沙利度胺在风湿病治疗中应用(侯宏理)

沙利度胺在风湿病治疗中应用(侯宏理)反应停事件回放1957年德国制药商Richardson-Merrell公司将沙利度胺作为一种新镇静剂药、非处方用安眠药同时在欧洲、南美以及加拿大等国上市具有低毒、无依赖性，又不像巴比妥酸盐可用于自杀，同时还可用于减轻孕妇在怀孕初期呕吐反应等优点1960年以Kevadon为商品名申报美国FDA，由新任职FrancesKelsey负责审批，她注意到反应停对人有非常好催眠作用，但动物试验催眠效果却不明显是否意味着人和动物对这种药物有不同药理反应？有关该药安全性评估几乎都来自于动物试验，是否可靠？

2020/11/142凯尔西还注意到有医学报告说该药有引发神经炎副作用，有些服用该药患者会感到手指刺痛该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿发育？Merrell答复说，已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇影响，未发现有问题,但凯尔西坚持要有更多研究数据，这引起了Merrell不满，对她横加指责和施加压力

1961年澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在Lancet上报告他接生产妇中，有许多人产下婴儿患有一种很罕见畸形（海豹胎），而这些产妇都曾经服过反应停实际上这时欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来反应停事件回放2020/11/1431961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请，经过长时间法律较量，研发“反应停”德国公司同意赔偿12000例受害者损失梅里尔公司在申请前确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇影响，但大鼠体内缺少把“反应停”转化成有害异构体酶，不会引起畸胎，“反应停”副作用则发生于妊娠前3个月，即婴儿四肢形成时期，而梅里尔公司所试验孕妇都是怀孕后期麦克布里德成了澳大利亚英雄，顶住制药公司压力凯尔西则成了美国英雄，为表彰她以一人之力避免成千上万畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章反应停事件回放2020/11/144美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多权力，要求新药在获准上市前必须经过严格试验，提供药物副作用和中长期毒性数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好疗效经过34年慎重研究之后，FDA于1998年批准“反应停”做为治疗麻风II型反应（结节性红斑）药物，美国成为第一个将“反应停”重新上市国家反应停事件回放2020/11/145目前“反应停”已卷土重来，90％被用于治疗癌症病人，在美国销售额每年约2亿美元“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿但这一悲剧也增强了人们对药物毒副作用警觉，完善了现代药物审批制度，近50年来类似悲剧没有再重演比悲剧更恐怖是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺欺人、文过饰非，继续制造“龙胆泻肝丸事件”等悲剧反应停事件回放2020/11/146反应停致畸作用肢体畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）无肢畸形（amelia）肢体发育不良（dysmelia，骨低塑性，无骨症）

外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形1次服药50mg或25mg/日X2~3次即可Lancet,2004,363:169

致畸性最危险时期是孕3~8周2020/11/147

反应停导致海豹胎畸形外周神经病？2020/11/148反应停作用机理

神经效应：类似于巴比妥类药物，及前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑制由bFGF诱导血管新生，上调VEGF表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素表达免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子表达，促进Th免疫反应转换2020/11/149对反应停药效及不良反应新认识药效：抗血管形成（抗肿瘤）不良反应：镇静（困倦）药效：镇静（止吐）不良反应：抗血管形成（致畸）Lancet,2004,May29,363:1802-18112020/11/1410作用机制抑制TNF-α合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12生成协同刺激T细胞特异性免疫应答增强自然杀伤细胞细胞毒作用抑制内皮细胞增殖直接抗肿瘤活性2020/11/1411反应停适应症

FDA批准适应症

中重度红斑结节型麻风皮肤反应MM

文献支持肿瘤及AIDS适应症

难治性多发性骨髓瘤难治性慢性移植物抗宿主病

AIDS相关性恶液质

AIDS相关性皮肤粘膜溃疡

潜在肿瘤学应用

AIDS相关性Kaposi肉瘤浆细胞白血病多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）2020/11/1412反应停禁忌症

孕妇及准备妊娠妇女

对反应停过敏患者

不伴有慢性GVHD异基因骨髓移植受者

中毒性表皮坏死患者2020/11/1413ANKYLOSINGSPONDYLITIS

TNFa作用TNFa是对AS各方面均有影响强有力细胞因子TNF

主要由单核细胞和巨噬细胞产生TNF

对AS炎症和破坏过程起主要作用阻滞TNF可引起其它促炎细胞因子（IL-1,IL-6和IL-8）水平下降ChoyEHS,PanayiGS.N

EnglJMed.2001;344:907–916.

FeldmannMetal.AnnRheumDis.2000;59(suppl1):i119–i122.

FeldmannMetal.AnnuRevImmunol.1996;14:397–440.2020/11/1414

治疗AS常用DMARDsSSZ,MTX沙利度胺（反应停，Thalidomide）帕米膦酸盐（Pamidronate）生物制剂抗TNF-单克隆抗体（类克，阿达木单抗）可溶性TNF-受体融合蛋白（益赛普，

Enbrel）2020/11/1415反应停治疗难治性AS2020/11/1416反应停治疗难治性AS

HuangF,etal.ArthritisRheum(ArthritisCareRes),2002,47(3):249-254开放研究，为期一年，随访1年对常规治疗6个月无效ESR/CRP水平明显升高HLA-B27阳性，已生育男性患者病情活动，疼痛、僵硬明显50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允许增加至300mg2020/11/1417反应停治疗难治性AS

HuangF,etal.ArthritisRheum(ArthritisCareRes),2002,47(3):249-254共评价13项指标改善情况80%AS患者对反应停治疗有应答，50%患者4/7主要疗效指标改善>50%ESR/CRP水平明显下降虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解抑制基因包括：TNF-，IL-1，MIP-1,MIP-2，c-jun,MAL，OX40ligand2020/11/1418反应停治疗前后BASDAI变化疲乏程度颈、背及髋部疼痛程度颈、背及髋部以外关节疼痛及肿胀程度触压痛程度晨僵程度晨僵时间020406080100Months(用药后各评价点均有统计学显著性）03161215停药2020/11/1419反应停治疗前后BASFI变化020406080100136Months穿袜子

向前弯腰够高处物品从椅子起身从地板起身不需扶物直立爬12~15级台阶看自己颈部参加耗体能活动从事全职工作或家务12150Stopthalidomide(用药后各评价点均有统计学显著性）2020/11/1420

反应停治疗前后晨僵时间变化2020/11/1421反应停对躯体及脊柱总体疼痛影响2020/11/142201000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR对cDNA阵列结果验证TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)2020/11/1423主要不良反应10例出现轻度困倦7例表现为口干3例头皮屑增多4例一过性ALT增高2例一过性镜下血尿1例一过性指尖刺痛、麻木2020/11/1424沙利度胺展望抗TNF作用一定，可作为抗TNF-制剂替代及补充优势：经济、方便、增加感染及肿瘤机会相对小不足：疗效不如抗TNF-制剂、不良反应、反跳EULAR2006年会上，P.Woo教授指出，反应停安全性足以在JIA和其他风湿病中使用SFDA已批准AS新适应症临床研究，将为关节炎治疗提供更多选择2020/11/1425反应停在常见风湿性疾病

皮肤、粘膜病变中应用

2020/11/1426目前反应停在风湿病治疗方面文献较少可能原因对药物副作用担忧/恐惧国外对适应证严格掌握

FDA-麻风性皮肤结节红斑；MM获得药物相对困难药物价格昂贵（国外）生物制剂应用2020/11/1427反应停对皮肤粘膜病变治疗SLE皮肌炎/DM皮损皮肤血管炎白塞病-口腔溃疡2020/11/1428在红斑狼疮中应用概况1975年BarbaRubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似疗效。它尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效严重病例。Mifsud等认为盘状红斑狼疮用400毫克/日开始量效果较好，国内报道用200毫克/日已足够某些病例只需100毫克/日，皮损明显好转后递减剂量至50—100毫克/日，或每日、隔日服25—50毫克维持量，连续服用3—5个月或更长。部分患者于减量后皮损发作时，一旦增量又能被控制。一般在服药1周内开始临床改善，多数病例在3周至2个月内皮损消退，个别患者可长达6个月后才完全消退。2020/11/1429反应停用法：100mg/d睡前服用，有效后减至50mg/d.评判标准：无效；部分有效（减少〉50）；完全有效2020/11/1430结果60(92.3%)病人完全有效3(4.6%)病人部分有效.2例(3.1%)lupusprofundus无效缓解时间2-12周；平均7周。最小剂量50mg/隔日.28病人停用药物—神经病变症状2020/11/1431副作用2020/11/14322020/11/1433神经病变分析出现神经病变中位时间为9.5月(平均20.43),1-176月.25(89.2%)病人—感觉异常2例(7.1%)感觉过敏8(28.5%)抽痛0例肌力异常感觉异常部位：11(39.3%)–下肢；5(17.9%)–上肢；12(42.8%)–上下肢.2020/11/1434神经受累分析20(71.4%)单纯感觉异常3(11.7%)单纯运动神经累及5(17.9%)混合型.18例(64.3%)停药10周后完全缓解；6(21.4%)部分缓解4例(14.3%)无变化.2020/11/1435神经损害相关因素分析有和无神经损害两组间在病程、年龄、用药时间/剂量均无差异2020/11/1436反应停对SLE皮损疗效初步观察分组：组1：SLE复发主要表现为皮损在原有治疗不变基础上（PC/PMC）加用反

应停50mg/d组2：顽固性皮损新发或复发活动性SLE伴有皮损经激素+HCQ+细胞毒药物*（根据器官累及而

不同）治疗2月仍有明显皮损激素减量根据病情加用反应停50-75mg/d2020/11/1437结果组1：10/11完全缓解（起效8例/1月；2例/2月）

；1/11部分缓解组2：12/16例完全缓解；2例部分缓解；2例无效副作用：8例便秘；4例口周麻木；2例足部袜套样感觉；无运动神经病变结论：小剂量反应停对SLE新发皮疹或对常规治疗反应不良患者有效；副作用较文献报道低2020/11/1438皮肌炎皮损研究2020/11/1439反应停对DM/ADM皮损疗效初步观察入组:9例DM/CADM经激素和细胞毒药物治疗2月后仍有明显皮损患者反应停：50mg/d观察时间：2；4；8；12指标：皮损改善：皮损变化无变化；部分缓解（〉50%）；完全缓解2020/11/1440结果9例患者面部皮疹：完全缓解9例胸背部：9例中有5例有胸背部皮疹，5例中4例完全缓解；1例部分缓解手部皮疹（指端和关节伸侧面）：7例有手部皮损，2例完全缓解；4例部分缓解；1例无效。起效时间：约4W2020/11/1441副作用：2例便秘；1例口周麻木结论：反应停对DM/ADM皮损/顽固性皮损有确切疗效，疗效起效快2020/11/1442对复发性口疮治疗反应停是近代治疗本病最有效药物，不同类型患者可采用不同剂量：轻型用100毫克/日，控制症状后减为50毫克/日，连服1-3个月；严重型开始用300毫克/日，病情控制后减为100毫克/日，连用1-3个月。一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。2020/11/1443在白塞病中应用Mascaro(1979)首先报告用反应停100毫克/日治疗18例白塞氏病严重复发性溃疡有效。Snylan等相继报告22例完全型白塞病，其中8例病程在10年以上并曾用各种药物治疗无效，采用反应停400毫克/日连服5日，以后200毫克/日服15-60日。作者根据治疗结果指出：反应停对本病口腔和生殖器溃疡愈合迅速，并能使复发时间延长或复发表现减轻，且常能自行消退2020/11/1444上海交通大学附属瑞金医院皮肤科郑捷沙利度胺在白塞病治疗中应用

2020/11/1445目观察沙利度胺对白塞病尤其是复发性口腔溃疡治疗效果方法2002.1-2007.3瑞金医院符合1990年国际组织制定白塞病诊断标准2020/11/1446方法

低剂量(75mg/d)临睡前口服泼尼松

75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……2020/11/1447

评估

发作频率

口腔溃疡愈合时间

最长缓解期

溃疡个数2020/11/1448结果口腔溃疡愈合时间口溃持续时间减少2020/11/1449结果每次发作溃疡个数减少；无溃疡发作间期延长2020/11/1450治疗前后口溃频率2020/11/1451不良反应便秘：6乏力：6神经毒性：2抑郁状态：1嘴干：4低血压：1加重银屑病症状：12020/11/1452erythemanodosun-likelesions2020/11/1453小结对SLE；BD；DM等常见皮疹有效起效快小剂量有效神经病变发生率较国外报道低2020/11/1454沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎5例

北京朝阳医院风湿免疫科李路玲郑毅2020/11/1455编性年临床表现

沙利度胺治疗号别龄耳鼻喉/气管/支气管眼关节剂量疗程病情副作用

(岁)(mg/d)(月)(好转)1男46

+

-+++1008√

无2男38

+-+++15012√

无3男43

+-+-+15010√

头晕4男41++++-15018√

无5男39+++-+1004√

无5男4152535100-150...51病例介绍2020/11/1456编

HGBPLTESRCRP动脉pO2气管壁增厚号前后前后前后前后前后/狭窄

(g/L)(×109/L)(mm/h)(mg/dl)不吸氧(mmHg)(肺CT)194

151623158119712.1＜0.16085.9

无进展21411242511462010

＜0.1＜0.161.991.1

无进展3111

148373

266116140.290.266582

无进展49212041523075134.380.387189.6无进展512412837030523150.230.1983.793

无进展病例介绍2020/11/1457许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-α异常表达,且多伴血管炎表现,是沙利度胺治疗理论依据。沙利度胺在风湿病治疗中应用硬皮病Crohn病肺间质疾病……沙利度胺红斑狼疮白塞病复发性口腔溃疡血清阴性脊柱关节病类风湿关节炎成人Still病2020/11/1458复发性多软骨炎沙利度胺沙利度胺复发性多软骨炎？沙利度胺VS复发性多软骨炎2020/11/1459TNF-α

讨论IL-1抑制COX-2抑制氧化损伤复发性多软骨炎免疫调节沙利度胺×2020/11/1460沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎有效，毒副作用较少。推测其机制可能是通过减少TNF-α生成进而调节免疫、抑制炎症。结论2020/11/1461沙利度胺在风湿性疾病中应用类风湿关节炎系统性红斑狼疮脊柱关节病白塞病成人斯蒂尔病复发性多软骨炎韦格纳肉芽肿2020/11/1462沙利度胺在风湿性疾病中应用

●强直性脊柱炎