2023贫血与心血管疾病相关性研究进展

2023贫血与心血管疾病相关性研究进展心血管疾病（CVD）仍然是世界上造成疾病负担的主要原因［1］,从2010年到2020年，心血管疾病导致的死亡人数增加了18.7%,成为头号死亡原因［2］。除了公认的常见心血管疾病危险因素（高血压、高脂血症、肥胖、糖尿病、吸烟和饮酒）外，累积的观察性研究表明,贫血与心血管疾病风险增加有关。世界卫生组织将贫血定义为男性血红蛋白浓度＜13g/dL,女性血红蛋白浓度＜12g/dL,影响全球近三分之一的人口，是一个明显的公共卫生负担和公共卫生问题［3］。贫血在心血管疾病患者中很常见，估计约10%~43%的急性冠状动脉综合征（ACS）患者和30%~70%的心力衰竭（HF）患者中普遍存在［4］。一项对14410例基线时未患心血管疾病的受试者进行的前瞻性队列硏究结果显示在平均6.1年的随访中,与无贫血的患者相比，贫血患者患心血管疾病的风险增加了41%［5］O多项观察性硏究表明，贫血与HF、冠状动脉疾病（CAD）、心房颤动（AF）和中风患者不良预后事件的风险增加有关［6-9］。然而，一项研究表明,在调整了传统的CAD因素和协变量后，贫血和CAD之间的关系在统计学上并不显著［10］。值得注意的是，这些观察性研究可能受到潜在的混杂因素（如糖尿病、月巴胖和高脂血症）的影响，这使得很难确定贫血和心血管疾病之间的因果关系。在假设条件下，孟德尔随机化（MR）可以通过使用遗传变异作为工具变量（IV）来估计暴露和结果之间的因果关系［11］,从全基因组关联研究（GWAS）获得的汇总统计数据为MR分析提供了可靠的IVs。先前的MR分析显示，血红蛋白浓度与CAD和静脉血栓栓塞的风险呈正相关［12］z这可能与血红蛋白清除NO和促进血小板粘附或活化弓I起的血管收缩有关［13］。迄今为止，还没有关于贫血与心血管疾病之间关系的遗传学研究。新近发表了一项2样本双向MR研究，以探讨贫血与主要心血管疾病之间的因果关系以及心血管疾病对贫血的因果影响。该研究从相关已发表的全基因组关联研究中提取了贫血、HF、CAD、心房颤动（AF）、任何中风和任佢I缺血性中风（AIS）的汇总统计数据。经过严格的质量控制步骤，选择每种疾病的独立单核昔酸多态性作为工具变量。在2样本MR分析中，反方差加权被用作估计贫血和心血管疾病之间因果关系的主要方法。同时，进行了一系列多方法分析（中位数加权、最大似然［MR稳健调整后的档案评分］）、敏感性分析（Cochran'sQ检验和MREgger截距、留一检验［MR多效性残差和和异常值］）、工具变强评估（F统计量），以及统计功率估计，以验证该研究的结果的稳健性和可靠性。此外，通过荟萃分析结合了不同研究中贫血与心血管疾病之间的关系，包括英国生物银行和芬根研究［14］。MR分析显示,在Bonferroni校正显著性水平上，遗传预测的贫血与HF风险显著相关（0R=1.11），并暗示与CAD风险相关（0RE.11）。然而,贫血与AF、任何中风或AIS没有统计学意义。在反向MR分析中，发现HF、CAD和AIS的遗传易感性与贫血风险显著相关。HF、CAD和AIS的0R分别为1.64、1.16和1.30。遗传预测的AF暗示与贫血有关（0R=1.06）。敏感性分析发现水平多效性和异质性的证据不足,这确保了结果的稳健性和可靠性。荟萃分析还显示贫血和HF风险之间存在统计学上显著的相关性。该研究首次使用双向2样本MR研究来探讨贫血与广泛心血管疾病之间的因果关系。结果表明，贫血的遗传易感性与HF风险显著相关，并暗示与CAD风险相关。然而，没有证据表明贫血与AF、动脉粥样硬化（AS）或AIS之间存在关联。反向MR分析显示，遗传预测的HF、CAD和AIS较高与贫血风险增加呈正相关。此夕卜，AF的遗传易感性与贫血风险密切相关。没有磁共振证据支持AS对贫血风险的潜在因果影响。来自不同数据库的荟萃分析，包括FinnGen和英国生物银行的研究,显示了一些差异，但总体上相似的结果，这可能与种族背景的差异有关。一般来说，贫血和心血管疾病之间存在遗传关联，需要进一步探索其潜在机制。观察性研究一致证实了贫血对HF发展的不利影响［32-34］。一项针对社区充血性HF患者的大型队列研究表明，贫血是死亡率的一个常见且独立的预后因素［6］。严重贫血患者往往以HF恶化为特征，包括更广泛的左心室重构、更高水平的炎症标志物和更差的肾功能［35］。这可能与长期慢性贫血增加前负荷和减少后负荷的机制有关,从而导致心输出量增加,这可能导致不理想的左心室肥大和左心增大［36］。MR分析结果证实了遗传预测的贫血与HF的显著正相关，这表明需要进一步的研究来探索贫血对HF的生物判几制。在CAD患者中贫血和不良结果之间的关系不太一致,一些但并非所有的研究都显示贫血对CAD结果有不良影响［37-39］。ARIC研究显示，贫血参与者患心血管疾病的风险比没有贫血的人高41%［5］。对16项临床试验中的41337例ACS患者进行的综合分析发现,心血管死亡率在30天内，血红蛋白每降低1g/dL,低于14g/dL的死亡率就会增加21%［7］O然而，在NHANESII死亡率研究中，在调整了传统心血管疾病风险因素和其他协变量后，贫血和CAD死亡率之间没有显着关联［10］。在上述的MR研究中，结果显示贫血与CAD之间存在提示性关联。从机制上讲，由于氧气供应减少或需求增加,贫血也可能加剧心脏缺血，并导致CAD的进展。然而,贫血对CAD的作用和机制还有待进一步验证。目前一些观察性研究表明，贫血是新发性AF的一个独立危险因素［8］。13%~34%的非瓣膜性AF患者检测到贫血［40-41］o口服抗凝血剂治疗贫血患者可能会增加出血风险,因为有些患者可能有隐藏的出血部位［41-42］。一项评估铁与缺铁性贫血与住院房颤患者的临床结果发现，因缺铁性贫血入院与急性心肌梗死的发病率较高有关,但与全因死亡率无关［43］。上述的MR分析显示贫血和房颤之间没有关联。观察性研究中贫血与房颤风险相关的结论可能受到混杂因素的影响，如年龄和伴随疾病（如CAD和HF）,因为与房颤类似，贫血的发病率随着年龄的增长而增加［3］。多项观察和系统分析表明，贫血与中风之间存在着模棱两可的关系。一项系统回顾性研究表明，AIS患者贫血严重程度的增加与住院死亡率的增加有关［44］。另一项回顾性研究发现,与复发性中风和复合血管事件的风险增加有关［45］。该MR分析没有提供任何证据表明遗传预测的贫血与AS或AIS有关。值得注意的是，人们可能更关注贫血引起的心血管危害，但在临床实践中忽视了心血管疾病也会导致或加重贫血，这进一步促进了不良心血管后果的发生。因此，上述研究进行了反向MR分析，结果显示,遗传预测的HF、CAD和AIS风险越高，与贫血风险呈正相关,而遗传预测的AF风险越高与贫血风险暗示性相关。HF可能通过几种潜在的病理生理机制增加贫血的风险，包括血液稀释、肾功能不全、炎症激活和骨髓功能低下[36]。CAD和AIS患者可能长期服用抗血小板药物,这可能导致胃中铁的吸收能力下降，增加贫血的危险。适当的抗凝治疗可将房颤引起的中风风险降低约70%[46],而抗凝药物引起的胃肠道岀血可能是房颤患者缺铁和贫血的一个可能机制。需要进一步研究心血管疾病促进贫血的机制。总的来说，应注意与心血管疾病引起的贫血相关的更严重的心血管不良后果。总之，这种双向MR分析不仅研究了贫血和心血管疾病之间的因果关系，而且反过来分析了心血管疾病对贫血的因果影响。为了在临床实践中更好地理解和管理这两种疾病，需要进一步的研究来探索和阐明贫血和心血管疾病之间的生物学机制。考虑到不良预后与因果关系相关，建议及时进一步明确贫血患者的病因，并给予干预，预防心血管疾病的发生。同时,还需要加强对心血管疾病患者贫血的检测和预防。上述的研究有几个优点和局限性。首先，这是第一项通过2样本MR分析研究贫血和心血管疾病之间双向因果关系的研究，与观察性研究相比,该分析不受混杂因素和反向因果关系的影响。此夕卜,还进行了多项敏感性分析和IV强度评估，以确保结果的稳健性和有效性。也有一些局限性。MR分析基于无法评估的特定假设。本研究主要针对欧洲血统的个体,这限制了上述的研究结果在其他人群中的普遍性。尽管从遗传学的角度探讨了贫血和心血管疾病之间的联系，但其潜