并为化疗等其他治疗手段创造条件对有骨质破坏的患者可以给予补充钙质及维生素D对疼痛明显者可以适当使用镇痛药物对抑制骨质破坏最为有效的药物当属双膦酸盐双膦酸盐不仅可以抑制骨骼中羟膦灰石的吸收还能减少破骨细胞的分化和动员目前临床上应用较为广泛的是第二代(帕米膦酸纳,商品名“阿可达)和第三代双膦酸盐(唑来膦酸效加行防全摄给(O,治。2疗为%(R于%仅3,5为%活0年以上者不足10轻长M,。(1P9年Alexanian等首次使用马法兰加强的松治疗多发性骨髓瘤对初治患者的有效率达到50%-60长期以来MP方案被普遍认为是治2疗MM的经典标准方案。具体用法为:马法兰8mg/m/d,d1-d4口服,强的松2260mg/m/d,d1-d4口服,每4-6周重复1次,至少使用3个疗程至1年。2(2)联合化疗20世纪70年代,研究者为进一步提MM的疗效,开始采用联合化疗的方法治疗多发性骨髓瘤各国的大宗临床对照试验表明联合化疗的疗效可达70%-90,显著高于MP方案,但对患者的生存期似乎没有明显改善。以下为几种常用的联合化疗方案:2①M方案:长春新碱m2/d静脉注射d,卡莫司汀20mg/m/d口,222马法兰8mg/m/d口服,d1-d,强的松60mg/m2/d口服,d1-d1,环磷酰胺2400mg/m2/静脉注射d,每35天重复。②VAD方案:长春新碱d,d1-d,持续静脉滴注24小时,多柔比星29mg/m/d,d1-d,持续静脉滴注24小时,地塞米松40mg/,d4,dd2,2d0每5天瘤,于道治M过%解达%治M达%。管D注。脂质体阿霉素(商品名:楷莱,Caely)联合长春新碱以及口服地塞米松的DVd方案。该方案用脂质体阿霉素代替传统的阿霉素,同时减少了地塞米松的用量,222具体用法为:楷莱40mg/m静脉注,d1长春新碱mg/m(最大剂量mg/m)222静脉注射,d1,地塞米松40mg/d,口服,d1-d4。临床试验证明,该方案对初治或者复/难治性MM患者是有效而安全的DVd方案最大的特点在于用脂质体阿霉素代替传统阿霉素,不仅使组织分布浓度提高,而且降低了阿霉素的毒性作用此外第二个优点是糖皮质激素用量显著小于VAD方案大大降低了糖皮质激素所带来的不良作用,对无法耐受大剂量激素的患者尤为适宜。此外还发现,DVd方案具有VAD方案所没有的抗血管生成作用M.A.Hussein在2004年ASCO会议报道了关于DVd与VAD方案对比治疗175例初治MM患者的多中心随机对照研究。结果显示DVd组与VAD组的治疗反应率分别为44%和39%,DVd组的3/4级粒细胞缺乏发生率显著低于VAD组患者的住院及至门诊复诊时间明显少于VAD组尽管每一化疗周期内DVd组的药费较VAD组高但DVd组每例患者在住院及门诊诊治的总费用低于VAD组前者的成本效益比值显著优于后者由此可见,DVd方案在疗效上与VAD方案相当,但不良反应较少,治疗总费用更低。对复发及难治患者来说,DVd方案的总体治疗反应率为22,接近完全缓解率(NC以M降%作足%然DVd方案可以显著降低患者的新生血管密度但对无进展生存率并无影响除脂质体阿霉素外,其他用于MM治疗的脂质体蒽环类药(如脂质体柔红霉素也正处于研究当中,初步结果显示是安全而有效的,但迄今尚无与其他方案相比较的详细报道。③其他方案:其他联合化疗方案还包括VMCP、ABCM、VAMP等,大部分是上述药物的不同组合方式总的来说化疗应进行至患者达到平台期为止进入平台期的患者M蛋白稳定在较低水平无疾病进展表现患者达到平台期后应定期随访监测,一旦出现疾病进展迹象应重新积极开始治疗。大量研究资料表明,在平台期内继续进行维持治疗并不能显著改善患者的生存状态。3.沙利度胺及其类似物沙利度(thalidomaide,反应停在20世纪50年代曾用于治疗妊娠呕吐,后因导致胎儿畸形而被禁用于孕妇沙利度胺的作用机制非常复杂到目前为止还未完全阐明可能与下列因素有关抑制血管生成影响骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生长调节细胞因子的分泌和生物活性以及调节细胞间黏附作用等体外及动物实验证明,沙利度胺具有抗血管生成作用,可以抑制TNF-,从而减少IL-6的分泌。鉴于新生血管形成和IL-6等细胞因子在MM的发生发展中具有举足轻重的作用国外研究者在上世纪末本世纪初开始尝试使用沙利度胺单药治疗多发性骨髓瘤,取得了令人鼓舞的效果。对复/难治MM患者而言,传统化疗的疗效非常有限1999年,美国阿肯色州医科大学(UAM)首次报道了采用沙利度胺单药治疗169例复发/难治MM患者的II期临床试验结果。在该研究中,沙利度胺的初始剂量为200mg/,之后每2周增加200mg/,根据患者的耐受性进行调整,最大剂量为800mg/。该研究结果显示,在沙利度胺单药治疗8个月后31的患者获得部分缓解M蛋白下降5014的患者获得完全缓解或接近完全缓解治疗相关死亡率为零。在可评价的79例无细胞遗传学异常的患者中3年总体生存率OS)和无事件生存率EF)分别为40和20%,而具有细胞遗传学改变患者的生存率则相应使3%的性MM患长1。l对M的发/难性MM患到50%左右,与单用沙利度胺相比,患者出现治疗反应的时间提前。对高强度化疗后达到部分缓解的患者给予沙利度胺和地塞米松可以使52的患者的M蛋白水平下降92的I合r等联疗2的M胺,每2加,达d松2m2,8以第5,4(%(M白过%为1过0。达%近1使M复到%。3年,HnA合Dd疗0治和0发/治MM莱m2,d1,碱2g,1,地塞米松40mg/d,d1-d4。同时沙利度胺从50mg/d开始给药,每周增加50mg/,直至400mg/。DVd方案每4周重复1次,至少6个疗程,获得最佳治疗反应后再巩固2个疗程。研究结果显示,初治和复发/难治患者的完全缓解率和接近完全缓解率(CR+NCR)分别为46%和47%,超过80%的患者进入疾病稳定DVd-T方能大疗疗在当的疗以受沙利度胺已被认为是复发/难治MM患者的标准治疗方案之一。鉴于沙利度胺对复/难治MM患者的疗效肯定,且无明显的骨髓抑制作用,目前开始逐步将其应用于初治患者。初步结果显示,沙利度胺单药治疗初发MM患者可以使1/3的患者的M蛋白水平下降50左右;如与地塞米松联用可以使70%-80的患者出现治疗反应Rajkumar采用沙利度胺联合地塞米松治疗26例初治活动期MM患者具体方案为沙利度胺200mg/d每2周增加200mg/d最大剂量达800mg/;地塞米松在奇数月40mg/d,d1-d4,d9-d12,d17-20偶数月d1-d40(%的M低%有2项I床。项I期试验比较了沙利度胺联合地塞米松与国70%以上的临床医师将沙利度胺联合地塞米松作为非移植MM患者的首选治疗方案。法国和意大利的一些研究小组报道,沙利度胺联合MP方案获得了较高的治疗反应率和完全缓解率疾病进展时间有所延迟但是否可以改善总体生存率还有待继续观察。除了在初治和复发/难治患者中的应用外,有研究者还对沙利度胺在干细胞移植后维持治疗中的作用产生了浓厚兴趣法国研究小组的随机试验显示将沙利度胺作为移植后的维持治疗可能会显著延长患者的生存期但是否能够提高患者的总体生存率还无法确定。沙利度胺的不良反应除了上文所述的致畸作用外还包括嗜睡头痛便秘、(T性等4。,度有%。起低T生有5%出度过8个有7%可。多发d®3e产)度(s凋s还调6导M细的K磷,s具对I2和T-αs在程度上可以克服MM的耐药性,能够抑制对马法兰、阿霉素、丝裂霉素耐药的MM细胞增殖,抑制率达到20%-35,对地塞米松耐药细胞株的抑制率达50,同时还能够增强地塞米松的抗MM活性24例复/难治MM患者在接受CC-5013治疗后有17(%的M过%,间为2个为6个植发/难受3d0或隔日5g0。初显给果4%的患者M蛋白水平达50%以上项II期,5疗受3≥g有8例美国正在进行一项有关CC-5013联合DVD方案治疗复发或难治MM患者的I期随机开放式临床研究观察不同剂量下CC-5013联合DVD方案治疗的安全性试验预计将于2005年12月结束。Greipp等报道的II期临床试验显示CC-5013联合地塞米松对初治MM患者的治疗反应率超过80,且毒性反应较沙利度胺低。就不良反应而言,CC-5013无嗜睡、便秘或神经病变等副作用,20左右的患者可能出现3-4级血小板减少或中性粒细胞缺乏。3.蛋白酶体抑制剂在动物试验和临床观察中都显示针对骨髓瘤细胞骨髓微环境以及骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间相互作用的新型治疗手段可以克服肿瘤细胞对传统治疗的耐药问题。在最近的3-4年中,白体抑剂boteoib开始入床应并发治MM患者得喜。究致究将药或合疗于期MM患者,以使其获得更好的临床转归。26S蛋白酶体是一种大分子的细胞内腺苷5`-三磷酸依赖性蛋白酶,可以通过泛素系统降解和活化多种调节蛋白如细胞周期调节蛋白细胞凋亡调节蛋白以及转录因子抑制蛋白等蛋白酶体抑制剂通过抑制催化中心的活性阻断大量调节蛋白降解引起细胞内信号系统发生紊乱使细胞周期循环停止最终导致细胞凋亡蛋白酶体在肿瘤增殖药物耐药性和免疫监控方面具有的重要调节作用使之成为肿瘤靶向治疗的一个新亮点。Bortezomib(以前称为PS-341)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂它是一种硼酸盐二肽可以抑制蛋白酶体的糜蛋白酶活性。在体外和体内试验中Bortezomib均显示出对多种肿瘤细胞具有活性,奠定了蛋白体酶抑制剂在肿瘤治疗领域中的地位。Bortezomib的部分作用机制是通过抑制NF-B,促进细胞凋亡,降低血管源性细胞因子的表达,抑制肿瘤细胞与基质细胞的黏附作用。在临床前期研究中发现,Bortezomib不仅可以直接对抗骨髓瘤细胞,而且能够减弱肿瘤细胞与骨髓基质细胞之间的相互作b在I期和II期出治M在21年的II期,b治M周2药4后用2每6疗2个后2例的M白和骨髓浆细胞水平明显下降1例在接受6存达7个月。在以正规治疗后复发或难治的54例MM患者为对象的II期研究中,在第1、4、8、11天每日给予Bortezomibm2,每21天为一疗程,共8个疗程。对存在疾病进展者,在第5-8个疗程中的第、2、4、5、8、9、11、12天加用地塞米松20mg/d。结果显示,46例(85%)患者的M蛋白著降,5%患者外周中M蛋白消03年5月Botoib被FDA正式批用疗展期MM患。临资的结显otzib联标化较用Breob具有高治应可的用还曾对准耐的患者新得反一说酶功节完有为种化疗敏如该果进步实一过经摒的手将有能新重rct及其事将Boremb与沙利胺塞米松用疗70余例接受干细植的发/难治MM患者。这些患者既曾接受过多种治但都无察结果显0%的患者获部分缓20%的患者出现了一定的疗反应患者总无事件存时间约6个月。早期察资料表明,Bortzomb作为初治MM的一线治疗方案能具有高的治反应率相研究还在进行中。美国Jagannth等发现,Borteomib联合地塞米松治初发MM患者的反率超过80%英国Cavenagh等报道将Borteomib与Adriaycin®(阿霉素及地塞松联用以使治反应率到95%。多项临床究均显患者对Bortezoib的耐受性较好分患者现低热、乏力度腹泻以轻到中的血小减少但需输血持治疗值得意的是,一部患者出周围神病变,药物剂具有一定相关性。4.砷剂砷剂在中中药中应用由已久。世纪70年代,中国学应用三化二(AsO治疗急早幼粒胞白血所获得的大成功人们再认识到砷23剂在血液系统肿瘤治疗中的重要地位。随着对砷剂作用机制的深入研究发现,AsO可以通过激活多种分子机制引起细胞凋亡、抑制新生血管形成并刺激机体23的免疫应答。临床前期资料表明,AsO对骨髓瘤细胞具有免疫调节作用,单药23(LK细胞介导的CD38和CD54分子死亡完成的这两种分子在细胞间相互作用方面具有重要作用体外及体内试验均表明线粒体是AsO作用的主要细胞内靶器官。23此外,研究还发现AsO可以直接作用于骨髓微环境,减少骨髓瘤细胞与骨髓基23质细胞之间的黏附阻止黏附的骨髓瘤细胞增殖抑制骨髓瘤细胞黏附的同时释放IL-6和血管内皮生长因子。基于上述观察结果,研究者将AsO用于临床治疗进展期的难治性MM患者。23可评价的9例患者中都存在细胞遗传学改变。对这些患者每日给予固定剂量的AsO静脉注射,最长达60天。在治疗超过30天的4有2例M白23过%1,1例于0的5例23例予GF及1现II级对AsO的耐受普较好。23HusinMa等报了项在24例MM患中用AsO的II床23这4中8,6例者受AsOkg,用5天共2周息2周每4周治23,24中8(3%)清M≥2%。6(2%)患者病情处于稳定状态,治疗反应出现的中位时间为天,治疗反应持续的中位时间达130天。此来sO单药晚高复或治MM患23者具有一定疗效,在早期患者中的应用值得进一步探索。目前,AsO作为特殊23药物已经被FDA批准用于治疗M。维生素C可以通过降低细胞内谷胱苷肽浓度而增强AsO的作用将sO与23 23维生素C、地塞米松及其他化疗药物联用可以增强砷剂对骨髓瘤细胞的作用。BahlisNJ等报道了AsO联合维生素C疗6例A发/的I期23为AsOkd素C1g/d用55天为一周期。232例对沙利度胺耐药的患者获得部分缓解4例患者病情稳定1例出现3级血液学毒性反应(白细胞减少,未观察到3级非血液学(尤其是心脏)毒性反应发生。Borad等最近报道了马法兰联合AsO及维生素C(MAC)治疗0/23治M患sOkg周2次予23素Cg静脉注马兰mgk/ay,d1d,每4-6周重复使。究开始时在用皮质素的6例患者继按原量用在研开后6-8周内逐渐停用。患者的治疗时间为13-104周。研究结果表明,所有患者均出现了不同程度的治疗反应,血清M蛋白水平下降29%-90,尿M蛋白水平下降34%-71,6例患者获得持续的治疗反应,其中2例持续时间达1年以上。获得持续疗效的6例患者在6个疗程(36周停止使用马法兰但继续接受AsO+23维生素C,减量为每周给药1次。另外4例患者分别在获得治疗反应后的1、2240周出现疾病进展5例具有氮质血症的患者在治疗后血清肌酐水平显著降低1例严重高钙血症患者在MAC治疗1研述6例无1应性QT间期延长、感觉性神经病变等。尽管该研究样本量较小但已彰显其在复发/难治MM患者中的疗效目前相关的大规模、多中心I/II期临床试验正在进行当中,相信将会带来更为欣喜的结果。5.干扰素20世纪70年代末期,人们发现干扰素(interferon,IN)具有抗肿瘤和F除胞,IF可加NK细胞纪0年始用F,INF-α可以阻断IL-6依赖或非IL-6为M为%,F可持3随了F和/发/治M,在8年间对接常规疗有的MM患者采用INF-α2b进行维持治果显疗组中生存为52个月对照组为26个月,者之具有著性异。而SWOG中N治疗组患者平台和生存期无明延长这可是于SWOG研究的入选病例中高危、晚期患者比例较大前期治疗疗效欠佳所致目前认为将INF作为肿瘤负荷较低“平台期”骨髓瘤患者的维持治疗手段可能更为适宜。6.多药耐药逆转剂耐药性长期以来一直是困绕肿瘤治疗的一大难题早期研究表明P-糖蛋白的过度表达是引起骨髓瘤细胞对化疗耐药的主要原因近年来随着对肿瘤细胞抗凋亡机制认识的逐步深入许多新型多药耐药逆转剂的研究为改善疾病转归带来了希望正如其他大多数肿瘤细胞一样骨髓瘤细胞中还存在Bcl-2的过度表达,后者可以引起肿瘤细胞对地塞米松等抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡产生耐受性Oblimerse(Genasense,既往也称为G3139与bcl-2特异性结合的反义寡核苷酸可以使体外纯化人骨髓瘤细胞株的bcl-2蛋白合成减少增强地塞米松和柔红霉素的细胞毒作用。将Oblimersen与其他抗肿瘤药物联合可以逆转MM患者的多药耐药II期临床试验的初步结果显示Oblimersen与沙利度胺加地塞米松或者与VAD方案联治复发治MM患者疗效可且患能够良好受一项III期随机床试在复难治的MM患者中比较了Oblimren联合塞米与单地塞松疗效果未公来研究点还放在Obimrsn与Borteoib的联合应上。7.造干细移植自体外周血干细胞移植(PBSC)支持下的大剂量马法兰治疗目前被公认为是年龄小于65岁的MM患者的标准治疗方案。对年龄小于70岁的患者不应放弃接受自体外周血干细胞移植的希望大多数的治疗策略是首先给予3-4个疗程的VAD(或DVd)方案化疗,减少骨髓和外周血中的肿瘤细胞负荷,然后在给予烷化剂之前收集干细胞干细胞采集完毕后给予大剂量化疗加全身照(TB然后回输造血干细胞也可以先多次给予烷化剂治疗直至患者进入平台期在疾病进展时再进行干细胞移植。进行干细胞移植的早晚对患者总体生存率没有影响,但早期接受移植者可以避免烷化剂的副作用同时也节省了相应费用欧洲骨髓移植中心EBM)总结907例接自移的MM患者资料提示完全解率达49%诊后中位存时间为53个月显优接受传化疗法骨髓瘤协作(IFM将接受过2个疗程VMCP/VBAP方案交替化疗的MM患者随机分为两组,分别给予8个疗程VMCO/VBAP化疗或大剂量马法兰加TBI后进行自体移植。结果发现,后者的缓解率和生存率明显较高。包括IFM在内的多项随机临床试验证明,两次自体造血干细胞移植ASC)优于一次ASC,至少在EFS方面有显著高。美国肯色州医大学Barlogie教授采用前后两次自体造血干细胞移植(tandemtransplantation)的方法使MM患者的完全缓解率从非移植治疗的5左右上升到41,中位无事件生存时间达到43个月。这种移植在预处理时不需要进行全身照射,而是在大剂量马法兰基础上给予前后两次自体造血干细胞移植具体方案为初治MM患者在接受VAD方案化疗2-3个疗程后给予大剂量CTX及G-CSF,之后采集外周血造血干细胞,首次移植时马法兰用量为200mg/m2若达CR或PR则二次移植时仍旧给予相同剂量的马法兰,否则使用马法兰140mg/m2+TBI(850-1125cGy)或其他方案。1989年至1994年接受此种方法治疗的231例患者在10-11年的随访期内总体生存率(OS为%(S为%,为1%-2%近0中e了0于5初治M的SS为5但对具有-13核型移植前治疗时间长、高CRP和高β-MG水平等不良预后因素的患者而言,即使进行两次ASCT仍然收2效甚微,中位生存期仅2年。自体干细胞移植患者所面临的最大问题就是移植后不可避免地会复发目前研究者正在竭尽全力寻找各种药物来阻止移植后复发,或者至少延缓复发的时间之前人们曾寄希望于干扰素但S9321研究证明将干扰素作为移植后维持治疗并无任何益处沙利度胺作为自体干细胞移植后的维持治疗手段已在前文中介绍。除此而外,研究者还寄希望于通过加大化疗强度、应用树突状细胞、CC-501Bortezomi(s高T疗。于M仅有%的患者有机会接受异基因造血干细胞移植。但目前尚无确切证据表明异基因移植能够彻底治愈MM,且移植相关死亡率高(40%左右,能够获得明显治愈疗效的患者更是微乎其微欧洲骨髓移植协作(EBM曾报道266例接受异基因移植的MM患者在移植前仅15达到CR51%之前曾接受过多种治疗大多数患者以化疗加TBI后%到R5为%,2、4、0为%、%和%到生性一在1果10例患者持续保持无疾病状态并存活。目前,此种非清髓性移植多作为具有细胞遗传学改变的患者在接受标准自体移植后的巩固治疗措施。8.其他治疗方法为进一步克服骨髓瘤细胞的耐药问题,改善患者预后,研究者们正以骨髓瘤细胞和其赖以生存的骨髓微环境为靶向,开发一些新的生物学和免疫治疗方法目前研究的治疗靶向主要集中在
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