注射剂研发的基本流程细则教学内容

品档注射液研发的流程一、试验前期资料信息的收集1、初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额、销量，药物研究历史等安全有效的信息，有无专利和保护信息、技术壁垒等。2、综合评估撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优劣势，经费预算与市场回报。3、是否有合法原料提供，及价格如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明；对于仿制原料的话，必须对药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须与制剂一同申报。4、了解临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料5、了解国内及进口制剂剂型及规格全面掌握拟仿制药物的国内外上市情况，包括上市的剂型、规格、厂家等。6、产品质量标准查阅产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己的标准。7、工艺研究资料查阅参考文献（CNKI、博硕论文、维普、专利，查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型的工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己的初步研究方案。8、专利、国家政策及生产注册情况查询专利、国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。二、试验用物品的采购1、原料的采购如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药品档品档，协原否。2、辅料和包材的购买略的家，P册，的检。3、对照品的购买有时是。4、对比药物（原研品）的购买，有量。5、试验研究用耗材的购买，。、究1、药物理化性质测定品档品档各pH，pa值油/水。2、考察药物在固态和/或液态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂。3、观察、测定药物的基本性状。4、考察、了解药物的生物学性质（在生理环境下的稳定性、药代动力学性。5、药物的鉴别试验鉴目。6、对比药物（原研品）研究参量射对。7、考性辅。、究）拟法和高效液相色谱法，以后两项为多。含量测定需要进行方法学验证，包括准确度精密（重复性和中间精密度专属性线性范围、耐用性。1、紫外分光光度法1)紫外波长扫描确定含量检测最佳波（制剂处方确定后或用原研品，进行波长扫描，保证在选择的波长处辅料无干扰。2)）定3分品档品档备3个。3)精度定3个度3于%浓定6；b、不分员同处。4)专性（，测质法加对比二法的结果）5)线性（至少制备5系）6)围的%～%）7)性）2、高效液相色谱法1）确定固定相和流动相（无参考标准的，要先进行筛选）2）确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收的用紫外检测）3）准确度（回收率）定3分备3。4）精密度a定3度3于%定6b不（制剂按一定的浓度处理，进样六次。5）专属性（在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并与为加杂质和辅料的试样比较测定结果；在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一经验证的方法或药典方法品档品档加）6）线性（备5份系）7）范围（的8%～1%）8）耐用性溶数动相和pH值同、流）（法）用在%质在0%以予上。分度。密）。色。1、确定固定相和流动相（无参考标准的，要先进行筛选）2、确定进样量流速柱温检测（有紫外吸收的用紫外检测器，）3、准确度（杂质定量测定）如方得应品档品档。定3分备3。4、精密度（杂质定量）a定3度3样于%定6b同；c浓。5、专属性考结解；研）6、检测限（杂质检查）为1或1入结。7、定量（杂质和降解产物用定量时）为1应。8、线性（杂质定量测定时）备5回。9、范围（杂质定量测定时）的%。10、耐用（杂质测定定量和限度中）被测溶液的稳定性样品的提和h的。、究索1、规格的确定参考国内外上市品确定规格。并确定应使用的安瓿瓶，且应对安品档品档。2、处方设计处方组成以参考原研处方为依据，对辅料的用量根据其常用量来摸索，若达不到理想结果，可以根据剂型和常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则自行设定。1）根据药物的基本性质首先看水溶性如何根据规格要求是否需要增溶。2物的pH要加抗氧剂或充氮气、是否需要棕色安瓿瓶及确定贮藏条件等。3）初步制备一批注射剂考察药物在不同灭菌条件下的稳定性情况，和原研制剂对比，基本确定灭菌条件。4初。5）明确影响制剂质量的关键因素。3、处方筛选及优化对草拟的处方，采用各种实验设计（如单因素考察、正交设计、均匀设计等制溶液，灌封安瓿，灭菌，按注射剂稳定性重点考察项目，考察性状含量pH值物验，综合数据，并和原研制剂进行比对，考察原辅料相容性，确定每一种辅料的使用量。初步确定2～3个较好的处方。4、处方确定对初步确定好的较好处方，制备小样，对小样样品进行影响因素考察，按注射剂稳定性重点考察项目，考察性状、含量、H值、可见异物、有关物质等，为评价指标选择确定最优的处方，并初步确定制备工艺过程。5、用最优处方配制样品加入不同比例的活性炭用于除去热原，筛选活性炭的使用量，并考察活性炭对药物是否有吸附，确定活品档品档性炭的使用量，如果活性炭对药物有吸附，则在处方中要考虑吸附损耗的量。6、灭菌工艺确定用最优的处方，用确定的制备工艺制备一批样品，用不同的灭菌温度和不同的灭菌时间进行灭菌工艺的筛选。一般情况先用湿热灭菌设定5℃(30min45min60min)121（15min20min、30min45min60min126（8min15min20min30min，确定最终灭菌条件。对不适宜高温灭菌的样品，再考虑其它灭菌方式，比如干热灭菌、辐射灭菌、气体灭菌或过滤除菌等。最终确定灭菌工艺。7、注射液冻融试验将样品放置在0℃1℃，于2天取样，看是否能复溶完好。608、拟定质量标准（二）中试放大、完善处方工艺根据确定的处方及工艺使用大生产设备达到中试生产规模完善处方与工艺生产三批样品并填写批生产记录确定各步操作的控制项目及参数和范围三批样品作为质量研究和稳定性研究样品对样品进行检验产品合格继续进行工艺验证不合格则修订处方与工艺。制订出最终的处方与工艺。（三）工艺验证根据处方与工艺在生产车间达到批量级的生产规模生产三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，对样品进行检验。六、质量研究如有原标准以现有标准为依托主要参照现行标准中的方法对主要方法学进行验证并进行仿制药与原研品的全面质量比较为全面考察产品质量必要时增加标准以外的项目研究如无标准参考或原标准不适用可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究参照药典同剂品档品档。对中试三批样品和对比原研制剂进行检测，研究，一般包括以下项目：（一）性状、外观（二）鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目（三）（四）检查1、2、一般检查项按照制剂通则检查。3、4、微生物限度（无菌、细菌内毒素）检测需进行完整的方法学试验5、有关物质可以验证原标准的适用性，如果经方法学验证通过，可以使用原方法，不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。6、含量测定可以验证原标准的适用性，如果经方法学验证通过，可以使用原方法，不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。根据拟定的