先天性肾上腺皮质增生症

CAH定义CAH病理生理CAH分类CAH治疗主要内容第1页，共44页。CAH定义CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。第2页，共44页。CAH病理生理肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素第3页，共44页。肾上腺皮质激素的合成及调节正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大，皮质激素增多（或减少）当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定第4页，共44页。醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节当血管紧张素Ⅱ水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素Ⅲ也有促进作用肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量第5页，共44页。第6页，共44页。CAH临床特点女孩多见，男：女约为1:2临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度第7页，共44页。CAH临床表现21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最常见，占90%-95%21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型第8页，共44页。单纯男性化型（SV）21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患儿存在残存的21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮无失盐症状，主要表现为T增高的症状和体征第9页，共44页。女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的男性化体征：阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的阴唇融合内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛青春期时，无女性性征第10页，共44页。男孩表现为假性性早熟出生时可无症状生后6个月出现早熟征象一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达第11页，共44页。男孩和女孩共有特征体格发育过快BA>CA,矮小皮肤黏膜色素沉着：皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面新生儿多表现在乳晕和外生殖器第12页，共44页。失盐型（SW）是21-羟化酶完全缺乏所致P、17-OHP等分泌增多，F、aldo分泌减少，高钾低钠通常具有男性化表现生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻第13页，共44页。非典型型（NC）亦称迟发型、隐匿型或者轻型21-羟化酶轻度缺乏临床表现各异，发病年龄不一在儿童期或者青春期才出现男性化表现男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症第14页，共44页。11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）约占本病5%-8%临床表现与21-羟化酶轻微缺乏所致，程度较轻可有高血压和尿潴留高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升第15页，共44页。3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）罕见3β-HSDⅡ基因突变男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重第16页，共44页。17α-羟化酶缺乏症（17-OHD）罕见低钾性碱中毒和高血压女孩可有幼稚型性征、原发性闭经男孩假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸第17页，共44页。实验室检查生化检测：尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据第18页，共44页。血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症血F、ACTH测定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常第19页，共44页。其他检查染色体检查：外生殖器严重畸形骨龄片CT/MRI检查：双侧肾上腺增大基因诊断第20页，共44页。各种类型的CAH临床特征小结第21页，共44页。各种类型CAH实验室检查第22页，共44页。ACTH激发试验

激发后17-OHP(nmol/L)>30050-300<50典型非典型可能正常第23页，共44页。

ACTH激发试验

新生儿青春前青春发育后基础60min基础60min基础60minP(ng/dL)351003512560150DOC(..)208085585517-OHP(..)251905019060160DHEA(..)4070125260560F(ug/dl)103013301025ACTH剂量新生儿0.1mg<2岁0.15mg2岁—成人0.25mg第24页，共44页。诊断：可根据临床表现进行诊断鉴别诊断1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常第25页，共44页。治疗早期诊断早期治疗防止危重症远期替代治疗减少雄性激素产物防止雄性化维持良好的生长发育防止生育力损害第26页，共44页。重症治疗纠正脱水（抗休克）纠正电解质、酸碱平衡紊乱皮质激素替代糖皮质激素盐皮质激素第27页，共44页。纠正脱水、电解质紊乱

等渗2:1含钠液/20ml/kg(1小时）依据脱水程度、性质/60-100ml/kg/d液体根据血钠情况补钠mmol=135-测定值×0.6×体重纠正高钾减轻损害10%葡酸钙1-2ml/kg+GS等量碱化5%SB3-5ml/kgGS0.5g/kg+胰岛素0.3U

具体治疗第28页，共44页。CAH常规治疗用HC,FC及剂量HC替代量(生理剂量)6-8mg/m2/dCAH治疗需HC超生理剂量（需个体化）:25mg/m2/d将影响生长盐皮质激素不足→加FC非加HC

HCmg/m2/dFCSW型15–200.05-0.2mg/d0.15mg/m2/d<1月龄15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15第29页，共44页。

T↑HC合理矮小性早熟生存质量↓21OHase↓

ACTH↑促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂抑制T合成双肾上腺截除HC缓释剂Dx小剂量促性腺激素释放激素类似物±GH芳香化酶抑制剂雌激素受体拮抗剂外阴矫治手术精神心理疏导基因治疗干细胞治疗

IntJPedEndo2010,May,670960CAH

治疗途径探索TR拮抗剂第30页，共44页。双肾上腺全截除理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，Cushing病）手术后肾上腺低功较CAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.肾上腺残余瘤18例CAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GC维持，但皆ACTH↑,有患垂体微腺瘤风险2例（16个月，3岁）预防性手术，随访至6岁，16岁身高达靶身高，无雄激素增多，但ACTH↑目前仅限于难治病例，不作为预防性措施IntJPedEndo2010,May,670960第31页，共44页。抗雄激素（一）抑肾上腺T合成酮康唑抑制T,DHEA合成抑制20，22侧裂链酶，17OH,17,20裂链酶肝损，干扰P450依赖代谢药物的作用，F↓醋酸Abiraterone较酮康唑抑酶活性高6-7倍BP↑,血K↓,浮肿（因前体激素↑）IntJPedEndo2010,May,670960第32页，共44页。抗雄激素（二）雄激素受体拮抗剂Flutamide与AI及小剂量HC联合治疗CAHGV↑,BA成熟延缓，GC用量↓肝损Bicalutamide(Flutamide衍生物）与AnR亲和较Flutamide大2倍半衰期长（1周），毒性大减已用于治前列腺癌用于治CAH有前景第33页，共44页。第一代Testolactone用于治性早熟，CAH(联合Flutamide+小剂量GC)治2年虽An↑,但GV↑,BA成熟减缓，无长期副作用第三代Letrozole,Anastrozole治疗某些矮身材有效(抑BA,Gn↑,睾↑雄大鼠用后T↑，E2↓，FSH↑(因E2↓）InhB无显著变化精子生成大致正常现有报道尚少IntJPedEndo2010,May,670960芳香化酶抑制剂第34页，共44页。Tamoxifen，Raloxifen对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有激动效应，抑制BA成熟似无效Fulvestrant对ER高亲和，无E激动剂效应，小鼠实验可封闭E2诱导的骨成熟加速，ER封闭剂（选择性ER调节剂SERMs）第35页，共44页。CAH用GH或联合GnRHa治疗促进身高预测成人身高cm治疗前1年2年治疗组对照组GH治疗12例GH+GnRHa治疗8例疗程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-1517第36页，共44页。

性功能/性心理防治CAH（46，XX)外生殖器畸形

46XXCAH不论男性化程度，95%性别确认为女性外科手术目的：修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化解决尿失禁，尿路感染维护成人期性功能，生殖功能现存问题：

成人期随访2/3病例因早期手术成果欠佳，影响日后性功能，同性恋多手术合适的时期（？）操作改进（保留阴蒂敏感部位神经血管束）

严格限制外阴暴露重复检查或摄像（心理损伤）IntJPedEndo2010,692439第37页，共44页。基因治疗CAH为单基因遗传，理论上可行需有动物模型以验证，需有特异有效安全的载体供基因安全性，靶向性，特异性是基因治疗关键GeneTher1999，6，1898-903第38页，共44页。干细胞治疗注入SF1的MSCs（BMCs）SF1为唯一类固醇合成基因的TF(结合到类固醇合成基因启动子区反应原件促转录）人BMCs以腺病毒含牛SF1cDNA转录→多种类固醇激素↑→多种类固醇代谢酶基因表达↑BMCs含多能前体细胞→分化成多种细胞株腺病毒介导的SF1表达→转化鼠BMCs成能产生类固醇的细胞