第六章-解热镇痛药和非甾类抗炎药

解热(jiěrè)镇痛药和非甾类抗炎药第一页，共一百三十二页。章节(zhāngjié)目录解热(jiěrè)镇痛药

非甾类抗炎药第二页，共一百三十二页。精选ppt解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好(liánghǎo)的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热(jiěrè)镇痛药的作用第三页，共一百三十二页。精选ppt作用于下丘脑的体温(tǐwēn)调节中枢使发热的体温降至正常对正常的体温无影响解热镇痛药的作用(zuòyòng)部位第四页，共一百三十二页。精选ppt作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉(jīròu)痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用解热镇痛药的作用(zuòyòng)部位第五页，共一百三十二页。精选ppt前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛(zhèntònɡ)作用与抑制环氧酶的活性相平行作用(zuòyòng)靶点第六页，共一百三十二页。精选ppt前列环素及血栓素的生物(shēngwù)合成作用(zuòyòng)靶点第七页，共一百三十二页。精选ppt作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体不能代替吗啡类使用只对慢性(mànxìng)钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性解热(jiěrè)镇痛药与镇痛药比较第八页，共一百三十二页。精选ppt水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）发现(fāxiàn)都较早临床上应用的时间较久分类(fēnlèi)（结构）第九页，共一百三十二页。精选pptAspirin乙酰水杨酸阿司匹林(āsīpǐlín)第十页，共一百三十二页。精选ppt2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid结构(jiégòu)和化学名阿司匹林(āsīpǐlín)第十一页，共一百三十二页。精选ppt在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以(kěyǐ)减轻疼痛发现(fāxiàn)阿司匹林(āsīpǐlín)第十二页，共一百三十二页。精选ppt1838年SalicylicAcid首次(shǒucì)从植物提取出来发现(fāxiàn)阿司匹林(āsīpǐlín)第十三页，共一百三十二页。精选ppt1860年Kolbe合成水杨酸开辟(kāipì)了工业生产的道路发现(fāxiàn)阿司匹林(āsīpǐlín)第十四页，共一百三十二页。精选ppt不久(bùjiǔ)SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床发现(fāxiàn)阿司匹林(āsīpǐlín)第十五页，共一百三十二页。精选ppt乙酰水杨酸于1853年被合成(héchéng)1899年开始药用发现(fāxiàn)阿司匹林(āsīpǐlín)第十六页，共一百三十二页。精选ppt合成(héchéng)阿司匹林(āsīpǐlín)第十七页，共一百三十二页。精选ppt未反应的原料产品储存水解产生(chǎnshēng)SalicylicAcid检查法用铁盐产生紫堇色合成(héchéng)阿司匹林(āsīpǐlín)第十八页，共一百三十二页。精选ppt合成中可能有乙酰水杨酸酐生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量(xiànliàng)检查合成(héchéng)阿司匹林(āsīpǐlín)第十九页，共一百三十二页。精选ppt药典(yàodiǎn)规定应检查碳酸钠中不溶物酯类杂质合成(héchéng)阿司匹林(āsīpǐlín)第二十页，共一百三十二页。精选ppt水解及产物的变化氧化(yǎnghuà)鉴别理化(lǐhuà)性质阿司匹林(āsīpǐlín)第二十一页，共一百三十二页。精选ppt水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进(cùjìn)反应进行理化(lǐhuà)性质阿司匹林(āsīpǐlín)第二十二页，共一百三十二页。精选ppt理化(lǐhuà)性质阿司匹林(āsīpǐlín)第二十三页，共一百三十二页。精选pptAspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液(róngyè)反应，呈紫堇色理化(lǐhuà)性质阿司匹林(āsīpǐlín)第二十四页，共一百三十二页。精选pptAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸(cùsuān)臭气理化(lǐhuà)性质阿司匹林(āsīpǐlín)第二十五页，共一百三十二页。精选ppt主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物肾脏(shènzàng)排出体外代谢(dàixiè)阿司匹林(āsīpǐlín)第二十六页，共一百三十二页。精选ppt阿司匹林(āsīpǐlín)代谢(dàixiè)第二十七页，共一百三十二页。精选ppt有效的解热镇痛药广泛用于治疗(zhìliáo)伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用(zuòyòng)阿司匹林(āsīpǐlín)第二十八页，共一百三十二页。精选ppt不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成(héchéng)具有强效的抗血小板凝聚作用作用(zuòyòng)靶点阿司匹林(āsīpǐlín)第二十九页，共一百三十二页。精选ppt用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用(zuòyòng)

其应用范围不断被拓展阿司匹林(āsīpǐlín)第三十页，共一百三十二页。精选ppt对胃粘膜的刺激作用可引起(yǐnqǐ)胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应阿司匹林(āsīpǐlín)第三十一页，共一百三十二页。精选ppt贝诺酯Aspirin衍生物阿司匹林(āsīpǐlín)第三十二页，共一百三十二页。精选ppt羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系(guānxì)阿司匹林(āsīpǐlín)第三十三页，共一百三十二页。精选pptParacetamol扑热息痛对乙酰氨基酚第三十四页，共一百三十二页。精选pptN-（4-羟基(qiǎngjī)苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide对乙酰氨基酚第三十五页，共一百三十二页。精选ppt在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床(línchuánɡ)上使用毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸临床上已不用发现(fāxiàn)对乙酰氨基酚第三十六页，共一百三十二页。精选ppt对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低(jiàngdī)

在1887年合成非那西汀（Phenacetin）对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著广泛用于临床发现(fāxiàn)对乙酰氨基酚第三十七页，共一百三十二页。精选ppt70年代非那西汀对肾有持续性的毒性可导致肾脏和膀胱癌对视网膜产生毒性各国陆续废弃(fèiqì)使用发现(fāxiàn)对乙酰氨基酚第三十八页，共一百三十二页。精选pptParacetamol1893年上市良好的解热镇痛(zhèntònɡ)作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin发现(fāxiàn)对乙酰氨基酚第三十九页，共一百三十二页。精选ppt上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物(chǎnwù)在非那西汀被撤消后，成为主要用药发现(fāxiàn)对乙酰氨基酚第四十页，共一百三十二页。精选ppt合成(héchéng)对乙酰氨基酚第四十一页，共一百三十二页。精选ppt药典(yàodiǎn)规定应检查对氨基酚

对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色合成(héchéng)对乙酰氨基酚第四十二页，共一百三十二页。精选ppt稳定性水解性鉴别(jiànbié)反应理化(lǐhuà)性质对乙酰氨基酚第四十三页，共一百三十二页。精选ppt在空气(kōngqì)中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关对乙酰氨基酚理化(lǐhuà)性质第四十四页，共一百三十二页。精选ppt在酸性(suānxìnɡ)介质中水解生成对氨基酚对乙酰氨基酚理化(lǐhuà)性质第四十五页，共一百三十二页。精选ppt水溶液与三氯化铁溶液(róngyè)反应，呈蓝紫色对乙酰氨基酚理化(lǐhuà)性质第四十六页，共一百三十二页。精选ppt其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应(fǎnyìng)后，再与碱性-萘酚反应，呈红色对乙酰氨基酚理化(lǐhuà)性质第四十七页，共一百三十二页。精选ppt代谢(dàixiè)对乙酰氨基酚第四十八页，共一百三十二页。精选ppt对乙酰氨基酚代谢(dàixiè)第四十九页，共一百三十二页。精选ppt解热镇痛作用(zuòyòng)与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性对乙酰氨基酚第五十页，共一百三十二页。精选ppt章节(zhāngjié)目录解热(jiěrè)镇痛药

非甾类抗炎药第五十一页，共一百三十二页。精选ppt机体对感染的一种(yīzhǒnɡ)防御机制主要表现为红肿，疼痛等炎症(yánzhèng)第五十二页，共一百三十二页。精选ppt前列环素及血栓素的生物(shēngwù)合成作用(zuòyòng)靶点第五十三页，共一百三十二页。精选ppt治疗胶原组织(zǔzhī)疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用(zuòyòng)第五十四页，共一百三十二页。精选ppt始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代(niándài)起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展简介(jiǎnjiè)第五十五页，共一百三十二页。精选ppt甾体抗炎药简介(jiǎnjiè)第五十六页，共一百三十二页。精选ppt吡唑酮类邻氨基(ānjī)苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它分类(fēnlèi)第五十七页，共一百三十二页。精选pptOxyphenbutazone羟基(qiǎngjī)保泰松羟布宗第五十八页，共一百三十二页。精选ppt4-丁基-1-（4-羟基(qiǎngjī)苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羟布宗第五十九页，共一百三十二页。精选ppt1884年合成(héchéng)安替比林（Antipyrinee）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物羟布宗发现(fāxiàn)第六十页，共一百三十二页。精选pptAntipyrinee分子中引入二甲氨基

氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发(qǐfā)

解热镇痛作用比Antipyrinee优但作用稍慢羟布宗发现(fāxiàn)第六十一页，共一百三十二页。精选ppt氨基比林曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrinee和Aminophenazone都可引起(yǐnqǐ)白细胞减少及粒细胞缺乏症等淘汰羟布宗发现(fāxiàn)第六十二页，共一百三十二页。精选ppt在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热(jiěrè)

毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症

水溶性大，可以制成注射剂羟布宗发现(fāxiàn)第六十三页，共一百三十二页。精选ppt1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松

作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象(xuèxiàng)有不良的影响羟布宗发现(fāxiàn)第六十四页，共一百三十二页。精选ppt1961年发现Phenylbutazone体内(tǐnèi)的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小羟布宗发现(fāxiàn)第六十五页，共一百三十二页。精选ppt羟布宗安替比林(āntìbǐlín)氨基(ānjī)比林安乃近保泰松羟布宗发现(fāxiàn)第六十六页，共一百三十二页。精选ppt酸性(suānxìnɡ)鉴别理化(lǐhuà)性质羟布宗第六十七页，共一百三十二页。精选ppt3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用(zuòyòng)与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液理化(lǐhuà)性质羟布宗第六十八页，共一百三十二页。精选ppt酸水解(shuǐjiě)后重排，呈芳伯氨反应与亚硝酸钠试液作用生成(shēnɡchénɡ)黄色重氮盐再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀理化(lǐhuà)性质羟布宗第六十九页，共一百三十二页。精选ppt构效关系(guānxì)羟布宗第七十页，共一百三十二页。精选ppt代谢(dàixiè)羟布宗第七十一页，共一百三十二页。精选ppt

MefenamicAcid甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基(běnjī)）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第七十二页，共一百三十二页。精选ppt采用生物电子等排原理设计(shèjì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点发现(fāxiàn)甲芬那酸第七十三页，共一百三十二页。精选ppt传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数(zǒngshù)的“外层电子”很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等甲芬那酸第七十四页，共一百三十二页。精选ppt苯环(běnhuán)与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求甲芬那酸第七十五页，共一百三十二页。精选ppt氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基(ānjī)移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。构效关系(guānxì)甲芬那酸第七十六页，共一百三十二页。精选ppt代谢(dàixiè)甲芬那酸第七十七页，共一百三十二页。精选ppt甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸同类(tónglèi)药物甲芬那酸第七十八页，共一百三十二页。精选ppt用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用(zuòyòng)为Mefenamicacid的25倍临床(línchuánɡ)作用甲芬那酸第七十九页，共一百三十二页。精选pptIndometacin消炎痛吲哚(yǐnduǒ)美辛第八十页，共一百三十二页。精选ppt1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(yǐnduǒ)-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid吲哚(yǐnduǒ)美辛第八十一页，共一百三十二页。精选ppt5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现(fāxiàn)风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高吲哚(yǐnduǒ)美辛发现(fāxiàn)第八十二页，共一百三十二页。精选ppt对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个(duōɡè)吲哚类衍生物中得到Indometacin

吲哚(yǐnduǒ)美辛发现(fāxiàn)第八十三页，共一百三十二页。精选ppt不能拮抗5-HT，不能纠正(jiūzhèng)色氨酸的异常代谢偶然性吲哚(yǐnduǒ)美辛发现(fāxiàn)第八十四页，共一百三十二页。精选ppt吲哚(yǐnduǒ)美辛合成(héchéng)第八十五页，共一百三十二页。精选ppt酸性水解(shuǐjiě)性鉴别反应理化(lǐhuà)性质吲哚(yǐnduǒ)美辛第八十六页，共一百三十二页。精选pptpKa=4.5几乎(jīhū)不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液理化(lǐhuà)性质吲哚(yǐnduǒ)美辛第八十七页，共一百三十二页。精选ppt可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光(duìguāng)敏感理化(lǐhuà)性质吲哚(yǐnduǒ)美辛第八十八页，共一百三十二页。精选ppt脱羧生成(shēnɡchénɡ)5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质理化(lǐhuà)性质吲哚(yǐnduǒ)美辛第八十九页，共一百三十二页。精选ppt本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸(liúsuān)反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色理化(lǐhuà)性质吲哚(yǐnduǒ)美辛第九十页，共一百三十二页。精选ppt口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值(fēnɡzhí)

与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合吸收(xīshōu)与代谢吲哚(yǐnduǒ)美辛第九十一页，共一百三十二页。精选ppt强力的镇痛消炎药药效约为Phenylbutazone的25倍解热(jiěrè)作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重作用(zuòyòng)吲哚(yǐnduǒ)美辛第九十二页，共一百三十二页。精选pptIndometacin的作用机理不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins的生物(shēngwù)合成作用(zuòyòng)机理吲哚(yǐnduǒ)美辛第九十三页，共一百三十二页。精选ppt齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验(shíyàn)显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低同类(tónglèi)药物吲哚(yǐnduǒ)美辛第九十四页，共一百三十二页。精选pptIbuprofen异丁苯丙酸布洛芬

α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid第九十五页，共一百三十二页。精选ppt研究某些植物生长刺激素时发现吲哚(yǐnduǒ)乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用发现(fāxiàn)布洛芬第九十六页，共一百三十二页。精选ppt苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用(yìngyòng)于临床发现(fāxiàn)布洛芬第九十七页，共一百三十二页。精选ppt大剂量(jìliàng)4-异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高乙酸基的α-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen发现(fāxiàn)布洛芬第九十八页，共一百三十二页。精选ppt合成(héchéng)布洛芬第九十九页，共一百三十二页。精选ppt酸性（pKa5.2)易溶于氢氧化钠(qīnɡyǎnɡhuànà)及碳酸钠溶液理化(lǐhuà)性质布洛芬第一百页，共一百三十二页。精选ppt代谢(dàixiè)迅速主要在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活代谢(dàixiè)布洛芬第一百零一页，共一百三十二页。精选ppt无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型R（-）体在体内可以转化为S（+）体两种异构体生物(shēngwù)活性等价体内(tǐnèi)消旋布洛芬第一百零二页，共一百三十二页。精选ppt构效关系(guānxì)布洛芬第一百零三页，共一百三十二页。精选ppt氟比洛芬萘普生酮洛芬吲哚洛芬同类(tónglèi)药物布洛芬第一百零四页，共一百三十二页。精选pptPiroxicam炎痛昔康吡罗昔康第一百零五页，共一百三十二页。精选ppt2-甲基-4-羟基(qiǎngjī)-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物吡罗昔康第一百零六页，共一百三十二页。精选ppt合成(héchéng)吡罗昔康第一百零七页，共一百三十二页。精选pptPiroxicam的氯仿(lǜfǎnɡ)溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色鉴别(jiànbié)反应吡罗昔康第一百零八页，共一百三十二页。精选ppt人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分(bùfen)为苯核上的羟基化，还有水解，脱羧等产物代谢物失去活性代谢(dàixiè)吡罗昔康第一百零九页，共一百三十二页。精选ppt代谢(dàixiè)吡罗昔康第一百一十页，共一百三十二页。精选ppt抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似(xiānɡsì)镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin吡罗昔康第一百一十一页，共一百三十二页。精选pptPiroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些(zhèxiē)细胞中溶酶体酶的释放也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成作用(zuòyòng)靶点吡罗昔康第一百一十二页，共一百三十二页。精选ppt此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物酸性更强，且更有利于电荷分散(fēnsàn)而稳定构效关系(guānxì)吡罗昔康第一百一十三页，共一百三十二页。精选ppt酸性(suānxìnɡ)吡罗昔康第一百一十四页，共一百三十二页。精选ppt类似(lèisì)药物吡罗昔康第一百一十五页，共一百三十二页。精选ppt小结(xiǎojié)前列腺素（Prostaglandins）已被公认是产生炎症(yánzhèng)的介质当细胞膜受到损伤时，便可释放Prostaglandins体内的花生四烯酸（ArachidonicAcid，AA）经环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为Prostaglandins第一百一十六页，共一百三十二页。精选ppt解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制COX减少(jiǎnshǎo)了Prostaglandins的合成起到解热、镇痛、抗炎的作用小结(xiǎojié)第一百一十七页，共一百三十二页。精选ppt选择性COX-2抑制剂对胃肠道刺激作用的认识(rènshi)第一百一十八页，共一百三十二页。精选ppt1991年发现，COX至少(zhìshǎo)有两种亚型存在，即COX-1和COX-2而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2不良反应则是抑制了COX-1选择性COX-2抑制剂第一百一十九页，共一百三十二页。精选pptCOX-1合成前列腺