病原9细菌的耐药性

细菌耐药性的产生

细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。本文档共21页；当前第1页；编辑于星期三\6点29分耐药性的种类固有耐药性：又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得耐药性：是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个体而代代相传，成为固有耐药。本文档共21页；当前第2页；编辑于星期三\6点29分细菌的耐药性一.抗菌药物杀菌机制二.细菌的耐药机制三.细菌耐药性的控制策略本文档共21页；当前第3页；编辑于星期三\6点29分一.抗菌药物杀菌机制细胞壁胞膜渗透性蛋白质合成核酸合成β-内酰胺类多粘菌素类氯霉素磺胺类万古霉素两性霉素B四环素类甲氧苄啶杆菌肽制菌霉素大环内酯类利福霉素类环丝氨酸酮康唑林可霉素类喹诺酮类磷霉素伊曲康唑氨基糖苷类阿糖腺苷本文档共21页；当前第4页；编辑于星期三\6点29分抗菌药物杀菌机制本文档共21页；当前第5页；编辑于星期三\6点29分（一）干扰细菌胞壁的合成

细菌胞壁的主要成分是肽聚糖，其生物合成始于胞浆内经胞浆膜而终于胞浆膜外，多种抗菌药可影响细菌细胞壁生物合成的不同环节。本文档共21页；当前第6页；编辑于星期三\6点29分抑制细菌细胞壁合成示意图细胞壁主要成分是粘肽N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）123在转肽酶作用下，完成交叉联接磷酶素、环丝氨酸β-LAs酰胺键细胞浆细胞膜细胞壁PBPs（转肽酶）+乙酰化转肽酶共价双糖十肽聚合物万古霉素、杆菌肽本文档共21页；当前第7页；编辑于星期三\6点29分（二）影响细菌细胞膜的功能有些抗菌药可影响胞浆膜功能多肽类抗生素具有表面活性作用，能选择性地与G-细菌胞浆膜中的磷脂结合。而多烯类抗生素则与真菌胞浆膜上的固醇类物质结合。从而使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。本文档共21页；当前第8页；编辑于星期三\6点29分（三）影响细菌蛋白质的合成

细菌核糖体由50s和30s亚基组成，许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础致细菌死亡。氨基苷类可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用。四环素类可与核蛋白体30s亚基结合。大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与50s亚基结合。。本文档共21页；当前第9页；编辑于星期三\6点29分（四）抑制细菌核酸的合成

①影响叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。②抑制核酸的合成：喹诺酮类使DNA复制受阻，导致DNA降解致细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍mRNA合成。本文档共21页；当前第10页；编辑于星期三\6点29分二.细菌的耐药机制（一）细菌耐药的分子遗传学机制（二）细菌耐药的生化机制本文档共21页；当前第11页；编辑于星期三\6点29分（一）细菌耐药的分子遗传学机制1.固有耐药性是由染色体介导的、产生受细菌染色体DNA的控制，通过染色体突变产生的耐药性。是细菌本身所固有的耐药性、代代相传的天然耐药性。是同属细菌的共同特征，与细菌的遗传和进化密切相关。本文档共21页；当前第12页；编辑于星期三\6点29分（一）细菌耐药的分子遗传学机制2.获得耐药性主要由质粒介导，携有耐药基因的质粒又称为R因子。所获得的耐药基因易于传播。其携带的耐药基因常是编码某些破坏性酶的基因。当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径产生耐药性。获得耐药性是目前临床面临的最主要的耐药问题。本文档共21页；当前第13页；编辑于星期三\6点29分获得耐药性的发生（1）基因突变突变发生在以前敏感的细菌。突变可能发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合。突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。本文档共21页；当前第14页；编辑于星期三\6点29分获得耐药性的发生（2）耐药基因的转移：下列方式产生耐药①转化：耐药菌溶解后释放DNA进入敏感菌，并与敏感菌内的同种基因重新组合。②转导：耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。③接合：耐药菌和敏感菌直接接触，通过性菌毛将耐药基因转移。可一次完成对多种抗生素的耐药转移。④易位或转座：耐药基因及两侧相连的插入顺序组成转座子，可以从质粒到质粒；质粒到染色体；染色体到质粒，这种方式可以增加耐药基因，介导多重耐药的形成。本文档共21页；当前第15页；编辑于星期三\6点29分（二）细菌耐药的生化机制1.钝化酶的作用2.抗菌药物作用靶位的改变3.抗生素的渗透障碍和主动外排本文档共21页；当前第16页；编辑于星期三\6点29分1.常见的钝化酶的作用细菌所产灭活酶抗生素β－内酰胺酶β－内酰胺类抗生素氨基糖苷灭活酶氨基糖苷类抗生素乙酰转移酶CAT氯霉素Ⅰ型氯霉素乙酰转移酶夫西地酸酯酶Ⅰ、酯酶Ⅱ大环内酯类核苷酸转移酶林可霉素本文档共21页；当前第17页；编辑于星期三\6点29分2.抗菌药物作用靶位的改变细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰，或通过基因突变造成靶位（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使抗菌药物不能与其有效结合或降低靶位蛋白与抗生素的亲和力而无法发挥作用。（1）青霉素结合蛋白的改变（2）细菌核糖体发生构象变化

本文档共21页；当前第18页；编辑于星期三\6点29分3.抗生素的渗透障碍和主动外排（1）抗生素的渗透障碍细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。细菌细胞渗透性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。

细菌细胞壁具有天然的屏障保护作用，可阻挡外界异物进入以保护细菌自身。在抗生素选择压力下，细菌改变外膜孔蛋白的组成或数量而降低其通透性，减少抗生素进入细菌内的量，而产生耐药性。本文档共21页；当前第19页；编辑于星期三\6点29分（2）主动外排机制细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞外，一种主动运输方式。多重耐药性的主要原因主动外排系统的