炎症性肠病的药物治疗

炎症性肠病Inflammatoryboweldisease:一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性病变，主要包括：溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis,UC)克罗恩病（Crohn’sdisease)本文档共31页；当前第1页；编辑于星期一\17点33分本文档共31页；当前第2页；编辑于星期一\17点33分溃结和克罗恩病的异同点不同点溃结克罗恩病发病部位结肠，尤其是直肠、乙状结肠全消化道，尤其是回肠末端、大肠病变深度局限于粘膜表层累及肠壁全层病变特点弥漫、连续阶段性，鹅卵石样临床表现腹痛、腹泻、粘液脓血便腹痛、腹泻、瘘管、肠梗阻、不同程度全身症状相同点发病地域、流行病学相同；都有慢性、自发性、间歇发作病程；二者5-10%重叠；病因、治疗基本相同本文档共31页；当前第3页；编辑于星期一\17点33分本文档共31页；当前第4页；编辑于星期一\17点33分病因及发病机制1.免疫反应常并发自身免疫病；免疫抑制剂有效60-85%患者自身抗体阳性：抗结肠上皮细胞抗体、抗中性粒细胞质抗体（ANCA）等细菌产物慢性刺激粘膜免疫系统，致粘膜屏障缺陷，内毒素易吸收，局部炎症细胞浸润，细胞因子释放，炎症介质和抗炎症介质失衡食物过敏可能是加重因素本文档共31页；当前第5页；编辑于星期一\17点33分2.感染：至今未发现特异的、单纯的微生物感染因子与炎性肠病的恒定或直接因果关系有关但不确定的病原体：副结核杆菌、麻疹病毒、李斯特菌等菌群失调可能参与了炎性肠病的发病：细菌及产物诱导肠粘膜免疫功能失衡本文档共31页；当前第6页；编辑于星期一\17点33分

3.遗传因素一级亲属患病率显著高于普通人群家族中多个成员患病同卵双胎同患病：UC20%，克罗恩病50%发病率差异：白>黑>黄；犹太人>非犹太人发现了相关基因：16、5、10号染色体上分别发现CARD15/NOD2基因，OCTN基因，GLD5基因与炎性肠病有关本文档共31页；当前第7页；编辑于星期一\17点33分4.环境因素：高糖饮食、人造奶油、长期服用泻药等可能参与致病；吸烟使克罗恩病恶化，减轻UC5.精神因素：仅为加重因素。精神障碍相关的自主神经功能失调可引发消化道功能亢进，平滑肌痉挛，血管收缩，组织缺血，毛细血管通透性增加而致炎症和溃疡本文档共31页；当前第8页；编辑于星期一\17点33分临床表现（一）症状和体征1.消化系统表现：腹泻：70-90%患者；2-4次/d或>10次/d腹痛：50-90%患者；隐痛/阵发绞痛，便后缓解腹部包块：1/3克罗恩病瘘管形成：克罗恩病的特征表现其他：恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀等本文档共31页；当前第9页；编辑于星期一\17点33分2.全身表现发热：1/3，中低度，间歇性；重者高热营养及代谢障碍：减重、生长迟缓、电解质紊乱、低蛋白血症、贫血本文档共31页；当前第10页；编辑于星期一\17点33分3.肠外表现骨、关节病变：最常见的肠外表现；关节炎、强直性脊柱炎、骶髋关节炎等皮肤和粘膜：坏疽性脓皮病、结节性红斑、鹅口疮，口腔的阿弗他溃疡、牙龈炎、口面部肉芽肿病、肉芽肿性腮腺炎等循环系统：血栓形成及血栓栓塞性病变，心肌炎、心内膜炎等其他：胰腺炎、肾小球肾炎、桥本病、运动神经元疾病等本文档共31页；当前第11页；编辑于星期一\17点33分（二）分型：根据病变范围，UC可分为：直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半/右半结肠炎、全结肠炎根据病情活动性分为：初发性：首次发病急性暴发性：起病急骤、腹部和全身表现严重，易发生大出血和其他并发症慢性复发性：最常见。病变范围小，症状轻，常反复发作，但有缓解期慢性持续性：范围广，持续半年以上本文档共31页；当前第12页；编辑于星期一\17点33分根据病情轻重UC分：临床表现轻度重度腹泻<4次/d>6次/d腹痛无或轻重血便少或无肉眼可见体温一般正常38℃以上血沉(mm/h)<30>30白蛋白(g/L)>35<30Hb(g/L)>80<70病变范围直肠、乙状结肠全结肠本文档共31页；当前第13页；编辑于星期一\17点33分克罗恩病分型轻度：有症状但无发热、失水、腹痛压痛或并发症者中度：发热、消瘦、腹痛及压痛但无反跳痛，有间歇恶心、呕吐但无肠梗阻或明显贫血者重度：有明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症本文档共31页；当前第14页；编辑于星期一\17点33分（三）并发症中毒性巨结肠癌变出血肠梗阻肠穿孔漏管多见于UC多见于克罗恩病本文档共31页；当前第15页；编辑于星期一\17点33分治疗原则（一）一般治疗原则休息：急性发作或重症均应卧床对症治疗：补充营养、维生素、水和电解质；纠正低蛋白血症；止泻；解痉止痛；输血；镇静剂等；禁忌牛奶和乳制品本文档共31页；当前第16页；编辑于星期一\17点33分（二）药物治疗原则制订个体化给药方案：治疗前的病情综合评估：范围、部位、病程、严重程度、全身情况等，根据评估结果制订个体化给药法案调节免疫、阻断炎症治疗目的：控制急性发作，缓解消除症状，预防复发和并发症的发生，改善患者的生活质量等本文档共31页；当前第17页；编辑于星期一\17点33分药物治疗（一）治疗机制：1.氨基水杨酸制剂：硫氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP)：=5-ASA+磺胺吡啶；前者抗炎，后者致ADR（如胃肠道症状和血白细胞减少，皮疹等）具有抑制前列腺素和白三烯合成作用，从而减轻炎症。5-ASA：机制与SASP相同；新剂型(美沙拉嗪mesalazine,奥沙拉嗪olsalazine,巴柳氮balsalazide)副作用更少本文档共31页；当前第18页；编辑于星期一\17点33分炎症性肠病-氨基水杨酸制剂5-ASA缓释剂：5-ASA口服后容易吸收，到达结肠的浓度不高目前多种5-ASA新制剂，即5-ASA的各种控释、缓释制剂、pH依赖制剂以各种载体取代磺胺的制剂，都是为了加强局部抗炎效果、减少副作用。常用制剂有：①美沙拉嗪：丙烯酸树酯膜包裹的5-ASA微粒压片，在ｐＨ>6时溶解，使5-ASA在末端回肠及结肠中缓慢释放，800ｍｇ相当于SASP1.5～2.0ｇ；

②Pentasa(颇得斯安)：系5-ASA微颗粒，包以半渗透性的乙基纤维素，对结肠病变疗效尤佳(每日3次，每次0.5g)，是另一种缓慢释放形式的5-ASA，1.5ｇ相当于SASP3ｇ。本文档共31页；当前第19页；编辑于星期一\17点33分炎症性肠病-氨基水杨酸制剂

③奥柳氮(Olsalazine)：其结构中由重氮键取代磺胺吡啶，并结合两分子5-ASA，药物到达结肠后在肠菌的重氮还原酶作用下，破坏重氮键分解出5-ASA，因此，该药在结肠中产生很高浓度的5-ASA，疗效确切；

④巴柳氮(Balsalazide)将5-ASA以重氮基连接在不起作用的携带物上的化合物，这种新的5-ASA化合物同样需要经细菌的偶氮基还原酶降解，方可释放出5-ASA。

⑤肠炎复(salofalk)：5-ASA和碳酸钠、甘油混合成片，外包树脂(Eudragit-L)，作用介于Pentasa和第二代新型ASA制剂Acacol之间；750ｍｇ相当于ＳＡＳＰ1.5～2.0ｇ，也是5-ＡＳＡ缓释剂。⑥Acacol：5-ASA包以树脂(Eudragit-S)。本文档共31页；当前第20页；编辑于星期一\17点33分2.肾上腺皮质激素（GCS）机制：非特异性抗炎和抑制免疫适应症：对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻中度患者，尤其对重症和爆发性UC和克罗恩病严重活动前—首选，尤其新剂型布地奈德不良反应：类肾上腺皮质功能亢进综合征、诱发加重感染/溃疡、精神行为异常、骨质疏松等本文档共31页；当前第21页；编辑于星期一\17点33分3.免疫抑制剂硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素新药他克莫司(tacrolimus)：抑制T细胞反应，阻断巨噬细胞与T细胞间的相互作用，使Th细胞对IL-1的刺激失去应答，从而丧失产生IL-2的能力适应症：主用于克罗恩病；也用于顽固性溃结特点：起效慢，毒性大；最主要的副作用是骨髓抑制；需要定期查血常规和肝功能本文档共31页；当前第22页；编辑于星期一\17点33分4.抗菌药物：不能单独用于炎性肠病主要用于重症或有中毒性巨结肠的UC或克罗恩病有肛周或结肠病变者甲硝唑最常用；氨基糖苷类、三代头孢菌素类、喹诺酮类可选用本文档共31页；当前第23页；编辑于星期一\17点33分5.微生态制剂：菌群失调和肠腔内抗原刺激是炎性肠病触发和复发的重要原因恢复正常菌群，下调免疫反应，可到达控制肠道炎症及维持缓解的目的我国批准的有益菌：乳酸杆菌、双歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、肠球菌等。本文档共31页；当前第24页；编辑于星期一\17点33分6.生物制剂：Infliximab：重组人鼠嵌合抗TNF-单抗，用于常规治疗无效的慢性活动性克罗恩病和活动性瘘管形成的中重度克罗恩病CDP571：重组人源化TNF-单抗，研究中Natalizumab：重组IgG4人源性单抗，阻止白细胞的集聚和黏附，抑白细胞游出。干扰素-：对激素难治性活动性UC可能有效本文档共31页；当前第25页；编辑于星期一\17点33分7.中药治疗：活动期：清热、解毒剂—白头翁汤、葛根荃连汤、香连丸加减缓解期：健脾益胃—参荃白术散、归茂六君子汤加减常用灌肠中药制剂：锡类散、冰硼散等本文档共31页；当前第26页；编辑于星期一\17点33分（二）治疗药物选用1.溃疡性结肠炎的治疗（1）诱导缓解轻中度:SASP/5-ASA口服或灌肠磺胺过敏或SASP毒副作用：选5-ASA疗效不佳：改口服GCS左半结肠炎：5-ASA栓或SASP保留灌肠，无效改GCS+-甲硝唑保留灌肠；可加用中药；疗程15d，可重复；坚持0.5-1y复发率低广泛性UC：可一开始即口服激素本文档共31页；当前第27页；编辑于星期一\17点33分重度UC：支持疗法：补充液体和电介质，必要时皮下注射肝素防栓塞，停用抗胆碱能、止泻、NSAIDs和阿片类药大剂量GCS：先静脉后口服，控制症状后减量维持半年免疫抑制剂：无效或激素依赖者抗菌药：合并高热、腹膜征或中毒性巨结肠者，加用三代头孢菌素和甲硝唑手术：3d大量GCS无效的中毒性巨结肠或7-10治疗无效的爆发性结肠炎及并发症本文档共31页；当前第28页；编辑于星期一\17点33分(2)维持缓解适应症：除初次轻度发作或病变局限，且经初始治疗获得完全缓解者外的所有患者SASP/5ASA半量维持至少1y本文档共31页；当前第29页；编辑于星期一\1