第,章调血脂药与抗动脉粥样硬化药;抗心绞痛药

第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药

Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs

本文档共71页；当前第1页；编辑于星期三\8点3分动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管病的重要措施。本文档共71页；当前第2页；编辑于星期三\8点3分高血脂、高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分改变单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【AS的发病机制】本文档共71页；当前第3页；编辑于星期三\8点3分

AS病因遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。

高脂血症（血脂紊乱）：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。用于防治动脉粥样硬化的药物主要有调血脂药和抗动脉粥样硬化药本文档共71页；当前第4页；编辑于星期三\8点3分防治动脉粥样硬化的药物调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸黏多糖和多糖类本文档共71页；当前第5页；编辑于星期三\8点3分第一节调血脂药降低TC和LDL的药物：他汀类、胆汁酸结合树脂降低TG和VLDL的药物：贝特类、烟酸降低LP(a)的药物本文档共71页；当前第6页；编辑于星期三\8点3分甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA)特点：不溶于水血脂、载脂蛋白和脂蛋白载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)：A,B,C,D,E+脂蛋白（溶于血浆运输和代谢）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

本文档共71页；当前第7页；编辑于星期三\8点3分血浆脂质代谢紊乱或高密度脂蛋白（HDL）浓度＜正常都称为血浆脂质代谢紊乱极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）浓度＞正常浓度本文档共71页；当前第8页；编辑于星期三\8点3分高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TC↑↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑本文档共71页；当前第9页；编辑于星期三\8点3分

一、主要降低TC和LDL的药物他汀类胆汁酸结合树脂本文档共71页；当前第10页；编辑于星期三\8点3分一、他汀类

（

HMG-CoA还原酶抑制剂）

常用药物有：

洛伐他汀（lovastatin）；辛伐他汀（simvastatin）；普伐他汀（pravastatin）；氟伐他汀（fluvastatin）；阿伐他汀（atorvastatin）人工合成

本文档共71页；当前第11页；编辑于星期三\8点3分【药理作用】1．调血脂作用及作用机制他汀类有明显的调血脂作用对LDL－C的降低作用最强，TC次之降TG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现．明显疗效，4～6周达高峰HDL－C略有升高。

本文档共71页；当前第12页；编辑于星期三\8点3分他汀类抑制HMG－CoA还原酶的活性

HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成statins（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血浆LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酸单酰辅酶A甲羟戊酸调血脂机制本文档共71页；当前第13页；编辑于星期三\8点3分

2．非调血脂作用

改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小本文档共71页；当前第14页；编辑于星期三\8点3分

主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症也用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症【临床应用】

本文档共71页；当前第15页；编辑于星期三\8点3分还可用于

肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件缓解器官移植后的排异反应治疗骨质疏松症本文档共71页；当前第16页；编辑于星期三\8点3分【不良反应及注意事项】不良反应较少而轻大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常偶有横纹肌溶解症，与烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重不良反应，应引起重视本文档共71页；当前第17页；编辑于星期三\8点3分

【药物相互作用】

与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等合用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。

本文档共71页；当前第18页；编辑于星期三\8点3分

(二)胆汁酸结合树脂

考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）

【药理作用】此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低调血脂作用呈明显的剂量依赖关系，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用很弱降低TC和LDL的药物本文档共71页；当前第19页；编辑于星期三\8点3分本文档共71页；当前第20页；编辑于星期三\8点3分本文档共71页；当前第21页；编辑于星期三\8点3分【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高Ch血症无效对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。本文档共71页；当前第22页；编辑于星期三\8点3分不良反应少数人用后可能有便秘、腹胀、食欲减退等，一般在两周后可消失偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症等可干扰脂溶性维生素吸收本文档共71页；当前第23页；编辑于星期三\8点3分二、主要降低TG及VLDL的药物贝特类烟酸本文档共71页；当前第24页；编辑于星期三\8点3分(一)贝特类目前常用的贝特类：吉非贝齐（gemfibrazil）苯扎贝特（benzafibrate）非诺贝特（fenofibrate）【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各种贝特类的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应降低TG和VLDL的药物本文档共71页；当前第25页；编辑于星期三\8点3分【贝特类调血脂作用机制】

*抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL*增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢*增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇转运*促进LDL颗粒的清除。本文档共71页；当前第26页；编辑于星期三\8点3分【临床应用】

用于原发性高TG血症对Ill型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效

亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症本文档共71页；当前第27页；编辑于星期三\8点3分(二)烟酸(nicotinicacid)【药理作用】烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防动脉粥样硬化烟酸降低血浆TG和VLDL降低LDL作用慢而弱，用药5～7日生效，3～5周达Emax；与胆汁酸结合树脂合用，作用增强升高血浆HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物降低TG和VLDL的药物本文档共71页；当前第28页；编辑于星期三\8点3分【临床应用及不良反应】广谱调血脂药，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低VLDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。本文档共71页；当前第29页；编辑于星期三\8点3分三、降低Lp（a）的药物脂蛋白（a）(Lp（a）)是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素降低血浆LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点降低TG和VLDL的药物本文档共71页；当前第30页；编辑于星期三\8点3分第二节抗氧化剂

氧自由基（oxygenfreeradical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程LP（a）和VLDL也可被氧化而加速动脉粥样硬化；具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基氧化修饰脂蛋白，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施本文档共71页；当前第31页；编辑于星期三\8点3分

普罗布考（丙丁酚，Probucol）

【药理作用】为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为vitE的5-6倍)能抑制HMG－COA还原酶，使Ch合成减少能增加LDL的清除，降低血浆LDL－C水平，对VLDL、TG影响较少提高HDL数量和活性，增加HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。本文档共71页；当前第32页；编辑于星期三\8点3分【作用机制】

普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。1．抗氧化作用2．调血脂作用：降低血浆TC和LDL-C3．对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】用于各型高Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病变过程可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛,改善缺血性心电图本文档共71页；当前第33页；编辑于星期三\8点3分第三节多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类（Polyenoicfattyacids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs）EPADHA本文档共71页；当前第34页；编辑于星期三\8点3分一、n－3型多烯脂肪酸

二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1．调血脂作用降低TG及VLDL－TG的作用较强升高HDL－C，明显升高HDL2

apoAⅠ／apoAⅡ比值明显加大DHA能降低TC和LDL－C，而EPA作用弱本文档共71页；当前第35页；编辑于星期三\8点3分2．非调血脂作用抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性，改善微循环对动脉粥样硬化早期的多种炎性反应细胞因子的表达呈明显的抑制作用本文档共71页；当前第36页；编辑于星期三\8点3分【临床应用】适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症本文档共71页；当前第37页；编辑于星期三\8点3分二、n-6型多烯脂肪酸

主要来源于植物油，有亚油酸（linoleicacid,LA)和γ-亚麻酸（γ-linolenicacid,γ-LNA）。常用月见草油（eveningprimroseoil）和亚油酸（linoleicacid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。

本文档共71页；当前第38页；编辑于星期三\8点3分第四节黏多糖和多糖类临床应用

低分子量肝素和天然类肝素

缺血性心脑血管疾病典型代表为肝素，肝素具有多方面抗动脉粥样硬化效应：（1）降低TC，LDL，TG，VLDL；升高HDL（2）保护动脉内皮细胞（3）抑制白细胞向血管内皮细胞黏附、抑制炎症反应（4）阻滞VSMCs的增殖迁移（5）促微血管生成（6）抗血栓形成本文档共71页；当前第39页；编辑于星期三\8点3分第二十八章抗心绞痛药DrugsUsedforAnginaPectoris本文档共71页；当前第40页；编辑于星期三\8点3分心绞痛

anginalpectoris概念：是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。本文档共71页；当前第41页；编辑于星期三\8点3分临床表现：表现为胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。发作一般持续数分钟，很少超过10~15min，休息或用药物治疗后常可缓解。本文档共71页；当前第42页；编辑于星期三\8点3分临床分型劳累性心绞痛：稳定型、初发型、恶化型自发性心绞痛：卧位型、变异型、中间综合征和梗死后心绞痛混合性心绞痛：为劳累性和自发性心绞痛混合出现

本文档共71页；当前第43页；编辑于星期三\8点3分病因及病理机制冠脉痉挛冠脉粥样硬化或血栓冠脉狭窄心肌缺血缺氧心肌耗氧量增加心室肌张力增加心肌收缩力增加心率无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢

心绞痛本文档共71页；当前第44页；编辑于星期三\8点3分室内压室内容积心肌供氧与需氧的关系冠脉血流

心肌收缩力心率心室壁张力Arrhythmias心肌缺血心绞痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注压血流量侧支循环本文档共71页；当前第45页；编辑于星期三\8点3分本文档共71页；当前第46页；编辑于星期三\8点3分抗心绞痛药物硝酸酯类及亚硝酸酯类：

硝酸甘油硝酸异山梨酯硝酸戊四醇酯单硝酸异戊酯β受体阻断药：普萘洛尔等钙通道阻断药：硝苯地平等其它本文档共71页；当前第47页；编辑于星期三\8点3分硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate硝酸戊四醇酯PentaerithritylTetranitrate单硝酸异戊酯sorbidenitrate均为高脂溶性硝酸多元酯,-O-NO2发挥疗效的关键部分。一、硝酸酯类硝酸甘油，Nitroglycerin本文档共71页；当前第48页；编辑于星期三\8点3分硝酸甘油

硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。【体内过程】首关效应显著,口服生物利用度仅为8％;

1.舌下含服：口腔黏膜吸收—生物利用度80%(口服8%),且可避免“首过效应”；2.经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。本文档共71页；当前第49页；编辑于星期三\8点3分

硝酸甘油Nitroglycerin【药理作用】1)扩张静脉(容量血管),降低前负荷：心室容积,心肌壁张力↓—前负荷↓—心肌耗氧量↓1.降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉；2)舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷：外周阻力↓心脏作功↓—后负荷↓—心肌耗氧量↓3)低血压时:反射性心率↑,心肌收缩力↑—耗氧量↑

治疗量时---总耗氧量↓本文档共71页；当前第50页；编辑于星期三\8点3分硝酸甘油Nitroglycerin2．扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区本文档共71页；当前第51页；编辑于星期三\8点3分3降低左室充盈压，增加心内膜供血回心血量左室舒张末压力，左室肌壁张力心内膜血管阻力心外膜流向心内膜缺血区↑本文档共71页；当前第52页；编辑于星期三\8点3分本文档共71页；当前第53页；编辑于星期三\8点3分4．保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤硝酸甘油释放NO，促进内源性PGI2，降钙素基因相关肽等物质的生成和释放，保护心肌，减轻心肌缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构，还能增强心肌电稳定性，减少心肌缺血并发症。本文档共71页；当前第54页；编辑于星期三\8点3分进入细胞释出NO2-加H+还原

NO与巯基反应硝基硫醇类(S-nitrosothiols)中间产物鸟苷酸环化酶

cGMP生成

细胞内游离钙浓度,依赖cGMP的蛋白激酶

抑制收缩蛋白血管扩张。硝酸甘油Nitroglycerin【作用机制】NO供体药物(NitricOxideDonors)本文档共71页；当前第55页；编辑于星期三\8点3分硝酸甘油Nitroglycerin【临床应用】各型心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴；急性心肌梗塞：早期应用CHF：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）本文档共71页；当前第56页；编辑于星期三\8点3分1.过度扩张血管：面部潮红,反射性心率;脑血管扩张,颅内压,搏动性头痛，体位性低血压,晕厥；眼内血管扩张,眼内压,青光眼禁用。2.高铁血红蛋白血症：NO2-

血红蛋白氧化高铁血红蛋白携氧能力下降表现为呕吐和发绀；2)静注亚甲蓝(美蓝)解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白；【不良反应及耐受性】硝酸甘油Nitroglycerin本文档共71页；当前第57页；编辑于星期三\8点3分1）连续服用2~3周后即可出现；2）本类药物存在交叉耐受性；3）耐受性机制：硝酸酯类在细胞内生成NO过程中

巯基(SH基)氧化SH基消耗,含量减少4）间歇给药法:停药1~2周,使耐受性消退；长效类制剂：6~8小时/日无药作用间隙硝酸甘油Nitroglycerin

3.耐受性：本文档共71页；当前第58页；编辑于星期三\8点3分普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)阿替洛尔（atenolol）、拉贝洛尔（labetalol）第三节β受体阻断药β受体阻断药可使心绞痛病人心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围本文档共71页；当前第59页；编辑于星期三\8点3分【药理作用】1.降低心肌耗氧量：

1)心肌收缩力,心率,血压心肌耗氧量；2)心室容积,心室射血时间延长心肌耗氧量—总效应仍是心肌耗氧量缓解心绞痛。2.改善心肌缺血区供血：

1)心肌耗氧量非缺血区血管阻力血液流向已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量；2)心率心舒张期相对心内膜区血流量本文档共71页；当前第60页；编辑于星期三\8点3分【临床应用】1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛;2.变异性心绞痛不宜应用：-受体阻断受体相对占优势易致冠状动脉收缩；3.对心肌梗塞亦有效:但心肌收缩力,慎用。4.-受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物优点：减慢心率缺点：心室容积增大-受体阻断药propranolol

本文档共71页；当前第61页；编辑于星期三\8点3分

★硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因

①两药均可降低心肌耗氧量；②普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快；③硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室容积增大；本文档共71页；当前第62页；编辑于星期三\8点3分【不良反应及禁忌】1.心力衰竭：负性肌力,心室壁张力；2.支气管扩张症；3.变异性心绞痛；4.久用骤停：反跳现象；5.慎或禁与维拉帕米合用：---负性频率,负性肌力。-受体阻断药propranolol本文档共71页；当前第63页；编辑于星期三\8点3分第3节钙拮抗药常用于抗心绞痛的药物：硝苯地平（nifedipine，心痛定）维拉帕米（verapamil，异博定）地尔硫（diltiazem，硫氮卓酮）普尼拉明（prenylamine，心可定）本文档共71页；当前第64页；编辑于星期三\8点3分【抗心绞痛作用及机制】1.降低心肌耗氧量：抑制Ca2+内流心肌收缩力↓,心率↓;血管扩张血压↓心耗氧量↓2.舒张冠状血管：扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管增加缺血区灌注;特别对于处于痉挛状态的血管有明显的解痉作用，同时改善侧枝循环3.保护缺血心肌细胞:抑制Ca2+内流减轻心肌细胞内“Ca2+超载”保护作用。4.抑制血小板聚集本文档共71页；当前第6