药物作用新靶点与药详解演示文稿

药物作用新靶点与药详解演示文稿本文档共84页；当前第1页；编辑于星期一\2点15分（优选）药物作用新靶点与药本文档共84页；当前第2页；编辑于星期一\2点15分前言药靶是药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等生物大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体靶点占绝大多数(50%)。药靶的寻找是新药研究与开发的关键，合理化药物设计（rationaldrugdesign）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。本文档共84页；当前第3页；编辑于星期一\2点15分目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现。药物作用靶点(drugtarget)是指具有重要生理或病理功能，能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域前言本文档共84页；当前第4页；编辑于星期一\2点15分

酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶点的药物设计(20%)有两种途径，即通过物理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。

一、以酶为靶点的药物设计降脂药物的潜在作用靶点——酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶本文档共84页；当前第5页；编辑于星期一\2点15分目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14α-去甲基化酶（唑类抗真菌药物）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌抗生素）和真菌细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药物）这3个靶酶.N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。夫马洁林是目前已知的最有潜力的天然血管生成抑制剂之一。该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶2的活性,而特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖。根据甲硫氨酰氨肽酶2的结构以及催化和抑制机制,可以设计和合成新型的血管生成抑制剂

;通过最新发展的活性检测方法,可以建立高通量药物筛选模型,以期找到新一代高选择性、高亲和性、高生物利用度的甲硫氨酰氨肽酶2的小分子抑制剂,用于抗癌新药的开发本文档共84页；当前第6页；编辑于星期一\2点15分酶抑制剂的分类

可逆性抑制剂以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂

不可逆性抑制剂以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共价键，属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用。本文档共84页；当前第7页；编辑于星期一\2点15分抑制剂特点及要求抑制剂必须到达作用部位即靶酶，且要维持一定的浓度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与亲水性比率。抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为，如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副作用。本文档共84页；当前第8页；编辑于星期一\2点15分

早老性痴呆胆碱酯酶抑制剂激活胆碱受体等增加递质的释放阻止代谢加入前体物β-淀粉样前体蛋白APPβ-和γ-分泌酶切割Aβ(40or42）小胶质细胞激活1抑制β-和γ-分泌酶阿尔茨海默病（Alzheimer`sdisease,AD)早老性痴呆皮质神经元减少皮下神经元系统功能衰退胆碱乙酰转移酶活性降低淀粉样蛋白团块神经纤维缠结胆碱摄取能力下降本文档共84页；当前第9页；编辑于星期一\2点15分黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆）黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肝炎等密切相关

该酶抑制剂如5-甲酰尿嘧啶、重金属离子、咪唑等体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多都会导致体内的嘌呤含量过高，从而使得尿酸生成过剩，导致其在关节等处沉积，最终形成痛风本文档共84页；当前第10页；编辑于星期一\2点15分降血糖药阿卡波糖就是αβ-葡糖苷酶抑制剂。从天然产物中得到的氮杂糖类化合物，作为糖苷酶抑制剂防止糖蛋白合成中形成异常N-连接的多糖链结构、改变病毒糖蛋白的多糖结构而影响病毒的感染性，如脱氧野尻霉素的N-丁基衍生物具有强的抗HIV作用脱氧野尻霉素的N-丁基衍生物αβ-葡糖苷酶抑制剂本文档共84页；当前第11页；编辑于星期一\2点15分血管紧张素转化酶抑制剂（可逆）Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein12345678910111213

肾素Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu12345678910

血管紧张素Ⅰ Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe12345678

血管紧张素Ⅱ血管紧张素酶原→血管紧张素Ⅰ→血管紧张素Ⅱ→血管收缩→外周阻力增加→血压升高本文档共84页；当前第12页；编辑于星期一\2点15分酶抑制剂的设计原理与方法1.定向活性部位抑制剂2.基于机理的抑制剂

本文档共84页；当前第13页；编辑于星期一\2点15分定向活性部位抑制剂

特点：识别基团--与酶可逆结合的部分，结构上相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性部位。反应活性基团多为亲电试剂。本文档共84页；当前第14页；编辑于星期一\2点15分定向活性部位不可逆抑制剂本文档共84页；当前第15页；编辑于星期一\2点15分糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况疏水结合袋形区为胰腺分泌的一种蛋白水解酶，能迅速分解变性蛋白质，作用、用途与胰蛋白酶相似，比胰蛋白酶分解能力强、毒性低、不良反应小.用于创伤或手术后伤口愈合、抗炎及防止局部水肿、积血、扭伤血肿、乳房手术后浮肿、中耳炎及鼻炎等.经甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮（TPCK）处理的胰蛋白酶属于丝氨酸肽链内切酶类。它特异性地切割赖氨酸和精氨酸残基的C端肽本文档共84页；当前第16页；编辑于星期一\2点15分本文档共84页；当前第17页；编辑于星期一\2点15分基于机理的抑制剂

特点：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。此类抑制剂有高度专一性本文档共84页；当前第18页；编辑于星期一\2点15分依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂本文档共84页；当前第19页；编辑于星期一\2点15分L-乙炔基甘氨酸的抑制作用本文档共84页；当前第20页；编辑于星期一\2点15分黄素参与的单胺氧化酶抑制剂本文档共84页；当前第21页；编辑于星期一\2点15分当前热点抗癌新靶点——MAP4K3在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP(有丝分裂原激活性蛋白)激酶中的一员：属于丝/苏氨酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝分裂原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有丝分裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动。具有“开启”增殖启动子mTOR的作用。本文档共84页；当前第22页；编辑于星期一\2点15分当前热点

以端粒酶为靶点的药物设计端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。

本文档共84页；当前第23页；编辑于星期一\2点15分二、以受体为靶点的药物设计受体（receptor）是存在于细胞膜表面或胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质，也定义为：受体是能与激动剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物）。

1878年Langley首先提出受体概念20世纪30年代,Clark提出了配基与受体相互作用的占领学说本文档共84页；当前第24页；编辑于星期一\2点15分ReceptorsMostreceptorsareproteinsthattraversethecellmembranewithabindingsiteontheextra-cellularregion.Bindingofachemicalmessengercausesthereceptortochangeshape,initiatingaprocessthatresultsinamessagebeingreceivedbythecell.Themessengerdosenotundergoanyreactionanddepartsunchanged,allowingthereceptortoreformitsoriginshape.Bindingsiteofthereceptorsisequivalentofanenzyme`sactivesite,buthasnocatalyticactivity.本文档共84页；当前第25页；编辑于星期一\2点15分配基的定义配基（ligand）是能与受体产生特异性结合的生物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物。本文档共84页；当前第26页；编辑于星期一\2点15分受体的特点（1）饱和性（有限结合能力）生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。（2）适度的亲和力受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。（3）配基专一性受体对配基应有结构专一性和立体专一性。（4）靶组织的专一性特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞。（5）亲和力与生物活性相关这是判定专一性受体最重要的依据（6）须有内源性配基所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。本文档共84页；当前第27页；编辑于星期一\2点15分按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号转导特征，将受体分为：细胞质膜受体G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化性受体。胞内受体：配基依赖的转录因子受体受体的分类本文档共84页；当前第28页；编辑于星期一\2点15分细胞质膜受体根据功能不同又可将细胞质膜受体分为通道性受体细胞质膜受体G-蛋白偶联受体催化性受体水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其受体一般为质膜受体。本文档共84页；当前第29页；编辑于星期一\2点15分细胞质膜受体①通道性受体（channel-linkedreceptor）通道性受体（channel-linkedreceptor）是质膜的跨膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构，且每个亚基均含有4段跨膜结构。功能是通过增强特定离子的瞬间透过性控制神经系统中反应最快的突触效应，介导可兴奋性信号的快速传导。如乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制性氨基酸受体等本文档共84页；当前第30页；编辑于星期一\2点15分G-蛋白偶联受体G-蛋白偶联受体（G-proteincouplingreceptor）其介导的信号传导系统

GPCR由单一肽链形成的7个α螺旋反复穿透细胞膜，并与异源三聚体G蛋白偶联形成跨膜区段，也称为7次跨膜受体当外来化学信号作用于相应的靶细胞膜表面时，能与膜表面的G蛋白偶联型受体分子中第7个跨膜螺旋能够识别并特异性结合。受体因结合了特异化学信号而被激活后，将进而作用于膜中的G-蛋白质。如腺苷受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、阿片受体等本文档共84页；当前第31页；编辑于星期一\2点15分催化受体催化受体（Catalyticreceptor）本身具有某种酶的活性，其分子结构可以分为3个部分质膜外肽链的N端，为与配基的结合区；跨膜区，每条肽链只跨膜一次；胞浆内侧的催化区当配基与受体结合后激活了胞内催化区域的酶活性，从而产生生物效应，特点是效应时程可达数小时。主要有酪氨酸蛋白激酶，尿苷酸环化酶、蛋白磷酸酶等。本文档共84页；当前第32页；编辑于星期一\2点15分胞内受体胞内受体（配基依赖的转录因子受体）主要存在于胞浆或者细胞核内，受体的氨基酸数目400到900不等，由具有高度保守的富含半胱氨酸的配体识别区域和由70～80个氨基酸残基组成的含二个"锌指（Zincfinger）结构"的DNA结合域。本文档共84页；当前第33页；编辑于星期一\2点15分甾类受体的共同特点不同甾类受体的共同特点是有三个功能区：富含Cys、具有锌指结构的DNA结合区（C区）；C端的激素结合区（E区）及N端的受体调节区（A/B区）。A/B区具有一个转录激活结构（另一个在E区，）而且决定启动子专一性和细胞专一性，即它在选择激活不同靶基因，决定激素多样性上有重要意义。E区除激素结合域外还有与转录激活、受体二聚化及抑制蛋白结合的结构域。根据其所在的位置有时也称其为“核内/胞浆受体”。其功能是调节胞内信号转导和基因转录，影响特异性蛋白质的合成而发挥广泛的生理效应，以甾体激素、甲状腺素受体等为代表。本文档共84页；当前第34页；编辑于星期一\2点15分受体结合模式示意图drugreceptor诱发刺激受体识别器信号输入放大器系统效应信号传导放大调节效应器系统输出信号本文档共84页；当前第35页；编辑于星期一\2点15分对受体的调节

（1）受体拮抗剂与受体结合后阻碍激动剂与该受体结合，阻断激动剂发挥生物学效应的物质（2）受体激动剂与受体结合后使之激动产生生物学效应的物质（3）受体技术利用从器官中分离出受体作为模型，在试管中研究药物的技术。本文档共84页；当前第36页；编辑于星期一\2点15分受体须具备的特征1.三维实体的可塑性，能与激动剂agonist（拮抗剂antagonist）发生迅速和可逆性的结合。2.三维结构具有特异性，但非绝对性。机体本身存在着可与该受体发生特异性结合的配基，药物则是这些配基的结构类似物，只要在三维空间结构或电荷分布上满足受体的要求，就可以与其结合产生激动或拮抗作用本文档共84页；当前第37页；编辑于星期一\2点15分受体的功能（1）识别和结合配基的功能受体通过高度选择性的立体结构，能够准确地识别并特异性的结合结构和电性与之互补的内源性的或外源性的配基，并把识别和接受的信息准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应，使得胞间信号转换为胞内信号。（2）

信号转导功能，与膜受体结合而导致生物信息在细胞内传递的途径主要有四条：β受体介导的腺苷酸环化酶途径；α受体介导的磷脂酰肌醇代谢途径；生长因子受体介导的酪氨酸蛋白激酶途径；离子通道和离子泵途径。本文档共84页；当前第38页；编辑于星期一\2点15分对药物分子的要求1.有一定的原子结构组成2.构型、构象与受体互补，相互契合3.电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体构象相互补。只有满足上述条件，才能形成可逆的药物受体复合物，改变受体构象，产生药理效应。本文档共84页；当前第39页；编辑于星期一\2点15分神经递质受体和相应的激动剂、拮抗剂受体激动剂拮抗剂α1甲氧明哌唑嗪5-HT32-甲基-5HT枢复宁多巴胺D2LY171555螺哌隆甘氨酸A甘氨酸士的宁腺苷A1PLAdPCPXβ1扎莫特罗阿替罗尔组胺H2Dimaprit雷宁替丁GABAB巴氯芬saclofen毒蕈碱M2氯贝胆碱AF-DX116阿片μ吗啡纳洛酮

本文档共84页；当前第40页；编辑于星期一\2点15分非甾体抗炎药的共同结构特征非甾体抗炎药的共同结构特征是：1.有个可离解的酸性基团2.具有芳香环平面结构3.具有与芳环非共平面的取代基（如右图所示）本文档共84页；当前第41页；编辑于星期一\2点15分某些非甾体抗炎药的结构特征药物受体的作用模式本文档共84页；当前第42页；编辑于星期一\2点15分分析吗啡和合成的解热镇痛药的化学结构发现：1所有分子中均具有一个平坦的芳环结构；2有一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心与芳环在同一个平面上；3含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基在立体结构中突出于平面的前方。从而提出了镇痛药与受体镶嵌互补的三点结合受体图像。药物受体的作用模式本文档共84页；当前第43页；编辑于星期一\2点15分药物作用的受体为蛋白质大分子上的某一部位，由于蛋白质在空间排布上有一定的规则性：多肽链α-螺旋的两个连续的螺旋间的距离为5.38Å，

药物受体的作用模式原子间距离对药物-受体互补性的影响本文档共84页；当前第44页；编辑于星期一\2点15分当蛋白质多肽链伸长到最长时，相邻的两个肽键间的距离约为3.61Å。许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这个距离相近或为其倍数。3.61Å本文档共84页；当前第45页；编辑于星期一\2点15分此类受体作用模型举例5.5Å普鲁卡因14.5Å己烯雌酚本文档共84页；当前第46页；编辑于星期一\2点15分影响药物-受体契合的立体化学因素几何异构由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺反异构现象，称之为几何异构。几何异构体中官能团或受体互补的药效基团（Pharmacophore）的排列相差极大，理化性质和生物活性也有较大的差别。如抗精神病药氯普噻吨的反式异构体（E-tardan）活性要比顺式强5~40倍。本文档共84页；当前第47页；编辑于星期一\2点15分.trans-氨环甲酸cis-氨环甲酸活性大于5.5Å活性〉本文档共84页；当前第48页；编辑于星期一\2点15分光学异构光学异构是由于分子中原子或基团的排列方式不同，使两个分子无法叠合的一种立体异构现象。光学异构体又叫对映异构体，除了旋光性有差异外，两者理化性质均相同。由于生物膜上或血浆中的受体蛋白对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程均有立体选择性的优先通过和结合的情况，导致药效（生物活性）上的差别。例如，胃肠道对D-葡萄糖、L-氨基酸、L-甲胺蝶呤、L-（+）抗坏血酸有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可导致代谢差异（包括代谢速率和药效毒性的差异）。本文档共84页；当前第49页；编辑于星期一\2点15分不同异构体的肾上腺素与受体结合示意图D-（-）D-（+）阴离子部位接触受体平面区阴离子部位接触受体平面区本文档共84页；当前第50页；编辑于星期一\2点15分构象异构分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象为构象异构柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。优势构象：自由能低的构象出现几率最高，称之为优势构象。药效构象：能为受体识别并与受体结构互补的构象，可产生特殊的药理效应，这种构象叫药效构象。优势构象并不一定是药效构象，有时需由优势构象转化为药效构象后才能与受体结合，转变的能障一般不高。本文档共84页；当前第51页；编辑于星期一\2点15分用于合理解释药物立体选择性的简单模型本文档共84页；当前第52页；编辑于星期一\2点15分⒈占领学说（occupationtheory）

由Clark和Gaddum首先提出，后经Stephenson和Ariens补充和修正

KD为药物-受体符合物解离常数Rt为受体总数

药物受体作用的动力学学说本文档共84页；当前第53页；编辑于星期一\2点15分在受体浓度[D]一定的条件下，被占领的受体数[RD]与受体总数[Rt]之比与解离常数的倒数成正比，KD的倒数表示亲和力。被占领的受体数与亲和力成正比。药物与受体的结合能力为亲和力（结合力affinity）药物的亲和力并不代表引起效应的能力，引起效应的能力叫内在活性（intrinsicactivity）亲和力和内在活力都大的药物为激动剂（agonist）,亲活力大而无内在活力者为拮抗剂（antagonist）。本文档共84页；当前第54页；编辑于星期一\2点15分拮抗剂也与受体结合，只占据激动剂与受体的结合部位，并不引起构象的改变。因此经过适当的结构修饰，可将某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。本文档共84页；当前第55页；编辑于星期一\2点15分亲和力和内在活性学说是对占领学说的补充和修正，认为受体药物相互作用分两步进行1.药物与受体结合生成复合物2.药物的复合物引发受体产生内在活性。激动剂和抑制剂均与受体有亲和力，都可以形成药物-受体复合物。本文档共84页；当前第56页；编辑于星期一\2点15分“三点结合”的催化理论认为酶与底物的结合处至少有三个点，而且只有一种情况是完全结合的形式。只有这种情况下，不对称催化作用才能实现。本文档共84页；当前第57页；编辑于星期一\2点15分药物与受体的作用关系本文档共84页；当前第58页；编辑于星期一\2点15分锁钥学说认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样本文档共84页；当前第59页；编辑于星期一\2点15分诱导契合学说该学说认为酶表面并没有一种与底物互补的固定形状，而只是由于底物的诱导才形成了互补形状.结构有所变化中间过渡态酶产物本文档共84页；当前第60页；编辑于星期一\2点15分Koshland等人提出，该理论认为，受体和酶一样，其作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性，当特定药物与受体接触时，由于分子间各种键力的相互影响，诱导受体作用部位的构象成可逆性改变，与药物更相适应嵌合，使整个受体分子构象成可逆性改变，影响相邻部位的酶的活性或生化反应，从而产生药理效应。诱导契合学说（induced-fittheory）本文档共84页；当前第61页；编辑于星期一\2点15分受体在与它的药物接触以前,二者并不是完全契合的。当二者相互接近时,药物与受体之间相互诱导,受体高级结构的构象发生一定的改变,使反应所需的催化基团与结合基团正确地排列定向,形成特定的构象而处于有效作用部位上,造成受体与药物完全契合的趋势,以适应其结合及相互作用,才能使药物有效地发挥出它的功能(b)。非专一性药物的引入，由于未能发生上述效应，药物与受体完全不契合，不能发挥作用(c)。

本文档共84页；当前第62页；编辑于星期一\2点15分配基与受体作用示意图配基配基配基受体受体本文档共84页；当前第63页；编辑于星期一\2点15分6、占领活化学说对同一受体，激动剂与抑制剂的作用区别为同一分子中的两个不同作用点。未被药物占领的受体有两种状态：非活化态R和活化态R*，二者之间存在有动态平衡：本文档共84页；当前第64页；编辑于星期一\2点15分激动剂Ago对活化态受体有强亲和性，是平衡向移动，拮抗剂Ant对非活化态有强亲和性，使平衡向R方向移动。由于大分子构象的变化，当拮抗剂与受体结合后，激动剂不能再与受体结合。通过变构作用，使两者彼此排斥，形成竞争性拮抗。激动剂往往具有亲水性，易于亲水的活化态结合，活化受体可在膜上移动并与酶结合；拮抗剂含疏水基团，与疏水的非活化态结合，使受体处于静止状态。本文档共84页；当前第65页；编辑于星期一\2点15分抗肿瘤新靶点及药物设计长期以来，肿瘤一直是严重威胁人类健康的重大疾病。目前，我国有恶性肿瘤患者约450万人，死亡率超过30%，而且每年新增的患者人数高达200万以上。然而，目前临床上治疗肿瘤的传统方法，如手术切除和放、化疗，对多数肿瘤的疗效有限，且始终未能彻底解决肿瘤复发和转移的问题，提示这些治疗手段很可能未靶向肿瘤发生发展的关键环节。今年来靶向抗肿瘤药物的研究如火如荼，新靶点不断出现。本文档共84页；当前第66页；编辑于星期一\2点15分SP细胞－－肿瘤治疗新靶点

部分肿瘤组织中存在少部分特殊细胞，被称为旁群细胞或SP细胞(sidepopulationcells)，这些细胞具有干细胞的很多特性，在肿瘤耐药和复发机制中可能起着关键作用。越来越多的学者认为，SP细胞可以作为肿瘤治疗的新靶点。1996年Goodell等在研究鼠造血干细胞(hematopoieticstemcellsHSCs)过程中首次发现了SP细胞。本文档共84页；当前第67页；编辑于星期一\2点15分SP细胞－－肿瘤治疗新靶点SP细胞在哺乳动物体内分布广泛，代表着浓缩的成体组织干细胞群，在正常机体的损伤、修复中起着重要作用。越来越多的依据表明，肿瘤组织内也存在SP细胞，具有肿瘤干细胞样特性，可能是肿瘤耐药、复发的根本原因，应成为肿瘤治疗的靶点，彻底清除肿瘤SP细胞是治愈肿瘤的关键。但目前，肿瘤SP细胞的分子机制，及其与非SP细胞和正常干细胞间的区别所知甚少，鉴定这些独特的区别有可能为将来肿瘤治疗提供新策略。本文档共84页；当前第68页；编辑于星期一\2点15分端粒、端粒酶——抗癌新靶点端粒是染色体末端具有TTAGGG重复序列的特殊结构%它对维护染色体完整并在细胞老化和肿瘤中起着重要作用1端粒酶是一种带有内源RNA及蛋白组分的特殊逆转录酶%研究证实它在80-90%的肿瘤细胞中呈高水平表达，而在正常体细胞中检测不到1，因此端粒、端粒酶已成为抗肿瘤药物的新靶点。本文档共84页；当前第69页；编辑于星期一\2点15分肿瘤干细胞：抗肿瘤治疗的靶点肿瘤由异质性肿瘤细胞群构成，其内部的大多数细胞群必然分化，虽然是异常分化，但最终会停止分裂，仅有一小部分细胞群，或有术语称其为肿瘤干细胞，在一类免疫缺陷动物模型，它们能一直保持全面的自我更新能力并是引起肿瘤病理生理学改变的主要因素。在血液系统肿瘤、中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、结肠癌和前列腺癌，始祖肿瘤细胞已被成功鉴定并分离。本文档共84页；当前第70页；编辑于星期一\2点15分STAT家族，新的抗肿瘤靶点

肿瘤细胞生存需要具有:无限增殖,抵制凋亡,促进血管生成以及逃避免疫的能力。STAT蛋白家族，特别是STAT3和5，调控着以上所有的过程并且在大多数人类肿瘤中是高表达的。因此，STAT蛋白家族是肿瘤治疗的理想靶点。本文档共84页；当前第71页；编辑于星期一\2点15分目前上市靶向抗癌药物综述肿瘤分子新靶点治疗药物也称为肿瘤靶向治疗药物，自1997年第一个分子新靶点治疗药物利妥昔单抗上市以来，进入临床应用的已有8个。肿瘤分子新靶点治疗药物是当前肿瘤研究的热点，正在开发和研究的难以尽数，但由于没有上市，在此不予介绍。本文档共84页；当前第72页；编辑于星期一\2点15分利妥昔单抗作用机制及疗效1．利妥昔单抗主要机制是激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。单用该药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人，17例（46%）缓解，其中3例CR，14例PR。肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个月时达最高峰，17例患者平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。（Genentech

公司生产）本文档共84页；当前第73页；编辑于星期一\2点15分曲妥珠单抗作用机制及疗效2．曲妥珠单抗与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在人外周单核细胞存在时，对人肿瘤细胞株亦可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，缓解率15％。中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月。中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。缓解者的中位治疗失败时间则是11个月。如果与未曾用过的化疗药合用，疗效有明显提高。（Genentech

公司生产）本文档共84页；当前第74页；编辑于星期一\2点15分甲磺酸伊马替尼作用机制及疗效

3.甲磺酸伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、体内和细胞水平均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性。该药特异性抑制V-abl的表达及bcr-abl细胞的增殖，还是血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)和干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。但是，它不影响其他刺激因子-----如表皮生长因子(EGF)、胰岛素及佛波醇酯介导的信号传递。（Novartis公司生产）本文档共84页；当前第75页；编辑于星期一\2点15分吉非替尼作用机制及疗效4.吉非替尼竟争性结合于细胞表面的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏止细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤作用。单药治疗化疗失败的非小细胞肺癌，客观缓解率在12%～18.4%，维持有效时间为3.2个月，中位生存时间6.5个月～7.6个月。个别病人可获得完全缓解，如果将疾病稳定包括在内，有效率可＞50%。（AstraZeneca公司生产）本文档共84页；当前第76页；编辑于星期一\2点15分Bortezomib作用机制及疗效5．Bortezomib26S蛋白酶体（proteasome）的可逆性抑制剂。26S蛋白酶体作用是降解泛素蛋白（ubiquitinatedproteins）。泛素－蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。体外试验证明Bortezomib对许多癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长。在有202名化疗无效的多发性骨髓瘤病人参加的试验中，28％对治疗有反应。现正进行Valcade治疗转移性结肠直肠癌和晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。（千年