叶晓光梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗

叶晓光梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗2020/11/32肝细胞性胆汁淤积

败血症、毒血症所致胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积酒精或非酒精性脂肪性肝炎药物或胃肠外营养所致胆汁淤积遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病管壁发育异常：如先天性肝纤维化血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病肝硬化（各种原因）

2020/11/33

胆汁淤积的病因BortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析2020/11/34胆管细胞性胆汁淤积

PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等2020/11/35肝外胆汁淤积胆系疾病胆总管结石先天性肝外胆管闭锁胆总管/Oddi括约肌狭窄胆管寄生虫胆总管囊肿肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）2020/11/36

胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝细胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化2020/11/37胆道梗阻导致肝损伤的机制张爱龙，薛新波.梗阻性黄疸时对肝损害的机制研究现状.临床外科学杂志.2003.11：72~742020/11/38肝损伤机理-炎症反应贯穿各个环节2020/11/39梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应犬梗阻性胆管损伤后肝脏功能和胆管局部病理学改变的研究梗阻后炎症因子明显升高犬梗阻性胆管损伤2020/11/310胆汁淤积的临床和生化表现胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松2020/11/311病史、体检肝功能试验ALP和GGT↑B超、CT胆管扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手术、内镜、经皮介入无梗阻肝活检胆汁淤积诊断步骤EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社2008年2020/11/312梗阻性黄疸的治疗长时间黄疸肝功能损害营养不良维生素K吸收障碍

解除梗阻、迅速退黄、快速恢复肝功能及早解除梗阻是基本治疗措施非手术或手术治疗在减黄手术后和胆道引流围手术期解除梗阻的同时合并使用保肝药物是必须的，●有利于患者恢复肝功能●减少并发症的发生●对恶性梗阻性黄疸，有利于提高患者生存质量合理选用药物治疗★提升术前肝功能★减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤★防治术后肝功能减低补充维生素K

保肝营养支持2020/11/313？选择手术治疗时需要充分考虑利弊手术能否解决目前存在问题肝功能是否能够耐受手术2020/11/314梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别

与胆道梗阻手术后并发症密切相关Ｐ＜0.05Ｐ＜0.05Ｐ＜0.05刘学勇张红欣等梗阻性黄疸手术危险因素分析中国厂矿医学2008年4月第21卷第2期2020/11/315术前黄疸越深术后并发症越高312例阻黄患者，按血清胆红素水平分为四组，观察不同组的术后并发症发生率金光华等。梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨《中国实验诊断学》2006；20（8）：762-764P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01≤171μmol/L＞171μmol/L＜200μmol/L＞

200μmol/L＜

342μmol/L≥342μmol/

2020/11/3162020/11/3172020/11/318大纲胆汁淤积相关知识临床常用的护肝药物作用机理异甘草酸镁作用特点及临床证据2020/11/319保肝护肝立足点的变化上世纪50－60年代“三高一低”原则高糖高蛋白高维生素低脂肪上世纪80年代后清除自由基促进肝酶及能量产生保护细胞膜的完整性维持细胞膜的流动性2020/11/320抗炎、抗氧化保护肝细胞膜和细胞器清除氧自由基抗脂质过氧化阻止和清除脂肪在肝脏浸润直接或间接抗纤维化作用等作用

“护肝药”可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过程，改善生化指标。2020/11/321肝细胞损伤的药物干预谷光甘肽（GSH）硫普罗宁多烯磷脂酰胆碱S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）甘草酸制剂

N-乙酰半胱氨酸水飞蓟素（Silymarin）苦参碱类生物碱保肝中成药2020/11/322几个保肝药物的作用靶点NADPHIINOROS启动Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽2020/11/323缓解炎症药物：激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎甘草酸：包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁、天晴甘平、天晴甘美有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用2020/11/324抗氧化、解毒药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用葡醛内酯：肝泰乐乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药2020/11/325降酶药物：联苯双酯：对ALT有较好的降酶效果，80%病人服药后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常3~5月后才渐减药

五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳2020/11/326细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱易善复、易必生细胞膜成分，能促进肝细胞膜的再生修复，防止肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害

2020/11/327退黄药物（1）：熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作用减轻胆盐毒性：①抑制肠道吸收有毒内源性胆盐；②抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁；③改变细胞代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用；④利胆作用；⑤稳定肝细胞膜

腺苷蛋氨酸（思美泰）：有显著的促胆汁排泄功能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环，兼有降血氨作用2020/11/328退黄药物（2）：中成药制剂：丹参注射液：可扩张血管、改善肝内微循环，促进坏死肝细胞的修复和再生，抑制肝脏纤维组织增生，抗纤维化作用；对本品过敏者禁用苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒2020/11/329改善肝脏微循环，促胆汁分泌：可选用：低分子右旋糖苷250~500ml、654-210~20mg、肝素1250~2500u，静滴中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片以上药物用于凝血酶原时间不长病人，尤适用于伴有肝内淤胆患者，注意此类药物会使PT延长

前列地尔（凯时）：扩张肝脏血管，10～20ugqd，静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用2020/11/330改善肝细胞代谢：口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法：易发生低血糖，现已较少使用抗纤维化：安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐（含党参、柴胡、黄芪等）、丹参口服制剂

2020/11/331改善代谢抗过敏促胆汁分泌抗纤维化解毒改善循环膜保护剂众多护肝药物？如何选择？

免疫调节退黄2020/11/332药物选择时的注意点体内外作用的不一致性不宜过于强调某一药物的疗效高价者未必高效、新药未必优于老药个体化原则及不同病程阶段的选择合理联合用药2020/11/333按循征医学的原则正确评估肝炎治疗药物病例差异：年龄、性别、病程、临床类型、免疫状态、病情活动性等检测差异：试剂生产厂家、批号，检测方法、操作技术等治疗差异：药物产地、品种、采集时间、药用部位、制剂加工、贮藏等统计差异：缺少随机双盲对照的多中心研究，或样本太小，或缺乏随访2020/11/334大纲胆汁淤积相关知识临床常用的保肝药物作用机理异甘草酸镁作用特点及临床证据2020/11/335甘草酸制剂从甘草中提取的有效单体，有18-a，18-β两种单体，现代研究表明，18-a具有比18-β更好的抗炎保肝作用，且安全性更好；作用机理：通过抑制磷脂酶A2活化，减少细胞因子形成，抑制过氧化物歧化酶活性，减少自由基产生，多环节，多靶点减轻肝脏炎症反应，恢复肝细胞功能；代表药物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美2020/11/336甘草酸制剂的研发历程2020/11/337第二代以β体为主的复方甘草酸苷30%第三代以α体为主的甘利欣<60%第四代纯α制剂天晴甘美>99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸38第一代甘草酸粗混合物成分不能确定β体含量α体含量2020/11/338手性药物--天晴甘美（异甘草酸镁）产品标识的释义天晴甘美的中文的图形效果为四字相连，代表正大天晴在甘草酸药物研究领域的不断进取。甘草叶它反映了天晴甘美是来源于天然药物经过提纯和转化等步骤而形成的化学单体药物的特色天晴甘美的英文“Cameo”与甘美的汉语拼音是谐音，其中文释义为经过雕琢的宝石，意寓天晴甘美是药物研发中的一颗经过雕琢的璀璨宝石，身价不凡。橙黄色代表天晴甘美在甘草酸药物研究领域的里程碑式的辉煌。异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。2020/11/339Ref：研究天晴甘美与β体甘草酸在小鼠体内分布的研究胡琴等南京医科大学药理系20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美β体甘草酸天晴甘美具有更高的肝脏靶向性2020/11/340天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸41天晴甘美抗炎保肝具有双向机制2020/11/341天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸42天晴甘美抗炎保肝具有双向机制2020/11/342Meta分析结果为RR=1.378；95%可信区间为(1.243～1.529)，P<0.01秦刚，施光峰等，中华传染病杂志2005年10月第23卷第5期

甘草酸护肝作用确切体甘草酸单铵出现伪醛固酮症两项研究显示体甘草酸单铵组少数病例出现一过性高血压、水肿等不良反应。432020/11/343甘草酸的副作用来源

甘草酸能抑制肾脏11-羟基类固醇脱氢酶（11β-OHSD），使肾脏皮质醇生物转变率明显降低，从而阻止皮质醇（Cortisol）转化为可的松（Cortisone）。从而使尿“可的松/皮质醇”比值明显下降。

由于抑制11β-OHSD,肾皮质醇水平增加，引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。442020/11/344天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美对肾脏11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于β体甘草酸(P<0.05)45俞进等，中国现代应用药学；2003，32020/11/345茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸酐组。不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。4665%2020/11/346异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）

III期临床研究总结

研究负责单位:上海交通大学医学院附属仁济医院研究参加单位:上海市第六人民医院北京胸科医院浙江省肿瘤医院中国人民解放军第八五医院上海市肺科医院南京市胸科医院浙江省中西医结合医院

重庆医科大学附属第一医院山东省胸科医院河北省胸科医院

天津市海河医院郑州市第六人民医院2020/11/347

研究设计采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。根据II期研究结果，疗程为2周。2020/11/348疗效指标：总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100％主要疗效指标（治疗终点时的综合疗效）显效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）全部复常；有效：治疗前异常的肝功能指标虽的未全部复常，但至少有两个指标较基线下降≥50%；治疗前仅一项肝功能指标异常者，如治疗后该指标较基线下降≥50%，也判为有效；无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。次要疗效指标

对治疗前异常（≥2ULN）的单项肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）分别计算复常率和单项指标的疗效。显效：治疗后肝功能指标复常；有效：治疗后肝功能指标较基线下降≥50%，但未恢复正常；无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。2020/11/349入组研究方案肿瘤33例，实验者组25例，对照8例。2020/11/350病例入组情况分析（n=473，实验组=355，对照组118，脱落35)项目试验组（N＝355）对照组（N＝118）组间比较统计量P值可疑药物分类抗结核类301（84.79%）96（81.36%）0.3872抗生素类29（8.17%）11（9.32%）0.7040肿瘤药25（7.04%）8（6.78%）1.0000镇痛和非甾体类抗炎药4（1.13%）1（0.85%）1.0000免疫抑制剂1（0.28%）0（0.00%）1.0000中草药与生物碱6（1.69%）6（5.08%）0.0821其他类1（0.28%）1（0.85%）0.4371偶尔再次用药出现肝损否344（96.90%）115（97.46%）1.0000是11（3.10%）3（2.54%）用药开始至肝损出现时间（天）37.10±56.3336.79±69.101.36800.1713计数资料的组间比较用确切概率计算；P值为确切概率用药开始至肝损出现时间的组间比较用Wilcoxon秩和检验，统计量为Z。2020/11/351天晴甘美护肝综合疗效优于硫普罗宁甘美组总有效率76%，对照组49%，P<0.0001FAS：

治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.73%、21.49%和23.78%；对照组分别为24.35%、24.35%和51.30%。两组疗效之间的差异有统计学意义，试验组优于对照组（P＜0.0001）。

治疗终点时试验组和对照组的总有效率分别为76.22%和48.70%。两组总有效率之间的差异有统计学意义（P＜0.0001）。

非劣效性检验结果显示：试验组非劣效于对照组。主要指标2020/11/352ALT、AST下降中位数比较IU/L治疗前后对比两组ALT、AST（IU/L)中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间对照（P<0.0001）。（PPS的统计结果和FAS相似）FAS（ALT）

试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。

对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为54.0(IU/L)。FAS（AST）

试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。

对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。主要指标2020/11/353ALT、AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组（P<0.0001）ALT治疗后复常率情况比较：

治疗终点时试验组的ALT复常率为54.63%（171/313），对照组为23.00%（23/100）。两组ALT复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P＜0.0001）。AST治疗后复常率情况比较：

治疗终点时试验组的AST复常率为73.16%（169/231），对照组为41.46%（34/82）。两组AST复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P＜0.0001）。次要指标2020/11/354ALT、AST单项有效率实验组显著高于对照组（P<0.0001）两组ALT单项疗效比较：

治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.63%、21.73%和23.64%；对照组分别为23.00%、25.00%和52.00%。两组间的差异有统计学意义，P＜0.0001）；

两组的总有效率分别为76.36%和48.00%（P＜0.0001）。两组AST单项疗效比较：

治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为73.16%、14.72%和12.12%；对照组分别为41.46%、24.39%和34.15%差异有统计学意义（P＜0.0001）；两的总有效率分别为87.88%和65.85%（P＜0.0001）。次要指标2020/11/355天晴甘美安全性高于硫普罗宁

天晴甘美和硫普罗宁不良反应发生率分别为3.95%、7.63%，两组不良反应发生率无显著差异（P=1.0000）。

不良反应中的全身性损害发生率试验组为0.28%（1/354），对照组为4.24%（5/118），对照组高于试验组，差异有统计学意义（P=0.0044）。P=0.00442020/11/356III期临床研究小结甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST幅度、复常率方面优于硫普罗宁对于药物肝损害患者的肝功能单项疗效和综合疗效天晴甘美优于硫普罗宁安全性天晴甘美高于硫普罗宁2020/11/357甘草酸外科领域基础与临床研究2020/11/358实验研究方法将SD大鼠90例随机分成假手术组、空白组、治疗组治疗组BDL+MgIG30mg/kg（n=20）空白组BDL+NS1ml（n=20）生理盐水假手术组SO+NS1ml（n=20）异甘草酸镁对大鼠胆管结扎致肝损伤的保护作用血清ALT含量的变化（U/L,±s）a与同时相的SO+NS组比较，P<0.01b与同时相的BDL+NS组比较，P<0.01cBDL+NS组组内比较，P<0.01（均为与7d亚组比较）。a与同时相的SO+NS组比较，P<0.01b与同时相的BDL+NS组比较，P<0.01cBDL+NS组组内比较，P<0.05（