从血糖长期控制的重要性看新老降糖药的差异

从血糖长期控制的重要性

看新老降糖药的差异本文档共57页；当前第1页；编辑于星期五\22点30分我国糖尿病血糖控制状况不容乐观2010年全国98658名≥18岁成人糖尿病调查数据显示：在所有糖尿病患者中，接受治疗的患者仅为25.8%，血糖控制率不到40%n=11444“知晓”是指所有糖尿病患者中报告了确诊糖尿病的患者比例；“治疗”是指所有糖尿病患者中使用糖尿病治疗药物的患者比例；“血糖控制”是指接受治疗后HbA1c<7.0%的患者比例。XuY,etal;2010ChinaNoncommunicableDiseaseSurveillanceGroup.JAMA.2013;310(9):948-959.30.1%25.8%39.7%本文档共57页；当前第2页；编辑于星期五\22点30分糖尿病高血糖与大血管并发症密切相关UKPDS35研究：糖尿病并发症的发生率与血糖水平具有强相关性，随着血糖水平升高，心肌梗死、卒中、心衰的发生风险呈现上升趋势StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.HbA1c(%)危险比危险比心肌梗死HbA1c(%)HbA1c(%)危险比卒中心衰HbA1c每降低1%，心肌梗死的相对发生风险可显著降低14%（P<0.0001）、卒中风险可显著降低12%（P=0.035）、心衰风险可显著降低16%（P=0.021）。研究设计：UKPDS35研究是一项在英格兰、苏格兰和北爱尔兰23家医院开展的前瞻性、观察性研究，旨在确定2型糖尿病患者高血糖与糖尿病并发症（大血管和微血管并发症）的关系。研究中4585名患者被纳入并发症发生率分析，3642名患者被纳入并发症相对风险分析。主要复合终点为与糖尿病相关的任何终点或死亡、全因死亡率。次要复合终点包括心肌梗死、卒中、截肢（包括外周血管疾病引起的死亡）和微血管疾病（主要为视网膜光凝术）。单一终点包括非致死性心衰和白内障摘除术。本文档共57页；当前第3页；编辑于星期五\22点30分糖尿病高血糖与微血管并发症密切相关中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.微血管并发症糖尿病视网膜病变糖尿病肾病神经病变HbA1c每降低1%，微血管并发症的相对发生风险可显著降低37%（P<0.0001）UKPDS35研究HbA1c(%)危险比微血管并发症本文档共57页；当前第4页；编辑于星期五\22点30分DCCT/EDIC研究：

血糖长期控制可降低T1DM患者的并发症风险TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.TheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications(DCCT/EDIC)StudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353(25):2643-2653.研究设计：DCCT研究是一项多中心、随机、对照研究，在1型糖尿病患者中，评价强化降糖以维持血糖接近正常水平是否可降低糖尿病并发症的发生风险和严重程度。研究共纳入1441名1型糖尿病患者，其中726名无糖尿病视网膜病变（一级预防队列），715名有轻度视网膜病变（二级预防队列），随机接受强化降糖治疗（胰岛素泵或每日至少3次胰岛素注射，n=730）或标准降糖治疗（每日1-2次胰岛素注射，n=711），平均随访6.5年并定期评估糖尿病视网膜病变和其他并发症的发生与进展。EDIC研究旨在探讨DCCT研究期间的强化降糖治疗是否影响长期的心血管疾病发生率，心血管疾病定义为非致死性心肌梗死、卒中、心血管死亡、确定的心绞痛或需要行冠脉血运重建术。EDIC研究平均随访17年，93%的患者随访至2005年2月1日。11975HbA1c(%)0246810时间(年)心血管事件的累积发生率非致死性心肌梗死、卒中或心血管死亡的累积发生率时间(年)时间(年)存在风险的患者数强化降糖组标准降糖组70571468368862961811392存在风险的患者数强化降糖标准降糖70572168669464063711896-42%(P=0.02)-57%(P=0.02)强化降糖组标准降糖组本文档共57页；当前第5页；编辑于星期五\22点30分ADVANCE研究：

血糖长期控制可降低T2DM患者的并发症风险研究设计：ADVANCE研究是一项析因设计的多中心、随机、对照研究，在2型糖尿病患者中，评价强化降糖使HbA1c≤6.5%对大血管并发症的影响。研究共纳入11140名2型糖尿病患者，随机接受强化降糖治疗（n=5571）或标准降糖治疗（n=5569），中位随访5年。主要终点为心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和微血管事件（新发的或恶化的糖尿病肾病或视网膜病变）的复合终点。ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.强化降糖组标准降糖组HbA1c平均值(%)随访时间(月)随访时间(月)HbA1c(%)强化降糖组标准降糖组7.327.017.296.707.296.537.296.53存在风险的患者数557155695495549849684911199220247.306.937.316.507.336.52微血管事件的累积发生率(%)54305431535853535233520751205069505549954824476442584204473494HR0.86(95%CI:0.77-0.97)本文档共57页；当前第6页；编辑于星期五\22点30分从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因需要创新机制的药物本文档共57页；当前第7页；编辑于星期五\22点30分传统单药治疗难以维持血糖长期控制UKPDS研究：

随着单药治疗时间延长，血糖逐渐恶化ADOPT研究：

随着时间延长，单药治疗失败率增加369098760HbA1c中位值(%)时间(年)饮食干预(n=200)二甲双胍(n=181)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):854-865.KahnSE,etal;ADOPTStudyGroup.NEnglJMed.2006;355(23):2427-2443.氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=149)胰岛素(n=199)研究设计：UKPDS34研究旨在探讨二甲双胍强化降糖治疗的优点与不足。UKPDS研究共纳入4075名2型糖尿病患者，并在753名患者中开展了一项随机对照研究，观察时间为10.7年（中位值），患者随机接受传统治疗（主要为饮食干预，n=411）或二甲双胍治疗（n=342），研究人员对二甲双胍治疗患者和951名超重患者（265名接受氯磺丙脲、277名接受格列本脲、409名接受胰岛素治疗）进行比较分析。主要终点为糖尿病相关评价指标、糖尿病相关死亡和全因死亡的复合终点。此外，在537名患者中开展了另一项随机对照研究，这些患者已使用最大剂量的磺脲类药物，空腹血糖仍有增加（），随机继续磺脲类治疗（n=269）或加用二甲双胍治疗（n=268）。研究设计：ADOPT研究是一项多中心、随机、双盲、对照研究，旨在评估罗格列酮、二甲双胍和格列本脲作为新诊断2型糖尿病患者的起始治疗的疗效（维持长期血糖控制的疗效）。研究共纳入4360名30-75岁的2型糖尿病患者（），随机接受罗格列酮4mg/d（可增加至最大剂量4mgbid，n=1456）、二甲双胍500mg/d（可增加至最大剂量1000mgbid，n=1454）或格列本脲2.5mg/d（可增加至最大剂量7.5mgbid，n=1441）治疗，中位治疗时间4.0年。主要终点为单药治疗失败的时间，定义为FPG超过10.0mmol/L（180mg/dL）。单药治疗的累积失败率(%)HR(95%CI)

罗格列酮vs.二甲双胍：0.68(0.55-0.85)；P<0.001

罗格列酮vs.格列本脲：0.37(0.30-0.45)；P<0.001格列本脲二甲双胍罗格列酮时间(年)本文档共57页；当前第8页；编辑于星期五\22点30分肠促胰素发现简史1.CreutzfeldtW.RegulPept.2005;128:87–91.2.BaylissWM,etal.JPhysiol.1902;28:325–353.3.LaBarreJ.BullAcadRMedBelg.1932;120:620–634.

4.McIntyreN,etal.Lancet.1964;41:20–21.5.ElrickH,etal.JClinEndocr.1964;24:1076–1082.6.Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemie.1966;7(3):197–201.7.NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46–52.8.KreymannB,etal.Lancet.1987;2:1300–1304.9.KiefferTJ,etal.Endocrinology.1995;136;3585–3596.10.DeaconCF,etal.JClinEndocrinolMetab.1995;80:952–957.GLP-1被鉴定为一种人类肠促胰素8GIP被鉴定为一种人类肠促胰素1证实肠促胰素效应1,4,5DPP-4被鉴定为一种灭活GIP和GLP-1的酶9,10证实了肠促胰素在2型糖尿病患者中的作用7首次描述DPP-46首次观察到肠道对胰腺分泌的影响1,21902年1932年1964年1966年1973年1986年1995年1987年首次确定肠促胰素3DPP-4=二肽基肽酶-4，GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素肽，GLP-1=胰高血糖素样多肽-1本文档共57页；当前第9页；编辑于星期五\22点30分GLP-1与GIP：两种主要的肠促胰素GLP-1由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和减轻体重以葡萄糖浓度依赖的方式抑制α细胞释放胰高血糖素临床前模型发现其有保护β细胞的作用GIP由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖浓度的方式刺激β细胞释放胰岛素轻度抑制胃排空对胃纳和体重没有明显作用没有抑制α细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型发现其有保护β细胞的作用MeierJJ,etal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18(4):587-606.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144(12):5149-5158.本文档共57页；当前第10页；编辑于星期五\22点30分GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式

增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P<0.05本文档共57页；当前第11页；编辑于星期五\22点30分DPP-4抑制剂创新机制，全面改善血糖控制西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物摄取α细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀（DPP-4抑制剂）β细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活β细胞α细胞外周葡萄糖摄取KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20(6):876-913.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。本文档共57页；当前第12页；编辑于星期五\22点30分西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPGHbA1c-1.1%FPG2h-PPG-1.8mmol/L-4.5mmol/L基线值=7.5%n=75，P<0.001n=43，P<0.001n=75，P<0.001所有治疗患者人群，数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果：12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%，安慰剂组增加0.41%，组间差异-1.05%（P<0.001）。研究设计：一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10%），随机接受西格列汀100mgqd（n=75）或安慰剂（n=76）治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。NonakaK,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(2):291-298.本文档共57页；当前第13页；编辑于星期五\22点30分西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制HbA1c-3.0%FPGPPG-3.8mmol/L-5.7mmol/L基线值=9.3%n=33，vs.基线P<0.001n=33，vs.基线P<0.001n=33，vs.基线P<0.001数据为西格列汀联合二甲双胍治疗24周时HbA1c、PPG、FPG较基线的变化。研究设计：一项前瞻性、观察性、开放性研究，在初治的或新诊断的韩国2型糖尿病患者中，评价三种以二甲双胍为基础的二联治疗方案改善血糖控制的有效性。研究共纳入99名2型糖尿病患者（HbA1c≥7.0%），随机接受二甲双胍+磺脲类（格列齐特控释片60mg/d[n=22]或格列美脲4mg/d[n=9]）、二甲双胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲双胍+西格列汀100mg/d（n=38）治疗24周。主要终点为24周时HbA1c、PPG和FPG较基线的变化。LeeYK,etal.DiabetesMetabJ.2013;37(6):465-474.本文档共57页；当前第14页；编辑于星期五\22点30分西格列汀降糖疗效非劣效于磺脲类药物组间差异-0.01%(95%CI:-0.09%,0.08%)，达到非劣效性NauckMA,etal;SitagliptinStudy024Group.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194-205.基线值7.48%基线值7.52%本文档共57页；当前第15页；编辑于星期五\22点30分二甲双胍和西格列汀二联治疗在2型糖尿病患者中的治疗维持时间：ODYSSEE观察性研究ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.本文档共57页；当前第16页；编辑于星期五\22点30分研究设计在法国开展的多中心、纵向、前瞻性、观察性研究1569名全科医生参与研究纳入3453名>18岁的2型糖尿病患者，计划随访3年主要终点为治疗维持时间，即二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长，治疗方案发生改变包括加药、换药和停药分组情况招募患者n=4031纳入患者n=3453(85.7%)分析人群n=2607(75.5%)二甲双胍+西格列汀n=1874(71.9%)二甲双胍+磺脲类n=733(28.1%)治疗信息矛盾(n=369)治疗信息缺失(n=184)偏离治疗方案(n=25)其他西格列汀治疗方案(n=846)ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.本文档共57页；当前第17页；编辑于星期五\22点30分患者基线特征二甲双胍+西格列汀(n=1874)二甲双胍+磺脲类(n=733)P值年龄

(岁)62.4±10.8[n=1866]64.2±11.5[n=733]<0.001性别(男)1108(59.4%)[n=1866]422(57.6%)[n=733]0.4BMI(kg/m2)30.3±5.2[n=1738]29.6±5.4[n=686]0.004病程(年)6.4±5.9[n=1702]7.0±5.6[n=644]0.049HbA1c(%)<6.5%6.5-7%>7-8%>8-9%>9%7.5±1.0[n=1735]180(10.4%)396(22.8%)736(42.4%)282(16.3%)141(8.1%)7.6±1.0[n=678]74(10.9%)139(20.5%)280(41.3%)124(18.3%)61(9.0%)0.092空腹血糖(g/L)1.55±0.38[n=1348]1.53±0.40[n=512]0.218研究前治疗情况，n(%)无OAD单药OAD二联OAD三联OAD+GLP-1类似物OAD+胰岛素或其他100(5.4%)1210(65.3%)464(25.0%)30(1.6%)38(2.1%)11(0.6%)48(6.7%)415(57.6%)235(32.6%)8(1.1%)8(1.1%)6(0.8%)ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.本文档共57页；当前第18页；编辑于星期五\22点30分二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类相比

治疗维持时间长一倍乘积极限法的生存率预计值包括风险样本数和95%Hall-Wellner带维持治疗的时间(月)维持治疗的可能性治疗维持时间：二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长，治疗方案发生改变包括加药、换药和停药。研究中治疗方案没有发生改变的比例：西格列汀组66.9%

(1253/1874)；磺脲类组53.5%(392/733)。研究中53.9%使用格列齐特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.风险样本数二甲双胍+西格列汀1二甲双胍+磺脲类2Δ=23个月(P<0.0001)本文档共57页；当前第19页；编辑于星期五\22点30分二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类

长期控制HbA1c的疗效相近N=1735N=678N=1263N=490N=1089N=370N=921N=286N=793N=245N=688N=206N=592N=190Group:P=0.024Time:P<0.001Interaction:P=0.014ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.研究中53.9%使用格列齐特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。本文档共57页；当前第20页；编辑于星期五\22点30分ODYSSEE观察性研究–研究结论2型糖尿病患者接受二甲双胍和西格列汀二联治疗，治疗维持时间（定义为没有任何加药、停药或换药）较二甲双胍和磺脲类二联治疗更长（P<0.0001）二甲双胍+西格列汀治疗维持时间中位值：43.2个月二甲双胍+磺脲类治疗维持时间中位值：20.2个月两组降低HbA1c的水平都是0.6%，疗效相近二甲双胍+西格列汀症状性低血糖发生率低于二甲双胍+磺脲类（9.7%vs.21.0%）ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。本文档共57页；当前第21页；编辑于星期五\22点30分接受二甲双胍+西格列汀或二甲双胍+磺脲类治疗的2型糖尿病患者启用胰岛素治疗的时间InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.本文档共57页；当前第22页；编辑于星期五\22点30分研究设计回顾性队列研究，使用GE中心电子病历进行数据分析，索引周期为2006年10月17日至2013年5月31日，索引日定义为开始西格列汀或磺脲类治疗的时间，索引日前1年定义为基线期研究通过倾向评分匹配共纳入3864对≥18岁的2型糖尿病患者，其中3864名使用二甲双胍+西格列汀，3864名使用二甲双胍+磺脲类*治疗时间≥90天，随访时间从索引日持续至开始胰岛素使用的时间或索引周期结束时InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.研究中磺脲类包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。索引周期2005年10月17日2006年10月17日12个月基线期随访直至启用胰岛素2013年5月31日2013年8月31日二甲双胍基础上加用西格列汀或磺脲类（索引日）启用胰岛素本文档共57页；当前第23页；编辑于星期五\22点30分研究目的和患者入组标准研究目的：2型糖尿病患者在二甲双胍基础上加用西格列汀或磺脲类药物治疗，评估和比较启用胰岛素治疗的时间和可能性（患者比例）入组标准：年龄≥18岁的2型糖尿病患者拥有基线期以及索引日后至少90天的医疗记录基线期使用了二甲双胍，没有使用其他口服降糖药在索引日后连续使用二甲双胍+西格列汀或二甲双胍+磺脲类治疗至少90天在索引日后90天内没有使用除研究药物外的其他口服降糖药索引日前没有1型糖尿病史索引周期内没有出现妊娠或继发性糖尿病InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.本文档共57页；当前第24页；编辑于星期五\22点30分研究终点InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.本文档共57页；当前第25页；编辑于星期五\22点30分倾向评分匹配后的基线特征西格列汀组(N=3864)磺脲类组(N=3864)P值n%n%索引日前二甲双胍的使用情况272170.4%272170.4%1.000平均值标准差平均值标准差使用二甲双胍的时间(日)221.8127.9222.1130.50.994n%n%糖尿病相关合并症低血糖110.3%110.3%1.000微血管并发症糖尿病视网膜病变糖尿病神经病变糖尿病肾1%0.8%0.3%3.1%16336161204.2%0.9%0.4%3.1%0.8200.5400.5770.859大血管疾病卒中短暂性脑缺血发作充血性心衰心肌梗死缺血性心脏病，包括心绞痛心律不齐外周动脉疾病1831051878152404.7%0.3%0.1%0.5%0.2%2.1%1.3%1.0%1991372178258425.2%0.3%0.2%0.5%0.2%2.1%1.5%1.1%0.4010.5310.5630.6301.0000.9370.5640.824InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.本文档共57页；当前第26页；编辑于星期五\22点30分二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类相比

总体上可延缓启用胰岛素的时间InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.研究中磺脲类包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。二甲双胍+西格列汀(n=3864)二甲双胍+磺脲类(n=3864)治疗开始后时间(年)胰岛素使用的累积概率(%)采用似然比检验，P=0.003440302010001234567本文档共57页；当前第27页；编辑于星期五\22点30分二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类相比

可延缓基线HbA1c<9%患者启用胰岛素的时间InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.治疗开始后时间(年)胰岛素使用的累积概率(%)P=0.009140302010001234567二甲双胍+西格列汀(n=3864)二甲双胍+磺脲类(n=3864)研究中磺脲类包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。本文档共57页；当前第28页；编辑于星期五\22点30分TimetoInsulin–研究结论在这项真实世界研究中，二甲双胍+西格列汀治疗的2型糖尿病患者启用胰岛素治疗的可能性较二甲双胍+磺脲类治疗的患者更低6年内西格列汀组启用胰岛素治疗的比例为26.6%，磺脲类组为34.1%校正协变量后，与磺脲类组相比，西格列汀组患者启用胰岛素治疗的风险降低24%（HR0.76；95%CI0.65–0.90；P=0.0011）InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。本文档共57页；当前第29页；编辑于星期五\22点30分TECOS研究：西格列汀与安慰剂相比，

起始长期胰岛素治疗的比例更低GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.Supplementto:GreenJB,BethelMA,ArmstrongPW,etal.Effectofsitagliptinoncardiovascularoutcomesintype2diabetes.NEnglJMed.DOI:10.1056/NEJMoa1501352研究设计：TECOS研究是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的事件驱动性研究，共纳入14735名≥50岁有心血管疾病史的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-8.0%），其中意向治疗分析纳入14671名患者，这些患者在原有治疗（不包括其他DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂）基础上加用西格列汀100mgqd（若eGFR≥30-<50mL/min/1.73m2，调整剂量为50mg，若eGFR<30mL/min/1.73m2，调整剂量为25mg，n=7332）或安慰剂（n=7339），随访中位值3.0年。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的不稳定性心绞痛的复合终点。HR0.70(P<0.001)本文档共57页；当前第30页；编辑于星期五\22点30分从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因需要创新机制的药物避免使用容易引起低血糖的药物本文档共57页；当前第31页；编辑于星期五\22点30分TECOS研究：西格列汀不增加低血糖风险P=0.33GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.研究设计：TECOS研究是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的事件驱动性研究，共纳入14735名≥50岁有心血管疾病史的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-8.0%），其中意向治疗分析纳入14671名患者，这些患者在原有治疗（不包括其他DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂）基础上加用西格列汀100mgqd（若eGFR≥30-<50mL/min/1.73m2，调整剂量为50mg，若eGFR<30mL/min/1.73m2，调整剂量为25mg，n=7332）或安慰剂（n=7339），随访中位值3.0年。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的不稳定性心绞痛的复合终点。本文档共57页；当前第32页；编辑于星期五\22点30分西格列汀与磺脲类相比低血糖发生率低NauckMA,etal;SitagliptinStudy024Group.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194-205.报告低血糖的患者比例减少85%研究设计：一项多中心、随机、双盲、活性对照、平行分组的非劣效性研究，共纳入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5%-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（≥1500mg/日）后，随机加用西格列汀100mgqd（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量可滴定至20mg/日，符合试验方案人群中的平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗52周。主要终点为52周时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化。P<0.001本文档共57页；当前第33页；编辑于星期五\22点30分西格列汀与磺脲类相比低血糖发生率低研究中53.9%使用格列齐特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.本文档共57页；当前第34页；编辑于星期五\22点30分从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因需要创新机制的药物避免使用容易引起低血糖的药物避免使用增加体重的药物本文档共57页；当前第35页；编辑于星期五\22点30分3B研究亚组分析：

超重或肥胖是影响血糖达标的重要因素P<0.001ZhouX,etal;CCMRAdvisoryBoardandCCMR-3BStudyInvestigators.PLoSOne.2016;11(1):e0144179.研究中43.0%的2型糖尿病患者超重（BMI24-27.9kg/m2），16.7%肥胖（BMI≥28kg/m2）。本文档共57页；当前第36页；编辑于星期五\22点30分西格列汀与磺脲类相比减轻体重主要终点结果：符合试验方案人群中，二甲双胍+西格列汀较基线7.30%降低HbA1c0.54%(n=248)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.31%降低0.51%(n=256)，差异为-0.03%(95%CI:-0.13%,0.07%)，疗效相近。研究设计：一项多中心、随机、双盲、阳性对照研究，在2型糖尿病患者中，评估二甲双胍基础上加用西格列汀或格列吡嗪治疗2年的疗效与安全性。研究共纳入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（≥1500mg/日）后，随机加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量可滴定至20mg/日，符合试验方案人群中的平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗2年。疗效终点为1年时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化。2年的研究结果未进行预定义疗效假设，因此不进行推论检验。SeckT,etal;SitagliptinStudy024Group.IntJClinPract.2010;64(5):562-576.Δ=-2.3kg(95%CI:-3.0,-1.6)所有治疗患者人群本文档共57页；当前第37页；编辑于星期五\22点30分西格列汀在血糖管理中较磺脲类更有优势西格列汀

vs.磺脲类降糖疗效相近治疗维持时间更长总体上延缓启用胰岛素的时间低血糖发生率更低减轻体重ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.NauckMA,etal;SitagliptinStudy024Group.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194-205.本文档共57页；当前第38页；编辑于星期五\22点30分FDA提出

降糖新药与心血管疾病风险评估指导原则FDA：为了确定降糖新药在2型糖尿病患者中的安全性，申请者必须证实该药物不会导致出现不可接受的心血管风险的增加Toestablishthesafetyofanewantidiabetictherapytotreattype2diabetes,sponsorsshoulddemonstratethatthetherapywillnotresultinanunacceptableincreaseincardiovascularrisk.http本文档共57页；当前第39页；编辑于星期五\22点30分台湾倾向评分匹配研究——在2型糖尿病患者中，比较二甲双胍基础上加用DPP-4抑制剂或加用磺脲类对临床结果的影响OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.本文档共57页；当前第40页；编辑于星期五\22点30分OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.华人世界重要的研究结果2015年11月3日发表于AnnalsofInternalMedicine（2014年度影响因子17.810）本文档共57页；当前第41页；编辑于星期五\22点30分研究设计研究目的：在接受二甲双胍加用DPP-4抑制剂或磺脲类治疗的2型糖尿病患者中，比较全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括缺血性卒中和心肌梗死）发生率、心衰致住院率和低血糖发生率研究方法：倾向评分匹配研究（以人群为基础的观察性队列研究）数据来源于台湾健康保险研究数据库纳入2009年至2012年期间年龄≥20岁的2型糖尿病患者，总计匹配10089对（10089名使用二甲双胍+DPP-4抑制剂的患者和10089名使用二甲双胍+磺脲类的患者）随访至发生死亡或2013年12月31日，平均随访时间3.3年评价指标包括药物暴露情况、药物暴露时间、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、心衰致住院率、低血糖等OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.台湾研究本文档共57页；当前第42页；编辑于星期五\22点30分研究流程图二甲双胍单药治疗患者（n=273091）联合治疗（二甲双胍+其他药物）（n=135899）使用DPP-4抑制剂或磺脲类作为二联药物（n=70340）排除患者（n=137193）缺少出生日期或性别等信息：314年龄<20岁：2204未开始联合治疗：134675使用非研究药物（n=65559）二甲双胍+磺脲类（n=60209）二甲双胍+DPP-4抑制剂（n=10131）OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.台湾研究本文档共57页；当前第43页；编辑于星期五\22点30分倾向评分匹配后的基线特征特征DPP-4抑制剂组

(n=10089)磺脲类组

(n=10089)标化差异年龄(岁)57.957.80.005男性，n(%)5433(53.9%)5449(54.0%)-0.003糖尿病病程(月)50.850.80.001合并症，n(%)冠状动脉疾病脑血管疾病心肌梗死高血压心衰外周血管疾病消化性溃疡慢性肾脏病肝病房颤血脂异常心脏瓣膜病癌症自身免疫性疾病3641(36.1)2105(20.9)405(4.0)7288(72.2)872(8.6)480(4.8)2688(26.6)1140(11.3)4020(39.8)285(2.8)7535(74.7)950(9.4)1197(11.9)478(4.7)3612(35.8)2127(21.1)419(4.2)7269(72.0)878(8.7)505(5.0)2659(26.4)1133(11.2)4016(39.8)290(2.9)7545(74.8)936(9.3)1196(11.9)466(4.6)0.006-0.005-0.0070.004-0.0020.0010.0070.0020.001-0.003-0.0020.0050.0000.006OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.台湾研究本文档共57页；当前第44页；编辑于星期五\22点30分DPP-4抑制剂相比磺脲类显著降低全因死亡率OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.HR0.63(P<0.001)台湾研究本文档共57页；当前第45页；编辑于星期五\22点30分DPP-4抑制剂相比磺脲类显著降低MACE*OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.HR0.68(P<0.001)*心肌梗死或缺血性卒中台湾研究本文档共57页；当前第46页；编辑于星期五\22点30分DPP-4抑制剂相比磺脲类显著降低缺血性卒中发生率OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.HR0.64(P<0.001)台湾研究本文档共57页；当前第47页；编辑于星期五\22点30分研究结论与加用磺脲类治疗相比，2型糖尿病患者在二甲双胍基础上加用DPP-4抑制剂治疗的全因死亡、MACE、缺血性卒中和低血糖风险更低OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.台湾研究本文档共57页；当前第48页；编辑于星期五\22点30分西格列汀——全球应用最广泛的DPP-4抑制剂本文档共57页；当前第49页；编辑于星期五\22点30分西格列汀高效抑制DPP-4酶活性TatosianDA,etal.DiabetesTher.2013;4(2):431-442.研究设计：一项随机、安慰剂对照、开放性的5个阶段交叉研究，旨在比较不同DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清中DPP-4酶活性的抑制百分比的谷值。研究共纳入22名18-65岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10.0%，平均值7.4%），这些患者为初治患者或已停用降糖药至少6周或12周。研究包括5个阶段，每个阶段为期5天，患者仅应用一种治疗药物，分别为(1)每日1次沙格列汀5mg，(2)每日1次西格列汀100mg，(3)每日1次维格列汀50mg，(4)每日2次维格列汀50mg，(5)安慰剂，两个阶段之间间隔至少10天。研究的主要终点为第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值，通过比较每个阶段第5天清晨给药后24小时与给药前DPP-4酶活性而得。研究没有评估DPP-4抑制剂的降糖疗效，因此DPP-4酶抑制作用之间的差异对降糖疗效的影响尚不清楚。第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值（95%CI）：西格列汀100mgqd（n=17）91.7%（91.4,92.1）；维格列汀50mgbid（n=17）90.6%（88.9,92.1）；沙格列汀5mgqd（n=20）73.5%（66.6,79.0）；维格列汀50mgqd（n=18）28.9%（17.9,38.4）；安慰剂（n=17）3.5%（-0.7,7.5）。*仅针对维格列汀每日2次方案。主要分析时间点本文档共57页；当前第50页；编辑于星期五\22点30分西格列汀强效降低亚洲/中国T2DM患者HbA1c1.MohanV,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):106-116.2.YangW,etal.JDiabetes.2012;4(3):227-237.3.PanC,etal;InstitutionInvestigators.DiabetesObesMetab.2012;14(8):737-744.4.PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28(3):268-275.5.YangW,etal.DiabetesResClinPract.2011;94(2):217-224.6.ZengZ,etal.CurrMedResOpin.2013;29(8):921-929.7./ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X301258.http:///ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt药物治疗时间患者人数基线HbA1cHbA1c改变*西格列汀西格列汀118周5308.7%-1.0%西格列汀+二甲双胍224周3958.5%-0.9%维格列汀维格列汀+二甲双胍324周4388.0%-0.5%沙格列汀沙格列汀424周5688.1%-0.5%沙格列汀+二甲双胍524周5707.9%-0.4%利格列汀利格列汀+二甲双胍和磺脲类624周1928.14%-0.68%阿格列汀†阿格列汀7,816周506-0.58%阿格列汀+二甲双胍7,816周506-0.69%*数据为组间比较的平均差异；†阿格列汀在中国人群中开展的临床试验尚未正式发表，目前尚不清楚具体的HbA1c基线值。以上数据来自不同研究，不应直接比较。本文档共57页；当前第51页；编辑于星期五\22点30分西格列汀vs.沙格列汀：更有效降低FPGScheenAJ,etal.DiabetesMetabResRev.2010;26(7):540-549基线值7.69%7.68%研究设计：一项多中心、随机、双盲、平行分组、阳性对照的3b期非劣效研究，共纳入801名≥18岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10.0%），接受固定剂量二甲双胍（1500-3000mg/日）治疗，并随机接受沙格列汀5mg/日（n=403）或西格列汀100mg/日（n=398）治疗18周。主要终点为18周时HbA1c较基线的绝对变化，若组间差异的95%CI的上限低于0.3%，则认为沙格列汀非劣效于西格列汀（符合试验方案人群）。0.09%(95%CI:-0.01,0.20)基线值8.8