发育生物学第十二章脊椎动物中枢神经系统和体节形成机制

第一节脊椎动物中枢神经系统的图式形成脊椎动物的神经系统是由外胚层分化而来，由Spemann组织者产生的BMP抑制因子诱导而成。一旦预定神经组织与表皮组织分化开来，接下来要经过图式形成确定神经板不同位置的区域特性。本文档共34页；当前第1页；编辑于星期三\3点4分一中枢神经系统的前-后轴图式形成脊椎动物的中枢神经系统是由神经板发育而来的。神经板随后沿前-后轴卷为管状，形成神经管。神经管前部扩展、膨大形成前脑、中脑和后脑的原基，而后部的神经管发育为脊髓。本文档共34页；当前第2页；编辑于星期三\3点4分

神经组织在最初被诱导形成时，整个神经板细胞都只表达“前部”神经特异性基因。在原肠作用过程中，由后部中胚层产生的后部化因子（posteriorizingfactor,包括Wnt,FGF,视黄酸（retinoicacid,RA）等诱导后部神经命运的分化。本文档共34页；当前第3页；编辑于星期三\3点4分脊椎动物中枢神经系统前后轴的图式形成本文档共34页；当前第4页；编辑于星期三\3点4分Wnt活性可能沿胚胎前-后轴形成一个由后到前的梯度，促进后部特异性神经组织的分化。而在头部Wnt信号被Spemann组织者产生的抑制因子（Dickkopfl,FrzB1等）所抑制，使得脑部组织得以分化。本文档共34页；当前第5页；编辑于星期三\3点4分Wnt信号在前后神经轴模式化中起作用的一个线索来自于Xwnt8的表达调控：Xwnt8在爪蟾原肠胚整个边缘区（未来的中胚层）表达的一个Wnt蛋白。本文档共34页；当前第6页；编辑于星期三\3点4分Xwnt8的过表达产生了无头的胚胎，没有脊索，比正常的胚胎有更多的肌肉，而大量反义Xwnt8基因表达的胚胎则是大头和增大的脊索，但几乎没有肌肉。这确证了Wnt蛋白使胚胎体轴腹侧化和后端化，并且最前端的背侧结构的确需要阻断Wnt信号。本文档共34页；当前第7页；编辑于星期三\3点4分

在CNS随后的图式形成过程中，同样存在着一些组织中心，这些特化的细胞群会产生一些分泌性的信号因子，调节其周围细胞的分化命运。峡部（isthmus）是位于中脑与后脑交界处的狭窄部。峡部在中后脑的前-后轴图式形成中起着重要作用。前神经褶（anteriorneuralridge,ANR），表达FGF8，对前脑的图式形成具有重要作用。本文档共34页；当前第8页；编辑于星期三\3点4分图式化信号分子在脑区的表达峡部本文档共34页；当前第9页；编辑于星期三\3点4分在移植实验表明：峡部组织可诱导预定间脑组织形成中脑，也可诱导预定前部中脑组织形成后脑。说明这部分组织具有很强的诱导能力，可以“组织”周围细胞的图式形成，被称为峡部组织者（isthmicorganizer,IsO）。本文档共34页；当前第10页；编辑于星期三\3点4分

在神经板期，IsO的位置最初是有两个转录因子Otx2和Gbx2在CNS中的表达界限所决定的。Otx2在前脑与中脑中表达，而Gbx2在后脑前部表达，二者之间的位置恰好是IsO的位置。它们的表达是相互抑制的，从而确立二者之间的表达界限。

本文档共34页；当前第11页；编辑于星期三\3点4分脊椎动物中枢神经系统前后轴的图式形成本文档共34页；当前第12页；编辑于星期三\3点4分转录因子Engrailed(En)和Pax2随后也在IsO前后表达。En和Gbx2可诱导FGF8的表达，而Otx2抑制FGF8的表达。这样，FGF8就只在IsO后部后脑一侧表达。FGF8进而可诱导邻近的中脑细胞表达Wnt1。

En，Wnt1，FGF8和Gbx2的表达通过正反馈相互作用维持彼此的表达。本文档共34页；当前第13页；编辑于星期三\3点4分峡部组织者形成的分子机制a本文档共34页；当前第14页；编辑于星期三\3点4分峡部组织者形成的分子机制b本文档共34页；当前第15页；编辑于星期三\3点4分菱脑节在神经管闭合后，后脑沿前-后轴逐渐被划为8节，称为菱脑节（rhombomere）。后脑是CNS中唯一在发育过程中出现分节现象的部分。菱脑节是暂时性结构，到发育后期会逐渐消失。Hox基因在后脑沿前后轴的分化过程中起关键的作用。本文档共34页；当前第16页；编辑于星期三\3点4分后脑分节与图式形成的机制本文档共34页；当前第17页；编辑于星期三\3点4分小鼠Hox基因簇结构及其在胚胎中的表达特性本文档共34页；当前第18页；编辑于星期三\3点4分二脊髓背-腹轴的图示形成

脊椎动物的脊髓具有明确的背-腹轴，在不同的背-腹轴位置所产生的神经元类型是不同的。在鸡和小鼠中，脊髓背部区域依次产生6种中间神经元（dorsalinterneuron，dI1-dI6），腹部则形成运动神经元和4种腹侧神经元（ventralinterneuron，V0-V3）。BMP和Sonichedgehog(Shh)信号在脊髓的背腹轴分化过程中起着重要作用。

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BMP在脊髓最背部的顶板（roofplate）及其上方的外胚层组织中表达，而Shh在脊髓腹侧的基板（floorplate）及其下方的脊索中表达。两种分泌性因子形成两个相反的浓度梯度，调节图式化基因的表达。不同的区域表达不同的图式化基因产物组合，从而确立了不同背腹轴位置神经细胞的分化命运。本文档共34页；当前第20页；编辑于星期三\3点4分

脊椎动物脊髓背腹轴的图式形成本文档共34页；当前第21页；编辑于星期三\3点4分脊索还表达分泌性的BMP抑制因子（Chordin，Noggin），这些因子会抑制脊髓腹侧的BMP活性而调节神经管的图示形成。Wnt信号对于某些背部神经细胞群的分化也具有重要作用。本文档共34页；当前第22页；编辑于星期三\3点4分原神经基因（proneuralgene）沿脊髓背腹轴在不同区域表达，其功能：1、抑制其周围细胞向神经元的分化2、促进细胞向神经元方向分化而抑制其分化为神经胶质细胞3、调节细胞周期本文档共34页；当前第23页；编辑于星期三\3点4分原神经基因的表达与神经细胞分化本文档共34页；当前第24页；编辑于星期三\3点4分第二节脊椎动物体节形成的机制脊椎动物的轴旁中胚层组织在发育早期形成一系列重复的分节单位，称为体节（somite）。体节位于脊索和神经管两侧，沿胚胎前-后轴左右对称分布。每一体节单位后来分化为3个区域，即生皮节（dermatome）、生肌节（myotome）、和生骨节（sclerotome），之后它们分别发育成为真皮（dermis）、骨骼肌和中轴骨骼。

本文档共34页；当前第25页；编辑于星期三\3点4分神经管和体节，示已形成的体节和尚未形成体节的轴旁中胚层。体节出现于身体的前部，并依次向后迁移形成。神经嵴细胞由神经管顶部向腹侧迁移。本文档共34页；当前第26页；编辑于星期三\3点4分随着四肢和腹部肌肉细胞前体的迁出，生骨节、生肌节和生皮节形成。本文档共34页；当前第27页；编辑于星期三\3点4分脊椎动物体节是由前体节中胚层（presomiticmesoderm，PSM）形成的。体节的形成是一个细胞增殖与分化周期性进行的过程。体节是临时性结构，对脊椎动物分节模式（segmentalpattern）的建成具有深远的影响。本文档共34页；当前第28页；编辑于星期三\3点4分脊椎动物体节形成有以下特征：A）体节以出芽的方式从前到后依次形成。B）每一个体节形成的周期是固定不变的，称为分节钟（segmentationclock）。C）体节形成的时间和位置受到严格的调控。体节形成后便具备了前后区域的分化和前后轴特异性。本文档共34页；当前第29页；编辑于星期三\3点4分一周期性表达基因

研究发现，c-hairy1基因在鸡胚前体节中胚层中周期性表达。c-hairy1最初在PSM的后部和尾芽区广泛表达，随着前部预定体节的成熟，c-hairy1的表达逐步向PSM前部推进并固定于新形成的体节的后半部分。其表达变化周期为90min，与其体节形成周期恰好一致。本文档共34页；当前第30页；编辑于星期三\3点4分hairy1编码一个碱性HLH转录抑制因子，是Notch信号途径的靶基因之一。

本文档共34页；当前第31页；编辑于星期三\3点4分C-hairy1表达的周期性变化完全是细胞自主性的，而不是由于细胞的迁移或是PSM后部产生的某种分泌性因子向前扩散引起的。随后人们在鸡，小鼠和斑马鱼中又陆续发现了一些类似的周期性表达基因：它们大部分都与Notch信号途径有关，包括一些与hairy1相关的Notch信号途径的靶基因，如鸡的hairy2，hey2，小鼠的hes1，hes5，hes7和hes2。本文档共34页；当前第32页；编辑于星期三\3点4分Lunaticfringe(Lfng)也是Notch信号途径的靶基因基因之一，编码一种糖基转移酶，在小鼠和鸡胚中都存在周期性表达。Lfng的失活