原发性肺动脉高压治疗进展

原发性肺动脉高压治疗进展肺动脉高压是一组进展性的预后极差的恶性心血管疾病治疗棘手，治疗理念及治疗药物不断更新换代，本文就近年来对肺动脉高压最新治疗靶点做一综述。1目前治疗措施1.1钙离子拮抗剂只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。强烈建议对没有进行急性血管扩张药物试验的患者或者急性血管扩张药物试验结果阴性的患者禁用钙离子拮抗剂。1.2前列环素类药物依前列醇是首个于1995年被美国药品和食品监督管理局（FDA）批准用于PAH靶向治疗的药物持续性静脉给予依前列醇12周可以改善血流动力学及提高严重肺动脉高压患者的存活率缺点是半衰期较短为3－5分钟，需要重复给药。伊洛前列素是第三代PGI2类药物，于2004年被A批准用于治疗PAH。该药可选择性作用于肺血管。吸入性依洛列腺素长期应用该药可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。静脉注射伊洛前列素目前仅在新西兰被批准使用，美国及西欧未获批准。1.3内皮素受体拮抗剂波生坦是最先被合成的口服双重通道ER。此药2001年被FDA批准用于治疗PAH多项临床试验结果都证实了该药可改善肺动脉高压患者的临床证状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和存活率，延缓临床恶化的时间。马西生坦是在波生坦结构上进行修饰后的产物。SERAPHIN研究结果显示，无论是否接受PH背景治疗，马西生坦均可以显著降低PAH患者临床恶化事件发生率及病死率同时改善运动耐量。目前马西生坦已经被批准用于治疗PAH，而欧洲药品监督管理局（EM）也正在审批该药品。安贝生坦是一种选择性的T－，于2007年被美国FDA批准用于患者治疗用药。临床研究证明，此药虽然可以提高运动耐量，但有轻微增加疾病恶化及死亡及致肝毒性的风险。1.4一氧化氮(NO)途径NO合成受损及NO－可溶性鸟苷酸环化酶拟环磷酸腺苷信号通路已经被证实与PAH病理过程有关。西地那非是其代表药物之一，西地那非可使H患者分钟步行距离及血流动力学显著改善。与波生坦、利尿剂及CCBs类药物联合应用时警惕低血压发生。西地那非已经获得治疗PH适应证。目前静脉注射剂型的西地那非已经被FDA及EMA批准作为替代治疗用于短期内吞咽药片困难的患者。PHIRST研究已经证实他达拉非可以显著改善PAH患者运动耐量，临床症状，血流动力学指标及到达临床恶化时间。目前他达拉非已获得治疗国个中心合作完成随机双盲对照临床研究(EVALUATION)改善H患者运动耐量，血流动力学指标及到达临床恶化时间。1.5.2可溶性鸟苷酸环化酶激动剂—利奥西呱利奥西呱通过与内源性NO协同或直接激活鸟苷酸环化酶促进环磷酸腺苷合成来发挥作用显运血指标WHO－FC均有明显改善，到达临床恶化时间明显延长。利奥西呱目前已经被FDA批准用于治疗及慢性血栓栓塞性PAH（CTEPH）。EA也正在审批该药用于治疗PAH及CTEPH的适应证。1.5.3联合治疗2015ESC/ERS指南推荐安倍生坦和他达拉非初始联合疗法列为治疗肺功能II级或III级PAH患者为级证据。2.未来潜在优势的治疗靶点在过去的二三十年里，在理解PAH发生及发展机制情况下，已经研究出许多治疗PAH的治疗方法。近几年来，免疫、离子通道缺陷、线粒体功能缺陷及基因突变等成为治疗靶点新的研究热点。2.1线粒体在PAH肺血管收缩与重塑中发挥着不可替代的作用2.2免疫调节治疗相关研究已证实自身免疫紊乱参与PAH的发生部分原发性PAH患者辅助性T淋巴细胞功能缺陷而对其T细胞免疫进行重建后发现可以减轻H的严重程度[54]临床上也发现诸如白介素肿瘤坏死因子－(tumornecrosisfactor，TNF－)与PAH预后呈负相关。这些发现为免疫调节治疗提供了依据。2.3活化T细胞核因子抑制剂及TN剂依那西普是一种TNF目前已广泛用于类风湿关节炎的治疗，已有基础实验显示依那西普可以逆转肺血管重构、改善平均肺动脉压力nyemPAP)等血流动力学指标因此，以降低血清TNF－为PAH的治疗提供了一种新思路。2.4离子通道治疗电压依赖性K+通(voltage－tlKv)可能成为新的PAH治疗靶点但目前对PAH相关K+Ca2信号通路的研究仍然较少，离子通道疗应用于临床尚需时日。2.5细胞治疗内皮祖细胞(lrs)是一种骨髓来源的促血管生成细胞，已有临床试验显示EPCs移植治疗可以降低mP、PR，增加心排血量和分钟步行距离。间充质干细胞(mesenchymalstemcellsMSCs)是存在于骨髓基质中的一种多潜能祖细胞动物实验已证实植入基因修饰的MSCs通过分泌降钙素基因相关肽减轻野百合碱诱导的H内皮功能障碍。不过MSCs提供了一个治疗PAH的可望前景。2.6右心室治疗靶点右心室重塑在适应PH进展过程是非常复杂的，不仅包括肺血管疾病，而且包括神经内分泌因素之间的相互作用，冠脉灌注及心肌细胞的代谢作用[65]。有研