第一章卤化反应

第一章卤化反应第一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四绪论第二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四一、药物合成反应课程的目的使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握药物制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，培养学生在实际药物合成工作中设计、分析问题和解决问题的能力。第三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四二、药物合成反应的研究对象和内容研究对象：有机合成药物研究内容：研究药物合成反应的机理、反应物结构、反应条件与反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。第四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四三、药物合成的发展趋势与新技术1.药物合成实现绿色化生产2.微生物转化应用于药物合成，许多难以用化学方法实现的反应得以顺利进行3.半合成药物技术得到广泛的应用4.利用不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物5.药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成第五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四四、药物合成反应课程教授内容

和特点第一章卤化反应第二章烃化反应第三章酰化反应第四章缩合反应第五章重排反应第六章氧化反应第七章还原反应第八章药物合成设计原理第六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四各单元反应的特点1、反应条件温和，操作简便，收率高2、反应具有较好的化学、区域和立体选择性3、适应性强，适用面广，实用性好4、原辅材料价廉易得，有丰富的来源5、不产生公害，不污染环境第七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四五、药物合成反应的类型和试剂的分类（一）反应类型1、按新键的形成分类分为:

碳—碳键形成碳—卤键形成碳—氮键形成碳—氧键形成等反应类型第八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、按反应机理分类分为:亲电取代亲电加成亲核取代亲核加成自由基等反应类型第九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四3、按引入的原子或基团的不同分为:卤化烃化酰化缩合氧化还原重排等反应类型第十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（二）反应试剂的分类1、亲电试剂

具有较高的活性能从作用物得到电子而形成共价键的试剂①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+等②可接收孤对电子的分子如Lewis酸③羰基碳原子等第十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、亲核试剂

提供电子与作用物形成共价键的试剂①负离子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等②具有孤对电子的分子如H2O，ROH，RNH2等③具有π电子的烯键、芳烃等3、自由基试剂

由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团第十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四六、药物合成反应课程的学习方法1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素，如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等及其药物合成的应用，并了解其反应机理。第十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用Delepine反应第十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四3、了解一些新试剂，新反应的特点、应用范围，并与类似反应进行比较.4、课前要预习，课后要做练习5、重视《药物合成实验》,提高自己的动手能力第十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第一章卤化反应HalogenationReaction

第十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四定义：有机化合物分子中引入卤原子(X)形成C-X键的反应称卤化反应。用途：

1、作为特定活性药物

第十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四5-氟尿嘧啶诺氟沙星第十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr第十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、制备药物中间体

3、卤原子作为保护剂、阻断剂第二十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四卤化反应的类型1、卤加成反应第二十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、卤取代反应HX（1）饱和烷烃、芳香环上的卤取代第二十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）烯丙位、苄位上的卤取代（3）羰基化合物α-位的卤取代第二十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四3、卤置换反应H原子外的基团X醇、酚、醚、羧酸：形成卤代烃、酰卤第二十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应第二十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四卤素(X2)：Br2、Cl2次卤酸(HOX)：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA、NCA)N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS、NCS)卤化氢(HX)：HCl、HBr常用的卤化剂：第二十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第一节不饱和烃的卤加成反应和卤素的加成反应和次卤酸(酯)的加成反应和N-卤代酰胺的加成反应和卤化氢的加成反应和硼烷的加成反应及卤解第二十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四1、X2对烯烃的加成一、不饱和烃和卤素的加成F2＞Cl2＞Br2＞I2

F2与不饱和烃反应太剧烈第二十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I

(I2太贵，需用I2时，用NaI发生置换反应)

第二十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四A、机理亲电加成（1）卤素与烯烃的亲电加成(3)(4)+(3)第三十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、产物构型主要为对向加成产物

双键上连有苯环（尤其是苯环上有给电子基）时，同向加成产物增加第三十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四X=H88%12%X=OCH363%37%第三十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四

氯电负性大，原子半径小，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向加成物会增加顺式加成产物不同卤素，产物构型不同第三十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四C、影响反应的因素ⅰ.烯烃的结构碳碳双键上连有给电子基，有利于反应的进行碳碳双键上连有吸电子基，不利于反应的进行HOOCCH=CHCOOH第三十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四ⅱ.卤素的活泼性F2＞Cl2＞Br2＞I2选择性：Cl2<Br2第三十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四ⅲ.溶剂CH2Cl2

、CHCl3、CCl4

、CS2等惰性溶剂33%*21%*52%*69%*13%*8%*亲核性溶剂中，有多种产物第三十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四ⅳ.催化剂路易斯酸和叔胺ⅴ.温度温度不宜太高，室温或0℃第三十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四D、立体化学：取决于烯烃的结构及空间位阻外消旋体a.无位阻的直链烯烃：对向（反式）加成第三十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四b.有位阻的脂环烯：（位阻小的一面加成）第三十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四立体化学问题（位阻）第四十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四20-25(84~85%)第四十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四ⅰ、氯、溴加成产物主要为对向加成产物，是一对外消旋体（无位阻的脂肪烯烃）ⅱ、氯加成时同向加成产物的比例增加，尤其是连有苯环，位阻较大的双键，甚至只得到同向加成产物ⅲ、空间位阻较大的环烯烃双键，通常只在位阻较小的一面加成形成单一异构体小结：第四十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四(2)卤素与烯烃的自由基加成引发剂：有机过氧化物、偶氮二异丁腈、紫外光——适用于双键上有吸电子的烯烃第四十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四

反应活性：炔烃<烯烃

得反式二卤烯烃

2、卤素对炔加成第四十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四二、不饱和酸卤内酯反应第四十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应1、次卤酸及其酯为卤化剂（1）反应机理第四十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）加成方向：

符合马氏规则，卤素加在含氢较多的碳上（3）卤化剂：A、次卤酸：需新鲜制备第四十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、次卤酸酯：次氯酸叔丁酯（可在非水溶液中进行）第四十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、N-卤代酰胺为卤化剂NBS英文名称：N-Bromosuccinimide别名：N-溴代丁二酰亚胺。NCSN-氯代丁二酰亚胺NBAN-溴代乙酰胺NCAN-氯代乙酰胺（1）常用的N-卤代酰胺：第四十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）反应机理：加成遵循马氏规则第五十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（3）反应特点：卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供-OH、-OR等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF）第五十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（4）实例NBSRO第五十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（5）Dalton反应第五十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四从烯烃制备α-溴酮的方法α-溴酮β-溴醇第五十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例：第五十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四四、卤化氢对不饱和烃的加成反应1、HX对烯烃的加成第五十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四A、反应机理（1）卤化氢对烯烃的离子型亲电加成符合马氏规则第五十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四 B、影响反应速率的因素a.烯烃的结构C=C上连有给电子基，有利于反应的进行C=C上连有吸电子基，不利于反应的进行b.卤化氢的反应活性HI>HBr>HCl>HF第五十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）溴化氢对烯烃的自由基加成第五十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四A、反马氏规则机理H原子加到含氢较少的碳原子上叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·第六十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四a.只有溴化氢才能与烯烃发生自由基型的加成反应b.注意自由基加成反应的条件：光照或过氧化物存在B、反应特点：第六十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例：第六十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、HX对炔烃的加成加成符合马氏规则第六十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应第六十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第六十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四本节要点1.不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学2.次卤酸（酯）和N-卤代酰胺等和不饱和烃反应的历程及其立体化学3.卤化氢对不饱和烃加成反应的历程及影响因素第六十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四思考题1卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？2归纳一下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？第六十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第二节烃类的卤代反应脂肪烃的卤代反应

-饱和烃卤取代

-苄位、烯丙位的卤取代芳烃卤代反应第六十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四一、脂肪烃的卤取代反应1、饱和脂肪烃的卤取代反应反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)

反应活性：F2>Cl2>Br2>I2

选择性：I2>Br2>Cl2>F2自由基历程第六十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四降冰片烷外向型(exo)70~95%第七十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、苄位、烯丙位的卤取代卤化剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化酮第七十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（1）反应机理（自由基历程）A、引发第七十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、链反应第七十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四C、终止第七十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）实例22第七十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第七十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（3）应用A、合成芳香族羧酸第七十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、合成芳醛：第七十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四二、芳烃卤代反应1、反应机理：离子型亲电取代反应第七十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四A、被极化的卤素分子B、在催化剂（如路易斯酸）作用下发生极化的卤素分子C、由卤化剂提供的卤素正离子D、其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺）2、亲电试剂的主要形式第八十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四3、影响反应的因素（1）芳烃A、芳烃的取代基的电性效应a.给电子基，有利于反应的进行（多卤代），主要在邻、对位取代第八十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第八十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四b.吸电子基，不利于反应（高温、Lewis酸、活性大的卤化剂），主要在间位取代第八十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第八十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、芳环不同，反应活性不同活性顺序：第八十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）卤化剂F2>Cl2>Br2>I2（3）催化剂AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2第八十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例：第八十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四本节要点1.烯丙位、苄位的卤取代反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素。2.芳香环的卤取代反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素.第八十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第三节羰基化合物的卤代反应羰基化合物第八十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四特点第九十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第九十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四本节内容：醛、酮的-卤取代反应烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应羧酸衍生物的-卤取代第九十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四一、醛酮α-位氢的卤代反应

卤化剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物1、酮α-卤代反应第九十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（1）酸催化下的α-卤代反应A、反应机理：亲电取代反应第九十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、影响反应的因素a.催化剂：质子酸、Lewis酸b.碱：未质子化的羰基化合物（反应原料）第九十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四c.酮的结构羰基α位有给电子基，有利于卤取代反应，羰基α位有吸电子基，不利于反应进行不对称酮：卤取代的位置在给电子基较多的α位83~85%第九十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四53%32%55~58%第九十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）碱催化下的α-卤代反应A、反应机理：第九十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、影响反应的因素a.催化剂无机碱：NaOH、Ca(OH)2有机碱：三乙胺、吡啶第九十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四b.酮的结构羰基α位有给电子基，不利于卤取代反应，羰基α位有吸电子基，有利于反应进行不对称酮：卤取代的位置在有吸电子基较多的α位第一百页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四卤仿反应

乙醛或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用，

-H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿第一百零一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四溴仿-甲基酮例：第一百零二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四C、1,3-二羰基化合物第一百零三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（3）α-羰基自由基取代选择性地对烷基取代较多的α-H进行溴代游离基反应促进剂第一百零四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（4）α,β-不饱和酮的α´-卤取代反应选择性卤化剂四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）第一百零五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四选择性溴化剂H+第一百零六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、醛α-H卤代反应（1）脂肪醛：间接方法第一百零七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四直接方法：采用选择性溴化剂第一百零八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）芳香醛：羰基上的氢卤代第一百零九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应1、烯醇酯的卤化反应第一百一十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、烯醇硅烷醚卤化反应第一百一十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第一百一十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例第一百一十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四3、烯胺卤化

不对称酮的α-卤代通过烯胺卤化主要在取代基较少一面进行第一百一十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四三、羧酸衍生物的α-H卤代反应RCOX,RCN,(RCO)2O,：直接卤代第一百一十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四羧酸及其酯：先转化成酰卤或酸酐后α-卤代第一百一十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四本节要点1.醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素。2.烯醇酯、烯胺的卤化反应。第一百一十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第四节醇酚醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应1、与HX反应（1）可逆反应脱水剂：浓硫酸、浓磷酸、无水ZnCl2、CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、氯仿、甲苯第一百一十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）反应机理：亲核取代A、双分子亲核取代(SN2)：构型翻转过渡态Br-OHBrOHBrOH-第一百一十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四B、单分子亲核取代(SN1)：伯醇主要按SN2机理进行，叔醇、苄醇、烯丙醇等主要按SN1机理进行，仲醇介于二者之间第一百二十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（3）反应活性醇：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇卤化氢：HI﹥HBr﹥HCl﹥HF第一百二十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（4）醇与碘的置换反应常用碘化剂：KI/95%H3PO4第一百二十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（5）醇与氯的置换反应活性较大的叔醇、苄醇：浓盐酸或HCl气体伯醇：浓盐酸-氯化锌(Lucas试剂)第一百二十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四2、醇与氯化亚砜的反应ROH+SOCl2RCl+SO2+HCl（1）反应机理第一百二十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）催化剂：吡啶、ZnCl2，加速反应的进行第一百二十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四3、醇与卤化磷反应卤化剂：PCl3、PCl5构型翻转第一百二十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例第一百二十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四4、与有机磷卤化物的反应三苯基膦卤化物(Ph3PX2)、亚磷酸三苯酯卤化物((PhO)3PX2、(PhO)3P+RX-)第一百二十八页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四5、醇与其它卤化剂的反应选择性地卤化烯丙位、苄位羟基（1）第一百二十九页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例第一百三十页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四（2）恶第一百三十一页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四例第一百三十二页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四二、酚的卤置换反应反应活性：酚<醇强卤化剂：PCl5、PCl5/POCl3、有机磷卤化物PCl5>POCl3P-π共轭第一百三十三页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第一百三十四页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四三、醚的卤置换反应HX：HI,HBr,KI/H3PO4Lewis酸：BF3、BBr3、BCl3三甲基硅烷溴(碘)化物HX(或Lewis酸)环醚和芳基烷基醚易反应第一百三十五页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第一百三十六页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第一百三十七页，共一百五十五页，编辑于2023年，星期四第五节羧酸的卤置换反应一、羧羟基卤置换反应