第二章 化学结构与药理活性

第二章化学结构与药理活性第一页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性了解药物体内过程；

掌握影响药物体内过程的各种因素；理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节

存在构效关系；

熟悉影响药物与受体作用的因素；

掌握结构特异性药物的作用机理；

理解化学结构与药理活性间的关系。学习要求第二页，共九十页，编辑于2023年，星期四问题提出：有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭如结构相似，药理作用不同：

去甲肾上腺素（升高血压）异丙肾上腺素（支气管扩张）而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性如具有相似抗菌作用的：

青霉素（Penicillin）

诺氟沙星（Norfloxacin）第三页，共九十页，编辑于2023年，星期四青霉素G诺氟沙星去甲肾上腺素异丙肾上腺素：去甲肾上腺素分子中氨基的一个H被异丙基取代而得。药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？第四页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物化学结构与药理活性间的关系研究研究方法：

根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况，分为三个阶段，分阶段研究。第五页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第一节化学结构与理化性质分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值。P值越大，药物的脂溶性就越大

一、药物的脂水分配系数第六页，共九十页，编辑于2023年，星期四注意：l

因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。l

各化合物的P值数值较大，且差值也大，因此常用其对数logP表示。药物的吸收与分配系数关系密切。提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？具极性头-伯羟基和长碳链,与构成部分脂质膜的脂肪酸相似第七页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物的分配系数又受什么因素制约呢？——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物理意义）。以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有

лX=lgPX-lgPHlgPX：取代后分子的分配系数lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配系数）；лX的意义：取代基X对母体化合物分配系数的贡献。第八页，共九十页，编辑于2023年，星期四第一节化学结构与理化性质

一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响ЛX>0,即lgPX>lgPH取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂肪烃、卤素）；лX<0：即lgPX<lgPH取代基X具有亲水性具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数.应用时注意体系第九页，共九十页，编辑于2023年，星期四第一节化学结构与理化性质

一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数

lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、-0.30）。第十页，共九十页，编辑于2023年，星期四第一节化学结构与理化性质

一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响计算布洛芬的lgP:2.130.50-1.26分支-0.20第十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第一节化学结构与理化性质药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。那么解离度又与什么有关呢？二、药物的解离度第十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四解离度与什么有关？药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。对于酸性药物有：pKa:药物的解离常数；pH：介质的pH。酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。

第十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四对于碱性药物有：碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物，pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是不同的。第十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数pH非解离%解离%2.0100.00.004.099.960.046.096.173.837.071.5328.478.020.0279.9310.00.2599.7512.00.00100.0第十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性

第一节败涂地化学结构与理化性质(StructureActivityRelationshipPharmacokineticPhase)问题:1、药物的脂水分配系数的定义，药物的分配系数受什么因素制约呢？脂水分配系数与药物吸收的关系？2、表达式лX=lgPX－

lgPH的意义？3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的关系。药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。P值越大，药物的脂溶性就越大，脂溶性大药物吸收好лX：取代基疏水常数，为取代前母体化合物的分配系数lgpH与取代后分子的分配系数lgpX的差值。酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。第十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性

第二节药物动力相的构效关系

(StructureActivityRelationshipPharmacokineticPhase)一、药物的转运药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给药部位给药，最终到达作用部的全过程。药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄。

转运

转运使药物在体内发生位置变化；

肝药酶催化

代谢

代谢产物（吸收、分布、排泄中）化学变化

低效或无效

（多数）有活性（少数）

吸收分布排泄第十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物吸收：指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收（肌肉注射）等。药物经静脉注射给药后，直接进入血液，故认为是100%吸收。药物在经胃肠道给药后，经胃肠道粘膜吸收，首先进入肝脏，通过肝门静脉进入血液。其它药物吸收方式在吸收后直接进入血液。第十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物分布药物分布：给药后药物随血流转运于身体各组织器官，在血液、器官或组织间达动态平衡。血液中的药物形式：游离型和蛋白结合型

[游离型][结合型]药物在血液中的特点：1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）；2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）；3、药物-蛋白结合物没有药理活性；第十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物排泄：

药物在体内排泄途径:尿排泄和胆汁排泄（主要的）；还可经由肺、唾液和乳汁等排出药物的消除：药物在体内的消除途径:肝药酶催化药物代谢（生物转化）药物排泄。第二十页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物重吸收肾小管壁吸收：药物在随血流经肾时，除了随尿排除部分外，还有部分药物，特别是脂溶性较高的药物会被肾小管壁吸收，重新进入血液循环。肝肠循环:药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分外，还有部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成肝、胆、肠循环。上述这两种情况，我们称其为重吸收。第二十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四药物的转运、代谢过程中，血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。第二十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四只有部分药物到达作用部位9第二十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第一节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素影响药物到达作用部位的因素有两大方面1、药物的理化性质——取决于药物的化学结构——即药物分子自身因素；2、药物在体内过程的受到的机体的影响——即体内生物因素。首先我们来讨论影响吸收的因素。第二十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性第一节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素1）药物的吸收与分配系数关系密切。第二十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四其lgP都在0.5-2之间，并且lgP与吸收百分数呈正比例关系。（一）药物吸收1、亲脂性的影响药物的吸收与分配系数关系密切。lgP大，吸收好。第二十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四2、解离度的影响酸性药物与碱性药物的生物活性（药理活性）与介质的pH相关pH低，酸性药物的解离？生物活性？pH高，碱性药物的解离？生物活性？生物活性第二十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四3、其他部位的吸收吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮肤、舌下等吸收特点：药物通过肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物膜吸收后进入血液。仍是脂溶性大的药物易于透膜吸收。注意：体内不同部位吸收药物时，需要的分配系数不同。同一部位在所需的lgP范围内，lgP大，吸收好。一般胃肠道吸收：lgP=0.5-2.0第二十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性

第一节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布药物进入血液后，随血液循环分布于全身各组织，那么药物在体内的分布与什么有关呢一是药物因素——药物的理化性质主要是脂溶性与解离常数。二是生物因素——各组织的生物学特性，体内各组织对药物的亲和力大小不同，即药物在各组织中的分布是不同的。。第二十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四我们按生物作用部位讨论：药物向中枢神经系统分布必须要通透血脑屏障血脑屏障：在血液与脑、脑脊液之间的脂质屏障。脑是血流量较大的器官，但是药物在脑组织的分布往往较低——血脑屏障的作用只有脂溶性较高的或解离度低的药物才比较容易通透。1、药物在中枢神经系统的分布第三十页，共九十页，编辑于2023年，星期四1、药物在中枢神经系统的分布脑脊液的pH与血液的pH非常接近，pH7.4。药物通过血脑屏障的速度：与药物在pH7.4时的分配系数成正比——即药物在pH7.4时的lgP越大或解离度越低，通透血脑屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。关于这一点，从P18的图2-12中可看出。第三十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四第三十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四第一节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素

（二）药物向生物作用部位的分布脂溶性大的药物易于向脂肪组织分布——药物在血浆与脂肪间的分布取决于药物的脂水分配系数。注意：药物向脂肪组织分布会影响到药物向生物作用部位分布的量，进而影响到药物的作用强度——药物的生物作用部位并不是脂肪组织。如硫喷妥钠（超短时静脉全麻药，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容易通过血脑屏障到达脑组织，很快产生麻醉作用，但作用时间只有数分钟，原因？2、药物在血浆与脂肪间的分布第三十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第一节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素

（二）药物向生物作用部位的分布胎盘仅对高分子化合物（分子量大于1000）起屏障作用。多数药物如麻醉药、镇痛药、巴比妥类镇静催眠药、磺胺类抗菌药、吩噻嗪类抗精神病药和四环素族抗生素都能通过胎盘。如孕妇使用吗啡类麻醉品，可在成瘾的新生儿的血液中检测到成瘾药物，并观察到有关症状脂溶性较高或解离度较小的药物更易通过胎盘屏障。

3、胎盘屏障和药物分布第三十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

二、影响药物到达作用部位的因素

（三）

药物的蛋白结合药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。药物与血浆蛋白的结合特点：

1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）；2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）；3、药物-蛋白结合物没有药理活性；只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治疗作用。第三十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

二、影响药物到达作用部位的因素

（三）

药物的蛋白结合药物与蛋白结合对药效的影响：在有蛋白结合时，药物的作用强度及作用时间取决与游离药物的浓度，而不取决于药物的总浓度。药物与蛋白结合对药效的这种影响反映在P19的图2-13中。第三十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四第三十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性

二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除消除途径？1、肾排泄（肾清除）主要排泄：水溶性药物药物的生物转化产物高极性高电离第三十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四肾小球过滤——游离药物被滤过；肾小管吸收

——亲脂性药物被肾小管重吸收；

——弱酸弱碱药物的重吸收取决于尿液的pH，尿液的pH：4.5-8.0，不同的pH下解离度不同肾小管分泌——极性大的和离子型药物被肾小管分泌，随尿排出。消除过程第三十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素

（四）药物的体内消除注意：肾小管分泌为主动转运，有竞争性如青霉素和丙磺舒（羧苯磺胺）都是有机酸，丙磺舒可竞争性抑制青霉素由肾小管分泌的主动转运，从而减慢了青霉素的排泄，延长了青霉素在体内的作用时间。丙磺舒是青霉素的抗菌增效剂。第四十页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素

（四）药物的体内消除2、药物的胆汁排泄主要消除：在肠pH条件下以有机离子型存在的药物或药物的生物转化物分子量小于300的药物或药物生物转化物，一般不由胆汁排除。有的药物可形成肝肠循环。

什么是肝肠循环？第四十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二节药物动力相的构效关系

二、影响药物到达作用部位的因素

（四）药物的体内消除3、生物转化药物的生化转化：药物在体内酶的催化下发生化学变化，即药物的代谢。药物生物转化的特点：几乎所有的反应都使代谢产物的极性增强。药物生物转化的作用：代谢物的生物活性降低，极性增强，易于排泄。第四十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四

二、影响药物到达作用部位的因素

（四）药物的体内消除

3、生物转化影响药物生物转化的因素：1、物种的差异

——其代谢产物或代谢途径、代谢速度有不同；2、物种的个体差异——代谢速度存在不同，这也是老人和儿童用药的剂量与成人不同的原因之一第四十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性

三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）问题提出：药物的理化性质，如解离度、脂水分配系数等对药物的吸收、分布、排泄、代谢——药物动力相有影响。药物的理化性质又取决于什么呢？

——取决于它的化学结构药物的化学结构与药物动力学的某些环节一定存在着构效关系。第四十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活

三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）以具体实例来进行讨论：（P21，图2-14）苯唑青霉素（A）苯环上无氯原子邻氯青霉素（B）苯环上连有一个氯原子双氯青霉素（C）苯环上连有二个氯原子第四十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系首先考察是否是吸收的影响：图2-15，三种药物口服500mg后的血药水平：A<B<C

原因：是吸收好，还是消除慢，还是受体内分布的影响？图2-16，三种药物静注500mg后的血药水平：A<B<C，且差别很大，说明血药水平的差别不是吸收的影响。计算三种药物的吸收分数：吸收分数计算结果三种药物的吸收分数都在（74%+6%）的范围内，说明三种药物的吸收没有大的差别。第四十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系图2-17，三种药物静脉滴注（250mg/h）5小时内的血药水平：A<B<C，且差别很大；计算其药物动力学参数：Css、β、Vd稳态血药浓度：用药量与消除量完全达到动态平衡时的血药浓度。表观分布容积：药物在体内达到动态平衡时的血药浓度与体内药量的比值估计的一种容积。消除速率常数：单位时间内药物消除的速度。分析β：A>B>C，随着氯原子的增加，药物的消除速度减慢；Vd：A>B=C，氯原子的存在使药物在体内组织的分布量减小；Css:C>B>A，消除慢，组织分布少，血药浓度必然高。第四十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四第二章化学结构与药理活性

三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系上述结果说明：三种药物血药浓度的差别是由于各药物的消除和分布不同所造成的，而这种消除和分布的不同，是由于药物分子中氯原子数目的不同。

这一实例表明药物的化学结构与药物动力相的一些环节（代谢、分布）存在着构效关系。药物的化学结构的变化可以引起药物动力学性质（吸收速度、分布容积、代谢速度、血浆蛋白结合率、消除速率等）的变化。另一方面药物的化学结构还影响着药效相，从而改变药物的药效。第四十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第三节药效相的构效关系

问题：药物产生药效的机理是什么，药物的化学结构对其药理活性又有什么影响呢？将药物分类进行讨论。按药物在体内的作用方式作用方式可将其分为两大类：1、结构非特异性药物——药效的产生主要取决于药物的理化性质，如pKa和lgP等，而与化学结构关系不大。原因：药物产生药效并不是药物与特定受体相互作用的结果。第四十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第三节药效相的构效关系2、结构特异性药物——药物药效的产生主要取决于药物的化学结构（如特定的官能团、特定的基本结构、特定的立体结构——包括旋光异构、几何异构、构象异构等）。原因：药物产生药效是药物与靶组织的特定受体相互作用的结果。结构特异性药物占药物的大部。本节主要讨论的是结构特异性药物。第五十页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第三节药效相的构效关系

首先来看一个实例：毛果芸香碱

结构式见（2-4）

可以收缩瞳孔括约肌和睫状肌，即收缩瞳孔，降低眼内压，临床用于治疗青光眼；阿托品

结构式见（2-5），可用于眼科治疗睫状肌炎和散瞳，作眼底检查需散瞳。阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。Langley发现这两种药物作用于细胞的同一组成部分——M-胆碱受体。第五十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第三节药效相的构效关系受体(Receptor)：是指生物体细胞的一种组分，绝大部分受体是具有四级结构的蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，存在于细胞膜上并为膜的组成部分。当配基（药物、激素、神经递质、抗原等）与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。药物与受体的相互作用就象钥匙和锁的关系，互相契合，具有高度的选择性和专一性。第五十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第三节药效相的构效关系一、药物—受体的相互作用药物（注意：这里指结构特异性药物）在体内产生药效的条件：1、到达体内特定受体，这与药物动力相有关。2、与受体发生特定的相互作用——即与特定受体结合。那么药物为什么能与受体相互作用呢？第五十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四

一、药物—受体的相互作用

（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）1、药物—受体的亲和力1933年Ctark和Gaddum总结了大量实验结果，提出了药物与受体作用的“占领学说”，其要点为：药物生物活性的大小与药物占领受体的数量成正比；药物与受体的结合是可逆的，并且服从于质量作用定律；药物占领受体的数量取决于药物浓度和受体总数。第五十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四根据占领学说，药物与受体的作用就可用下式表示：

R+D[RD]E

R—ReceptorD—Drug[RD]—药物—受体复合物E—EfficacyK1—[RD]缔合速度常数K2—[RD]解离速度常数K3—内在活性常数K—平衡常数，定义为药物—受体的亲和力。K大，反应系统能量释放多，药物与受体亲和力强。第五十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四

一、药物—受体的相互作用

（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）K值可通过实验来测定。K值也可用药物—受体复合物键型来估计。药物—受体复合物的成键键型主要有：共价键；离子键；偶极键

（偶极—偶极键、离子—偶极键）；氢键；也属偶极—偶极键疏水键；范德华力。药物与受体可同时进行多种键合。见P21图2-18，药物与受体的键合类型

第五十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四2药物的内在活性序号实验材料

加入药物

实验现象分析1平滑肌(暂时存活的溶液中)加乙酰胆碱(1号药物)平滑肌完全收缩k1>k2，生成RD，k3大，有激动效应E,2平滑肌（暂时存活的溶液中)加2号药物平滑肌未收缩K1<k2，k3=0，不生成RD，无生物效应，3平滑肌（暂时存活的溶液中)1)加3号药物2)加1号药物1)无收缩2)无收缩k1>k2，生成RD，k3=0，阻断激动效应E4平滑肌（暂时存活的溶液中)1)加4号药物2)加1号药物1)收缩不完全2）维持原程度k1>k2，生成RD，k3小，激动效应E弱,药物类型

亲和力复合物内在活性

激动剂

拮抗剂部分激动剂无活性k1>k2+k3较大k1>k2+

k3=0k1>k2+k3较小k1<k2－—第五十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四

药物的类型激动剂：与受体有亲和力（k1>k2），与受体形成复合物（RD），内在活性k3较大，使受体产生激动效应E，这种药物我们称它为受体激动剂。拮抗剂：与受体有亲和力（k1>k2），能与受体结合，没有内在活性，k3=0但能阻断受体激动作用的药物，我们称它为受体阻断剂或受体拮抗剂。部分激动剂：与受体有亲和力，但激动受体作用弱，又能阻断激动剂激动作用的药物，我们称它为部分激动剂或不完全激动剂。第五十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四3、影响药效强弱的因素

（1）药物与受体的作用方式1）构象诱导：使受体的结构发生构象变化，只形成一种构象，同与药物完全结合2）构象选择:

R+DKT+DR—活性形式受体

kRDkTDT—非活性形式受体

RDTDK—变构常数受体以两种互变形式存在，并以非活性形式为主。激动剂与活性受体形式结合，产生生理效应，并促使受体构象向着活性形式转变。第五十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四3、影响药效强弱的因素

（2）药物内在活性药效强弱必须考虑药物的内在活性，而与亲和力无直接的关系。如激动剂和部分激动剂都能占具受体，与受体都有强的亲和力，但部分激动剂的激动效应却弱于激动剂。即使是都是激动剂，它们的激动作用也是有差异的，差异与亲和力没有直接的关系。见P22图2-21。为什么?第六十页，共九十页，编辑于2023年，星期四P22图2-21，一组胆碱模拟物与毒覃碱受体的构效关系第六十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四3、影响药效强弱的因素

（3）受体数量受体数量对内在活性低的激动剂的作用影响显著。从P26图2-22中看出。第六十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四这是一个体外实验，受体为制备的M胆碱受体，药物为M胆碱受体激动剂——氯化氨胆碱（激动活性高），氧化震颤素（激动活性较低），药物—受体复合物作用于豚鼠回肠（小肠的一部分）平滑肌，观察其效应。受体数量

(a)>(b)>(c)从图中看出在受体数量减少时，尽管增大药物浓度，但两种药物的最大效应都表现为降低，而且激动活性较低的氧化震颤素效应显著降低，甚至不产生效应。可以看出什么问题药物浓度(c)>(b)>(a)第六十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四一、药物—受体的相互作用

（二）药物作用的靶和机理

药物作用的特定部位，也叫靶，可分为两大类。见P27表2-13。膜和受体——也叫信使靶，药物的作用与体内信号传递联系；酶和其它靶分子------也叫非信使靶，它们主要与体内代谢有关。那么，药物是怎样与这两大类靶作用呢？即药物与这两大类靶的作用机理是什么？现在我们通过一些实例来具体讨论。第六十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四一、药物—受体的相互作用

（二）药物作用的靶和机理1、H2受体和H2受体拮抗剂

内源性配基：生物体内产生，能与特定受体结合的物质我们叫它为内源性配基，所有的受体都有其内源性配基。组胺是体内的内源性配基，组胺能以不同构象作用与不同的组胺受体，激动组胺受体产生激动效应。目前发现的组胺受体有三种亚型：H1受体；H2受体；H3受体。第六十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四

一、药物—受体的相互作用

（二）药物作用的靶和机理

1、H2受体和H2受体拮抗剂

组胺作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，从而导致胃及十二指肠溃疡。那么，我们要治疗胃及十二指肠溃疡，就必须寻找能拮抗组胺H2受体激动作用的拮抗剂，即这种药物必须是?1）与组胺H2受体有亲和力，占领组胺H2受体2）没有组胺的内在活性，不能激动组胺H2受体H2受体拮抗剂第六十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四

例:组胺H2受体拮抗剂的研制组胺H2受体拮抗剂1、选择组胺为寻找抗溃疡药的出发点；3、改变侧链，选择一个不能和活性作用点位键合的基团；1）延长侧链，选择CH2的电子等排体S，主要是利于合成2）一个不能和活性作用点位键合的基团——硫尿——胍基，并在胍基上引入强吸电子的氰基降低起强碱性。2、引入非极性基团（发现5-甲基的取代限制了组胺侧链的自由旋转，使构象更适合和组胺H2受体键合）；第六十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四

一、药物—受体的相互作用

（二）药物作用的靶和机理

2、作用于离子通道和膜的药物兴奋性细胞膜（神经细胞膜、心肌细胞膜）在膜两侧的离子（Na+、K+、Ca+）呈现不对称分布，这些离子通过膜上的离子通道向膜内或膜外流动，刺激兴奋性细胞，从而产生某些生理效应。有些药物能控制离子通道的开放或关闭，调节膜两侧的离子流量和分布，从而调节某些生理功能，起到治疗疾病的作用。如钙离子拮抗剂——硝苯地平等第六十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四

一、药物—受体的相互作用

（二）药物作用的靶和机理

3、酶(Xanthineoxidase)抑制剂

——作用于非信使靶的药物。例：黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制剂黄嘌呤氧化酶可以使嘌呤化合物降解为最终产物尿酸。嘌呤化合物若代谢紊乱，则会使尿酸增多，在关节、肾等组织器官中蓄积，引起痛风。从AMP降解代谢为尿酸的过程见P28图2-24。而黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇，可与黄嘌呤氧化酶的活性部位结合，抑制了酶的活性，从而抑制了尿酸的合成，起到调节体内尿酸的作用。第六十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四

一、药物—受体的相互作用

（二）药物作用的靶和机理

4、作用于细菌细胞壁的药物提问：细菌细胞壁的作用？细菌细胞壁的主要成分？细菌有坚韧的细胞壁，以抗御胞内的高渗透压，保持它的形态结构，不受周围低渗环境的影响。细胞壁的主要成分是肽聚糖。第七十页，共九十页，编辑于2023年，星期四β—内酰胺抗生素β—内酰胺抗生素具有β—内酰胺环，与连接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽——D-丙氨酰-D-丙氨酸的构象相似，这样β—内酰胺抗生素可作为错误底物与D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（PBP）反应，并且使酶不能复活，干扰了PBP交叉联结的转肽作用，使细胞壁肽聚糖合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，低渗环境中大量水分渗入菌体内，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡哺乳动物和真菌无细胞壁结构，因此β—内酰胺抗生素对人类毒性小。∴与β—内酰胺抗生素作用的靶受体是PBP。第七十一页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第二章化学结构与药理活性

第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题问题的提出：药物要与受体作用生成药物—受体复合物，药物就必须具备与受体结合所需要的性质。什么性质呢？（一）药效团药效团：能与受体结合的药物中具有的特征化的三维结构要素的组合。第七十二页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题

（一）药效团药效团有两种类型：1、具有相同药理作用的类似物，其药物分子中，具有某种基本结构。很多类药物都可以找出基本结构，如：

磺胺类药物青霉素类药物((Penicillins)(Sulfa-drugs)第七十三页，共九十页，编辑于2023年，星期四第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题

（一）药效团2、具有相同的药理作用，可以与同一受体结合，但分子的化学结构完全不同。如吗啡和哌替定（均为镇痛药）；可卡因与普鲁卡因（均为局麻药）。

吗啡(Morphine)哌替定（Pethidine)第七十四页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题

（二）药物的立体因素药物的立体因素影响它与受体的结合，影响着药物的药理活性。药物的立体因素主要有：光学异构；几何异构；构象异构。第七十五页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题

（二）药物的立体因素1、光学异构对药理活性的影响分4种情况：1）一对光学异构体的药理活性等同原因：受体对药物的对映体没有选择，手性碳不是药物与受体的部位主要作用。如抗组胺药异丙嗪,（P30）。第七十六页，共九十页，编辑于2023年，星期四第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题

（二）药物的立体因素2）一对光学异构体的活性强弱不同如β—受体阻断剂普萘洛尔（P31）。，它的左旋体有抗心律失常、抗心绞痛、抗高血压的药理作用，而右旋体活性弱于左旋体。第七十七页，共九十页，编辑于2023年，星期四二、药物的化学结构问题

（二）药物的立体因素

1、光学异构对药理活性的影响3）一对光学异构体具有相反的药理活性这种实例较少。4）一对光学异构体具不同类型的活性右丙氧芬（下图）有较强的镇痛活性，几乎没有镇咳作用；左丙氧芬有很弱的镇痛活性，却有强烈的镇咳作用。第七十八页，共九十页，编辑于2023年，星期四

二、药物的化学结构问题

（二）药物的立体因素

2、几何异构对药理活性的影响1）几何异构体的活性强弱不同如甾体激素—乙烯雌酚E-构型（反式构型）为活性构型Z-构型（顺式构型）没有活性。2）一对几何异构体具不同类型的活性如：氯丙硫安E-构型是H1受体拮抗剂，可抗过敏；Z-构型则作用于多巴胺，为抗精神病药。第七十九页，共九十页，编辑于2023年，星期四

第三节药效相的构效关系

二、药物的化学结构问题

（二）药物的立体因素3、构象异构对药理活性的影响药物与受体相互作用时，药物和受体都会发生构象变化。药物的活性构象：

药物与受体结合时的构象称为药物的活性构象或叫药效构象。注意：药物只能以药效构象与受体结合药效构象可以是最低能量构象，也可以是非最低能量构象。第八十页，共九十页，编辑于2023年，星期四