第三十三章抗肿瘤药

恶性肿瘤的治疗：恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的方法：手术切除放射治疗化学治疗抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点。本文档共37页；当前第1页；编辑于星期三\9点50分细胞增殖周期细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期

G1期S期G2期M期增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞本文档共37页；当前第2页；编辑于星期三\9点50分本文档共37页；当前第3页；编辑于星期三\9点50分药物对细胞增殖周期的影响

周期特异性药物：（1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。本文档共37页；当前第4页；编辑于星期三\9点50分抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能。3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：

药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。本文档共37页；当前第5页；编辑于星期三\9点50分4.干扰蛋白质合成与功能：

药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能，影响氨基酸供应。

药物可通过补充或拮抗调节体内激素平衡

，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。

5.调节体内激素平衡：本文档共37页；当前第6页；编辑于星期三\9点50分本文档共37页；当前第7页；编辑于星期三\9点50分分类：

按作用机制分类

干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药。破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等。影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。本文档共37页；当前第8页；编辑于星期三\9点50分

按化学结构及来源分类

①烷化剂如氮芥、环磷酰胺等。②抗代谢物如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。③抗肿瘤抗生素如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等。④抗肿瘤植物药如长春碱类、紫杉醇等⑤激素类如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。

本文档共37页；当前第9页；编辑于星期三\9点50分抗肿瘤药物的不良反应共同毒性骨髓抑制：白细胞减少，用药期间应定期检查血象胃肠道反应：严重者出现胃肠出血免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致癌、致畸胎、局部剌激等。特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血性膀胱炎本文档共37页；当前第10页；编辑于星期三\9点50分烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。烷化剂本文档共37页；当前第11页；编辑于星期三\9点50分本文档共37页；当前第12页；编辑于星期三\9点50分氮芥chlormethine最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。特点起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。本文档共37页；当前第13页；编辑于星期三\9点50分环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，环磷氮芥，癌得星）吸收口服吸收良好分布在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。代谢本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P-450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。排泄原形及其代谢物由尿排出药动学本文档共37页；当前第14页；编辑于星期三\9点50分本文档共37页；当前第15页；编辑于星期三\9点50分作用与作用机制环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。特点抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。本文档共37页；当前第16页；编辑于星期三\9点50分临床应用骨髓抑制出血性膀胱炎丙烯醛脱发、肝损害致畸、致突变对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病效果显著，对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。不良反应本文档共37页；当前第17页；编辑于星期三\9点50分抗代谢药抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，这类药物主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。本文档共37页；当前第18页；编辑于星期三\9点50分甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期S期。临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血；肾毒性。本文档共37页；当前第19页；编辑于星期三\9点50分巯嘌呤（6-MP）巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效。主要毒性为骨髓抑制。本文档共37页；当前第20页；编辑于星期三\9点50分氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。临床对多数肿瘤有效，特别是对消化道癌和乳腺癌疗效较好。不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。本文档共37页；当前第21页；编辑于星期三\9点50分阿糖胞苷（Ara-C）

在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸，然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。主要治疗急性粒细胞性白细胞和单核细胞性白血病。不良反应为骨髓抑制。本文档共37页；当前第22页；编辑于星期三\9点50分柔红霉素多柔比星（阿霉素，ADM）作用机制：与DNA碱基对结合，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成，属周期非特异性药。抗瘤谱广，作用强；治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多种实体瘤有效。抑制骨髓，心脏毒性（心衰禁用）。三、抗肿瘤抗生素本文档共37页；当前第23页；编辑于星期三\9点50分博来霉素（BLM，国产为平阳霉素PYM）在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂，阻止DNA复制。主治鳞状上皮癌（对头颈部、肺部、皮肤、食管等部位的鳞状上皮癌疗效最明显），也用于治恶性淋巴瘤和睾丸癌。骨髓抑制较轻为其优点，可致肺炎样病变或肺纤维化，用药期进行肺部X线检查，发现肺部损害，立即停药。本文档共37页；当前第24页；编辑于星期三\9点50分植物来源的抗肿瘤药物通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤S期细胞。长春碱与长春新碱之间无交叉耐药性。长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。药理作用本文档共37页；当前第25页；编辑于星期三\9点50分治疗播散性非精原细胞睾丸癌长春碱与顺铂和博来霉素联合应用，首选急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤长春新碱。长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用本文档共37页；当前第26页；编辑于星期三\9点50分两者区别长春碱的不良反应主要为限制剂量性骨髓抑制，表现为白细胞减少，长春新碱不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。长春新碱神经毒性比长春碱严重，为限制剂量的主要因素。本文档共37页；当前第27页；编辑于星期三\9点50分

紫杉醇paclitaxel是从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。是一种新型的抗微管药物，具有广谱抗癌作用。本文档共37页；当前第28页；编辑于星期三\9点50分药理作用与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚。激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用当其与γ-干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。本文档共37页；当前第29页；编辑于星期三\9点50分

临床应用治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效。对黑色素瘤、结肠癌和HIV引起的卡波济肉瘤亦有效。本文档共37页；当前第30页；编辑于星期三\9点50分水解形成的带正电的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+与鸟嘌呤上7位上的N和6位上的O交叉连接，也与胞嘧啶和腺嘌呤结合，抑制DNA复制和转录，DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂。抗癌谱广治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸癌最有效药物之一顺铂、卡铂Cisplatin铂类配合物本文档共37页；当前第31页；编辑于星期三\9点50分STRUCTURALCHANGESINDNA:

Cisplatin-DNAAdductsJamiesonandLippard,ChemRev,99,2467(1999);Coste,etal,NucAcidsRes,27,1837(1999).1,2-IntrastrandCross-Link1,2-InterstrandCross-Link本文档共37页；当前第32页；编辑于星期三\9点50分乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。治疗用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意。影响激素功能的抗癌药物本文档共37页；当前第33页；编辑于星期三\9点50分药物分类（一）肾上腺皮质激素雌、雄、孕激素等（二）促性腺激素释放激素同类物本文档共37页；当前第34页；编辑于星期三\9点50分雄激素对晚期乳癌、绝经期前后5年以内的病人，以及有骨转移者疗效较好。其原理为①通过负反馈，抑制FSH（促卵泡素）分泌，减少雌激素产生，从而阻断雌激素对乳癌生长的促进作用。②通过负反馈抑制LH（促黄体激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起肿瘤退化。本文档共37页；当前第35页；编辑于星期三\9点50分雌激素主要用于前列腺癌，也适用于绝经期后7年以上的晚期乳癌有内脏或软组织转移者