依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝专家共识

核心专家团和支持媒体核心专家团和起草人起草专家：丁荣晶博士主审专家：胡大一教授核心专家团：23位吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍

勇，李小鹰，何

奔，万

征，李

凌韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑杨，于波

专业媒体支持：《中华内科杂志》,

本文档共47页；当前第1页；编辑于星期一\13点2分内容3我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状依诺肝素在ACS抗凝中的应用依诺肝素药物机制和药代动力学12本文档共47页；当前第2页；编辑于星期一\13点2分急性冠脉事件全球登记研究

中国GRACE

GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents

CHINAShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.本文档共47页；当前第3页；编辑于星期一\13点2分我国ACS患者

院内抗血小板/抗栓/抗凝治疗情况ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.本文档共47页；当前第4页；编辑于星期一\13点2分我国ACS抗凝治疗现状低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.本文档共47页；当前第5页；编辑于星期一\13点2分依诺肝素在ACS中的应用最为广泛ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.本文档共47页；当前第6页；编辑于星期一\13点2分临床ACS抗凝治疗中低分子肝素应用

存在的问题本文档共47页；当前第7页；编辑于星期一\13点2分健康从“心”做起《依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝疗的

中国专家共识》澄清抗凝治疗中概念的混淆，正确、合理、规范使用依诺肝素，遵循指南进行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治疗，进一步提高ACS患者近远期预后。宗旨本文档共47页；当前第8页；编辑于星期一\13点2分内容3我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状依诺肝素在ACS抗凝中的应用依诺肝素药物机制和药代动力学12本文档共47页；当前第9页；编辑于星期一\13点2分普通肝素与低分子肝素的分子结构差异普通肝素的分子链通常在18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻本文档共47页；当前第10页；编辑于星期一\13点2分不同低分子肝素的分子结构依诺肝素：依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学裂解制成的低分子肝素，其活性作用位点为独特的1，6-脱水环状（二环）结构，使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性Pharmacotherapy.

2001;21(6s)62-70.

达肝素：本文档共47页；当前第11页；编辑于星期一\13点2分三种低分子肝素的药代和药理学特性依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说明书本文档共47页；当前第12页；编辑于星期一\13点2分依诺肝素-抗Xa活性-死亡率的联系抗Xa活性(IU/mL)

0.50.60.70.80.91.0 抗Xa活性(IU/mL)依诺肝素(mg/kgbid)1.8–

1.6–

1.4–

1.2–

1.0–

0.8–

0.6–

0.4–

0.2–

0–r2=0.97MontalescotG,etal.Circulation.2004;27;110:392.本文档共47页；当前第13页；编辑于星期一\13点2分与其他低分子肝素相比，

依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052曲线下面积(1,000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011达肝素5,000IUanti-Xa那屈肝素3,075IUanti-Xa亭扎肝素50IUanti-Xa/kg依诺肝素40mg(4,000IUanti-Xa)1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost.1995;73:398-401本文档共47页；当前第14页；编辑于星期一\13点2分依诺肝素优于UFH的药效学特性1.SMousaandBKaiser.DrugsoftheFuture2004;29(7):751-766.2.QTobu,etal.ThrombosisHaemostasis2005;11(1):37-47.3.GreinacherA.HaemostasisandThrombosis,2006,35(1-2):37-45.4.MirshahiM,SoriaJ,NeuhartE,etal.Haemostasis1988;18Suppl.3:Res1992;65:187-913-15.本文档共47页；当前第15页；编辑于星期一\13点2分内容3我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状依诺肝素在ACS抗凝中的应用依诺肝素药物机制和药代动力学12本文档共47页；当前第16页；编辑于星期一\13点2分依诺肝素在ACS抗凝治疗中的应用本文档共47页；当前第17页；编辑于星期一\13点2分一、依诺肝素在UA/NSTEMI

保守治疗中的应用本文档共47页；当前第18页；编辑于星期一\13点2分CohenM,etal.NEnglJMed.1997;337:447-52..ESSENCE研究：依诺肝素短期内即可使UA/NSTEMI患者获益显著优于UFH0.30–0.25–0.20–0.15–0.10–0.05–0.00–出现事件的患者百分比(%)UFH依诺肝素随机分组后的天数P=0.019P=0.016

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30RRR15.0%30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛）本文档共47页；当前第19页；编辑于星期一\13点2分患者比例（%）死亡/心肌梗死/心绞痛02468101201020304050UFH依诺肝素P=0.022血运重建入组后时间（月）P=0.00201020304050024681012UFH依诺肝素GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000;36:693-8.ESSENCE（1年随访结果）：

依诺肝素治疗的长期获益显著优于UFH本文档共47页；当前第20页；编辑于星期一\13点2分荟萃分析：依诺肝素降低UA/NSTEMI患者的死亡或非致死性MI优于UFH研究nESSENCE3171TIMI11B3910ACUTEⅡ525INTERACT746AtoA3620SYNERGY9974总体997430天的死亡或心梗BassandJP,etal.EurHeartJ.28:1598-1660.AndersonJL,etal.Circulation.2007;116:e148-304.本文档共47页；当前第21页；编辑于星期一\13点2分与普通肝素相比，

仅依诺肝素治疗ACS患者显示更优疗效达肝素，n=1482那屈肝素，n=2357依诺肝素，n=3171依诺肝素，n=3910倾向于LMWH倾向于普通肝素三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血±需要血运重建天数Braunwaldetal.JAmCollCardiol.2002Oct2;40(7):1366-74本文档共47页；当前第22页；编辑于星期一\13点2分依诺肝素在ACS保守治疗领域得到

权威指南推荐依诺肝素在ACS保守治疗中的应用本文档共47页；当前第23页；编辑于星期一\13点2分二、依诺肝素在STEMI溶栓

治疗中的应用本文档共47页；当前第24页；编辑于星期一\13点2分ExTRACT-TIMI25研究：依诺肝素降低STEMI患者复合终点优于普通肝素AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354(14):1477首要终点30天死亡/非致死性心梗患者比例（%）时间（天）

0-3-6-9-12-15-051015202530UFH：12.0依诺肝素：9.9RR=0.83

P

=0.000003RRR17.0%本文档共47页；当前第25页；编辑于星期一\13点2分ExTRACT-TIMI25研究：

依诺肝素治疗30天的临床净获益AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354(14):1477P依诺肝素(n=10,256)UFH(n=10,223)倾向于依诺肝素倾向于UFH死亡、非致死性心梗或非致死性卒中死亡、非致死性心梗或非致死性严重出血

死亡、非致死性心梗或非致死性颅内出血10.111.010.112.312.812.20.751<0.001<0.001<0.0011.250.82(0.76–0.89)0.86(0.80–0.93)0.83(0.77–0.90)本文档共47页；当前第26页；编辑于星期一\13点2分ExTRACT-TIMI25亚组研究：依诺肝素在

不同类型STEMI患者的治疗中均优于UFHAntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354(14):1477-1488.亚组患者数性别

男性15，696

女性4783年龄<75岁17，947≥75岁2532

梗死部位

前壁8933

其他11，400糖尿病

有17，189

无3060心肌梗死病史

无17，745

有2659纤溶药物

链激酶4139

其他16，283

治疗时间<平均时间9899≥平均时间10，39430天内行PCI术

无15，763

有4716整体20，479依诺肝素普通肝素95%CIRR终点事件（%）（%）8.215.47.924.812.57.99.213.69.214.310.29.88.711.09.710.8

9.910.118.39.926.314.010.211.117.111.117.811.812.011.312.511.413.9

12.0

倾向于依诺肝素倾向于普通肝素本文档共47页；当前第27页；编辑于星期一\13点2分MurphySA,etal.

EurHeartJ.Epub2007Jun28.STEMI荟萃分析：

依诺肝素的临床净获益大于普通肝素临床净获益：30天的死亡/再发心梗/严重出血0.215倾向于依诺肝素倾向于普通肝素本文档共47页；当前第28页；编辑于星期一\13点2分依诺肝素在ACS溶栓治疗领域得到

权威指南推荐依诺肝素在ACS溶栓治疗中的应用本文档共47页；当前第29页；编辑于星期一\13点2分三、依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用本文档共47页；当前第30页；编辑于星期一\13点2分

两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致ExTRACT-TIMI25PCI亚组：较普通肝素相比显著降低死亡和心梗再发的风险达23％治疗时间（天）051015202530死亡或心梗再发患者的百分比(%)RR0.77ORadj0.7295%CI0.60-0.87p=0.00113.8%

普通肝素克赛10.7%

051015C.MichaelGibson,SabinaA.Murphy,GillesMontalescot,etal.

JACC.2007;49(23):2238-46..本文档共47页；当前第31页；编辑于星期一\13点2分STEEPLE研究：依诺肝素用于择期PCI术中可显著降低出血风险GillesMontales,HarveyD.White,RichardGallo,etal.

NEnglJMed.2006;355:1006-17.P=0.001P=0.051P=0.004P=0.007-57%P=0.30P=0.53意向治疗人群(N=3,528)本文档共47页；当前第32页；编辑于星期一\13点2分20

151050事件（天）累积或者比例（%）051015202530UFH依诺肝素HR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.SYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可显著降低30天死亡和心梗风险达17.9%本文档共47页；当前第33页；编辑于星期一\13点2分诸多专家通过研究证实：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效本文档共47页；当前第34页；编辑于星期一\13点2分诸多专家通过研究证实：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效本文档共47页；当前第35页；编辑于星期一\13点2分四、依诺肝素与GPIIb/IIIa抑制剂的

联合应用本文档共47页；当前第36页；编辑于星期一\13点2分AtoZ研究ACUTEII研究INTERACT研究高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，12小时一次）联合应用GPIIb/IIIa抑制剂24-96小时，疗效和安全性至少等于或优于普通肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的依诺肝素与GPIIb/IIIa抑制剂联合应用于ACS抗凝治疗过程安全、结果有效本文档共47页；当前第37页；编辑于星期一\13点2分五、依诺肝素在特殊人群中的应用本文档共47页；当前第38页；编辑于星期一\13点2分《专家共识》特殊人群治疗建议：本文档共47页；当前第39页；编辑于星期一\13点2分六、依诺肝素治疗建议本文档共47页；当前第40页；编辑于星期一\13点2分《专家共识》治疗建议UA/NSTEMI除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。STEMI依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。本文档共47页；当前第41页；编辑于星期一\13点2分《专家共识》介入治疗术治疗应用建议依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝已接受依诺肝素抗凝治疗的ACS患者术中继续追加PCI前8小时内接受1次标准剂量依诺肝素皮下注射，或PCI术前8-12小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素PCI前最后一次使用依诺肝素的时间>12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用术中无需追加接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无需追加依诺肝素本文档共47页；当前第42页；编辑于星期一\13点2分《专家共识》介入治疗术治疗应用建议：不推荐普通肝素与依诺肝素混用及不同低分子肝素之间交叉使用。非复杂PCI术后不推荐常规抗凝治疗。不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。严重肾功能障碍患者（肌酐清除率<30ml/min）PCI术中如需使用依诺肝素抗凝，其用量应减少50%。股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静脉给药4小时后）拔管。本文档共47页；当前第43页；编辑于星期一\13点2分规范给药方式建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药途径。用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整。根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：年龄<75岁：起始给予30mg静脉负荷量，随后1mg/kg皮下注射12h一次。年龄≥75岁：停用起始负荷量，直接给予0.75mg/kg皮下注射12h一次。无论年龄，Ccr<30ml/min：不用起始负荷量，直接给予1mg/kg皮下注射每天一次。克赛®给药方案：距最后一次给药超过8小时:追加0.3mg/kgiv. 距最后一次给药不足8小时 :不再次给药.本文档共47页；当前第44页；编辑于星期一\13点2分克赛®（依诺肝素）在ACS领域的应用

得到权威机构的一致推荐1.中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志,2010.38(8).2.Antman,E.M.,Hand,M.,Armstrong