包合物和固体分散体

第十一章包合物和固体分散体本文档共54页；当前第1页；编辑于星期三\2点44分一、概述

包合物：（inclusioncompound）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。包合物=主分子（包合材料）+客分子（药物）优势：溶解度增大稳定性提高液体药物粉末化，防止挥发掩盖不良气味或味道调节释放速率提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用本文档共54页；当前第2页；编辑于星期三\2点44分二、包合物的组成和分类

组成：主分子（hostmolecule)，客分子（guestmoleculeorenclosedmolecule）。

分类：

按包合物的结构和性质（Frank分类法）

多分子包合物单分子包合物大分子包合物

按包合物的几何形状

管状包合物笼状包合物层状包合物主分子为多个由氢键连结按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成，如尿素、去氧胆酸、对苯二酚苯酚。单一主、客分子包合，

即单个主分子的一个空洞，包合一个客分子如CYD。天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。

常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等

本文档共54页；当前第3页；编辑于星期三\2点44分管状包合物

是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。

管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。笼状包合物

是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。

重要的有对苯二酚包合物。

本文档共54页；当前第4页；编辑于星期三\2点44分对苯二酚(氢酪)包合物：

三分子对苯二酚借O—H…O型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。本文档共54页；当前第5页；编辑于星期三\2点44分层状包合物

如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。

月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。

非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。

本文档共54页；当前第6页；编辑于星期三\2点44分包合物类型本文档共54页；当前第7页；编辑于星期三\2点44分三、包合材料（一）环糊精（cyclodextrin）：水溶性白色结晶粉末是由六个以上葡萄糖以α-1,4糖苷键连结的环状低聚糖

α-CYD、β-CYD、γ-CYD（二）环糊精衍生物（引入基团，改善其溶解性）水溶性环糊精衍生物：

G-β-CYD、2G-β-CYD

2-HP-β-CYDM-β-CYD、2M-β-CYD疏水性环糊精衍生物：Ｅ-β-CYD本文档共54页；当前第8页；编辑于星期三\2点44分性质α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单元数678分子质量(g/mol)97211351297溶解度（g/100g水溶液）14.51.8523.2空腔直径（nm）0.5-0.60.7-0.80.8-1.0孔高（nm）0.790.790.79结晶形态针状棱柱状棱柱状本文档共54页；当前第9页；编辑于星期三\2点44分β环糊精最为常用结构：环状中空立体筒状,来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。特点：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。本文档共54页；当前第10页；编辑于星期三\2点44分环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图

本文档共54页；当前第11页；编辑于星期三\2点44分环糊精立体结构■上层-亲水基团中层-碳氢和醚键下层-亲水基团CYD的孔洞由碳—氢键和醚键构成为疏水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物溶解度较小；极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只能嵌在CYD的洞口亲水区，形成的包合物溶解度较大。本文档共54页；当前第12页；编辑于星期三\2点44分

原理：主、客分子进行包合时,相互间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用,

包合作用主要是一种物理过程.

条件：主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。

稳定性：依赖于两种分子间的vanderWaals引力的强弱，如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用，多数为几种作用力的协同作用。

客分子小，选择的主分子太大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力也弱，均不能形成稳定的包合物；只有当主客分子大小适宜时，主客分子间隙小，产生足够强度的vanderWaals力，则稳定的包合物形成。四、包合物的形成本文档共54页；当前第13页；编辑于星期三\2点44分

1.CYD包合物组成：摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子

CYD用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。

2. 包含物形成的结合力：主要是分子间吸引力的结合。

3.包合物的溶解：环糊精所形成的单分子包合物，在水中溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化，包合物仍然稳定。

4.包合作用的竞争性：当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其他客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞争，有时客分子可被取代出来。

本文档共54页；当前第14页；编辑于星期三\2点44分包合物示意图本文档共54页；当前第15页；编辑于星期三\2点44分五、包合物的制备调查：客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质量(Mr)、溶解性、稳定性；根据药物性质，明确客分子药物包合目的，分析包合物形成的可能性。

包合时对药物的要求

有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数>5；若有稠环，稠环数<5；药物分子量＝100－400；水中溶解度<10g/L,熔点<250℃。无机药物大多不宜用CYD包合

本文档共54页；当前第16页；编辑于星期三\2点44分

选包合材料：首选β－CYD，分子结构中孔洞大小适中，水中溶解度较小；增加溶解度选α－

CYD，空洞较小；γ－CYD空洞内径大，水溶解度大但价格贵.

选方法：以含量和收率都高的稳定包合物为选方法依据。本文档共54页；当前第17页；编辑于星期三\2点44分包合物的制备方法:

饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法超声波法溶液－搅拌法本文档共54页；当前第18页；编辑于星期三\2点44分包合材料饱和水溶液加药搅拌洗涤干燥冷冻干燥喷雾干燥包合材料加水成糊状加药研磨干燥洗涤干燥饱和水溶液法研磨法过滤超声波法（超声波搅拌）本文档共54页；当前第19页；编辑于星期三\2点44分

1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）药物+CYD饱和液搅拌混悬液过滤、干燥包合物 先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。

本文档共54页；当前第20页；编辑于星期三\2点44分饱和水溶液法实例：丹皮酚β环糊精包合物按10比1的比例,称取Pae适量,以无水乙醇分散,缓慢加入到45℃饱和βCD溶液中,恒温搅拌转速900r/min,连续包合1.5h,放置室温,再置冰箱内冷藏24h析晶,过滤沉淀物,少量纯化水洗涤后,再用适量乙酸乙酯洗涤3次,50℃热风吹干,得白色疏松状包合物粉末。搅拌药物+CYD饱和水溶液包合物溶液包合物终产品过滤过筛、干燥本文档共54页；当前第21页；编辑于星期三\2点44分

2、超声波法客分子+CYD饱和液混和

、超声

沉淀过滤干燥

包合物

本文档共54页；当前第22页；编辑于星期三\2点44分本文档共54页；当前第23页；编辑于星期三\2点44分

3、研磨法

CYD+水（1:2-5)+药物研匀至糊状低温干燥、溶剂洗净、干燥包合物

VA酸乙醚液+ß－cyd热水糊充分研磨、挥去乙醚半固体物遮光的干燥器减压干燥包合物

将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中)，充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得本文档共54页；当前第24页；编辑于星期三\2点44分研磨法实例:维甲酸β-CD包合物

维甲酸与β-CD按摩尔数比1:5投料，将环糊精于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维甲酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨，待挥去乙醚时糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即得。CYD糊状物包合物糊状物包合物终产品加药研磨干燥洗涤再干燥本文档共54页；当前第25页；编辑于星期三\2点44分

4、冷冻干燥法

盐酸异丙嗪（易氧化）+ß－CYD（热液）

搅0.5hr泠冻过夜、泠冻干燥白色粉末

如制得的包合物易溶与水、不易析出或在干燥条件下易分解、变色的药物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉针剂。

本文档共54页；当前第26页；编辑于星期三\2点44分冷冻干燥法实例：大蒜油HPCD包合物冻干粉

配制10%HPCD水溶液,加入大蒜油适量,恒温磁力搅拌一定时间后,0.45μm微孔滤膜滤过,调节pH5.0,即得大蒜油HPCD包合物水溶液,加入适量甘露醇后,分装于5ml西林瓶中,-80℃预冻10h后,置冷冻干燥机中,冻干24h,铝盖压封,即得大蒜油HPCD包合物冻干粉。CYD水溶液加药搅拌包合物水溶液包合物洗涤干燥终产品冷冻干燥本文档共54页；当前第27页；编辑于星期三\2点44分

5、喷雾干燥法

适用于难溶性、疏水性药物

制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定，干燥温度高，受热时间短。

如：地西泮（安定）不溶于水，极易溶于氯仿。

地西泮～ß－cyd包合物溶解度提高生物利用度提高

本文档共54页；当前第28页；编辑于星期三\2点44分喷雾干燥实例:盐酸异丙嗪-β-CD的制备

按1︰1摩尔比称取药物和β-CD适量，β-CD用水加热至60度溶解成饱和溶液，加入药物搅拌30min，放冷过滤，置喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件如下：进口温度130℃

，出口温度86℃

，流量2.5ml/min，压缩空气500ml/h。CYD水溶液加药搅拌包合物水溶液包合物喷雾干燥终产品过滤本文档共54页；当前第29页；编辑于星期三\2点44分各种工艺的比较特点饱和水溶液法工序较多，适合实验室少量制备．研磨法操作简单，研磨程度难控制，重复性较差冷冻干燥法适于不易沉淀，热不稳定药物．制品疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末．喷雾干燥法适于难溶性药物，适合大批量生产．本文档共54页；当前第30页；编辑于星期三\2点44分六、环糊精包合物在药物制剂中应用

1.

增加药物的溶解度溶出度生物利用度

名称溶解度溶出度峰浓度

吲哚美辛22.9ug/ml

吲－β－cyd56.5ug/ml

地西泮55.2ug/ml0.59ug/ml

地－γ－cyd199ug/ml1.05ug/ml

洋地黄1

洋地黄－γ－cyd100

本文档共54页；当前第31页；编辑于星期三\2点44分

2.液体药物粉末化及防挥发：

感冒冲剂：处方中含羌活油（淡黄色液体）、异嗅，制粒不易拌匀，极易挥发。环糊精包合后，液体固化便于操作，掩盖嗅味减少挥发37℃3个月加速试验产品无变化。对照品挥发明显，瓶内壁有结晶析出。3.掩嗅味降刺激：大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血酯但对胃刺激有异嗅。包合物可克服。4.

提高稳定性：VD360

℃10hr余0％

VD3包合物60

℃10hr余100％本文档共54页；当前第32页；编辑于星期三\2点44分药物包合品种简介客分子制法药:cyd剂型目的氯霉素冷冻干燥法7／25注射剂增加溶解度三硝酸甘油酯溶液法2／20、6／40散剂、片剂降低挥发性增加稳定性辅酶Q研磨法4／10增加稳定性维生素A溶液法抗氧、光、热红花油研磨法50／100粉末化F5－Fu研磨法、溶液法喷雾干燥法降低毒性布洛芬冷冻干燥法1：1分子比C血↑Xu↑人参提物研磨法无苦味本文档共54页；当前第33页；编辑于星期三\2点44分课堂活动维A酸β-环糊精包合物萘普生与β-环糊精制成包合物硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物。讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用第十一章包合物和固体分散体本文档共54页；当前第34页；编辑于星期三\2点44分参考答案：采用研磨法制得维A酸β-环糊精包合物，能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。本文档共54页；当前第35页；编辑于星期三\2点44分

固体分散技术

固体分散技术是将药物高度分散在另一固体载体中的新技术。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。本文档共54页；当前第36页；编辑于星期三\2点44分第二节固体分散体1.固体分散体：药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。难溶性、易溶性水溶性水不溶性肠溶性分子、胶体、微晶无定型一、概述本文档共54页；当前第37页；编辑于星期三\2点44分2.固体分散体技术：

药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物－载体的固体分散物。粒径在0.001～0.1um之间难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度本文档共54页；当前第38页；编辑于星期三\2点44分固体分散体进一步加工胶囊剂片剂软膏剂滴丸栓剂………包合物和固体分散体都是制药中间体，可根据各种用药目的，进一步制成各种制剂本文档共54页；当前第39页；编辑于星期三\2点44分目前，已上市的产品有:诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦(日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole,。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。本文档共54页；当前第40页；编辑于星期三\2点44分2.固体分散体的优势：

固体分散体是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生物利用度；延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。本文档共54页；当前第41页；编辑于星期三\2点44分速释型＝药物＋水溶性载体

缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体

例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇药液蒸发乙醇固体分散体布洛芬＋EudragitL丙酮固体分散体

(T50=5hr,8hr释药近于完全）肠溶性＝药物＋肠溶载体

例如：硝苯地平＋HP－55肠溶性固体分散体3、固体分散体的类型（1）按释药性能分为：本文档共54页；当前第42页；编辑于星期三\2点44分（2）按分散状态分类

简单低共熔混合物

固态溶液

共沉淀物药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散药物以非晶形无定形分散药物以微晶形式分散于载体成物理混合物本文档共54页；当前第43页；编辑于星期三\2点44分水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率水不溶性载体：延缓药物释放肠溶性载体：控制药物在小肠释放速