空气净化系统和臭氧消毒验证

空气净化系统和臭氧消毒验证第一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

前言药品生产的特点要求“洁净”生产要求防止交叉污染，特别是人员对产品的污染物料、产品需要合适的贮存条件需要防止有害物质对人员的危害。。。。。。第二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一前言HVAC是什么？HeatingVentilationAirConditioning通称为供热、通风和空气调节*本讲义中HVAC系统系指用于制药工业的洁净空调系统3第三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

前言HVAC系统能做什么控制药品及生产过程中的环境，保证产品质量；帮助预防交叉污染防止有害物质对人员及环境的影响提供新鲜空气，使人员舒适。。。。。。第四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一内容HVAC的原理GMP对HVAC的要求HVAC的设计HVAC系统验证第五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一系统的构成系统净化空气的原理12第一章HVAC系统的原理第六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一系统构成典型的HVAC系统示意图7第七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一系统构成空气处理单元辅助单元：冷却、冷冻系统、加热系统等管道系统：新风、回风、送风、排风控制系统第八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元风门混和段回风初效 过滤预热段风机消声缓冲空段去湿表冷器冷却送风、去HEPA过滤器 中效结构9第九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一一个用于向室内提供空气、返回排出的空气的电动的空气转移设备，它通过管道系统提供足够的空气以通风、加热、冷却或克服空气压力损失。类型：离心式、轴流式、螺旋桨式空气处理单元

风机应用广泛高容量、中等压力中等容量、底压力第十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一一系列旋管组成的传热装置，使用蒸汽或热水、热空气处理单元加热盘管

乙二醇作为加热介质，向空气气流中添加热焓。电 热的空气加热构件也被称为加热旋管。

第十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一一系列旋管组成的传热装置，以冷冻液体或冷冻剂空气处理单元冷却盘管

为冷却介质，降低空气气流的显热和可能的潜热 （通过使水蒸汽冷凝）。

第十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一协同运行，先降温除湿，再升温确保室内温度。

空气处理单元加热、冷却盘管协同运行第十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一通过向受控空间直接添加水蒸气或在供气气流中添空气处理单元

增湿器第十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一从空气中移除水蒸气以降低湿度的装置。空气处理单元

除湿器转轮除湿工作原理第十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一过滤器类别

过滤对象（尘粒直径）尘粒除去滤（%） （对0.3μ粒径）初效>5μm<20中效1—5μm20-50高效<1μm>99.91空气处理单元三级过滤器16第十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一初效过滤器

材质：无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等，外框材 料可选纸框、铝框、镀锌板框 结构：板式、折叠式、袋式 作用：过滤5um以上尘埃粒子 质量标准：GB/T14295-93《空气过滤器》、JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》初始压差：≤50Pa过滤效率：对≥5微米粒子，过滤效率80%＞E≥20%空气处理单元第十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元进口初效过滤器级别：欧盟：G1、G2、G3、G4美国：C1、C2、C3、C4、L5、L6过滤效应级别过滤效应欧盟 G1 G2 G3 G4

美国 C1C2-C4 L5 L6（对粒径≥5.0μm的粒子）

E≥20% 50＞E≥20% 70＞E≥50% 90＞E≥70%第十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元中效过滤器材质：有机玻璃纤维、无纺布结构：板式、折叠式、袋式作用：过滤1-5um尘埃粒子质量标准：GB/T14295-93《空气过滤器》、JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》初始压差：≤80Pa过滤效率：对≥1微米粒子，过滤效率70%＞E≥20%第十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元进口中效过滤器级别：欧盟：F5、F6美国：M9、M10、M11、M12过滤效应级别过滤效应欧盟

F5 F6

美国

M9、M10M11、M12（对粒径≥1.0μm的粒子） 50＞E≥30% 80＞E≥50%第二十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元高效过滤器（HEPA）材质：玻璃纤维结构：有隔板、无隔板作用：过滤≤1um尘埃粒子无隔板高效过滤器有隔板高效过滤器与有隔板过滤器的矩形通道相比，无隔板过滤器的V形通道进一步改善了容尘的均匀性，延长了使用寿命21第二十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元高效过滤器（HEPA）质量标准：GB13554-92《高效空气过滤器》初始压差：≤220Pa过滤效率：按GB6165规定的钠焰法测试，其效率如下：级别

A B C D

过滤效率对≥0.5微米粒子，E≥99.9%对≥0.5微米粒子，E≥99.99%对≥0.5微米粒子，E≥99.999%对≥0.1微米粒子，E≥99.999%第二十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一空气处理单元进口高效过滤器（HEPA）级别：欧盟：H12、H13美国：H16、H17过滤效应级别过滤效应欧盟

H12 H13美国H16 H17（对粒径≥0.5μm的粒子）

E≥99.9% E≥99.99%第二十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一辅助单元主要为空气处理装置提供冷、热源的辅助设施，通常包括：冷源：冷水（风冷）机组、冷却塔热源：蒸汽、电加热器洁净区化学试剂熏蒸设施第二十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一辅助单元冷冻、冷却系统25第二十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一系统类别系统工作压力 P（Pa）密封要求低压系统P≤500接缝和接管连接处严密中压系统500<P≤1500接缝和接管连接处增加密封措施高压系统P>1500所有的拼接缝和接管连接处，均应采取密封措施风管系统分类：按作用分为：新风、送风、排风、回风按系统分为：高压、中压、低压第二十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一风管系统材质：一般采用镀锌钢板，不锈钢、纤维玻璃、有时铝都是可以接受的材质管道内面必须光滑外形：矩形管道，须采用折叠架或固件来加固，以便防止变形和震动采用环型的管道更好但是占用更大空间管道系统必须气密

27第二十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统控制系统包括：控制系统：提供工程信息和工程报警记录系统：为环境维持在规定范围内的提供的一个报警和记

录系统第二十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统控制系统类型：基本控制系统：单一的控制单元或单一的组合控制单元，如：温湿度控制单元；或许具有报警功能，但没有监测系统运行、分析趋势或系统内部件状态的功能第二十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统控制系统类型：中央集成控制系统：如建筑管理系统（BMS）或自动化系统（BAS），专有集合系统。由大量的局部独立控制板、现场控制板或远距离控制板组成。系统中的各种控制板被网络缆线连接到一个或多个“监督者”——终端电脑。终端电脑能够使工作人员看到输入输出信号，建立记录系统，使工作人员检查运行数据和趋势，改变初始设置点，在中心位置生成报警报告。第三十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统通常具有以下功能：参数与设备状态检测、显示参数和设备显示，通过集中监控系统主机系统的显示或打印单元以及就地控制系统的光、声响等器件显示某一参数是否达到规定值，或显示某一设备运行状态。自动调节与控制参数自动调节与控制，使某些运行参数自动的保持规定值或按预定的规律变动，如：自控加热、制冷、调节风量工况自动转换工况自动转换，如：生产间隙变频运行第三十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统通常具有以下功能：设备连锁与自动保护连锁功能，使相关设备按某一指定程序顺序启停，如送风机和排风机的启停顺序；自动保护功能，如：系统的电加热器应与送风机联锁，并应有无风断电、超温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。报警功能自动保护和报警：指设备运行状况异常或某些参数超过允许值时，发出报警信号或使系统中某些设备及元件自动停止工作。第三十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统通常具有以下功能：记录功能每个公司都对记录有自身的个性要求——有可能只是对制造过程中警报的记录，或甚至不记录警报！而是批次记录表的记录。推荐进行实际记录。以目前的数据资料记录系统而言，实际记录一般包含连续记录表、或每日的最小/大平均数、标准偏差的记录。第三十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一控制系统示例

34第三十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一系统的构成系统净化空气的原理12第一章HVAC系统的原理第三十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一净化空气的原理对空气进行净化处理，并采用适当手段防止污染，以满足药品“净化生产”要求，其基本原理主要包括以下方式：过滤空气组织气流，有效通风设置压差，防止污染第三十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一过滤高效过滤器过滤原理：拦截效应：当某一粒径的粒子运动到纤维表面附近时，其中心线到纤维表面的距离小于微粒半径，灰尘粒子就会被滤料纤维拦截而沉积下来。惯性效应：当微粒质量较大或速度较大时，由于惯性而碰撞在纤维表面而沉积下来。扩散效应：小粒径的粒子布朗运动较强而容易碰撞到纤维表面上。重力效应：微粒通过纤维层时，因重力沉降而沉积在纤维上。静电效应：纤维或粒子都可能带电荷，产生吸引微粒的静电第三十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一过滤高效过滤器过滤原理：干净的过滤器

附着灰尘的过滤器 通过综合效应截留粒子，非简单的孔径滤除

38第三十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织什么是气流组织气流组织是指对气流流向和均匀度按一定要求进行组织就是在房间内合理地布置送风口和回风口，使得经过净化和热湿处理的空气，由送风口送入室内后，在扩散与混合的过程中，均匀地消除室内余热、余湿和污染，从而使工作区形成比较均匀而稳定的温度、湿度、气流速度和洁净度，以满足生产工艺和人体舒适的要求。总风量均匀度换气次数要求有效 通风第三十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织总风量需要多少空气流量？足够的净化空气来抵消室内产生的污染并且足够抵消排风和漏风确保每人需要的新风量考虑设备产生的热量、湿度第四十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织气流组织类型

依靠均匀的分布的洁净空气的置换、稀释作用净化环境

第四十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织关于换气次数在一定时间内将房间体积的空气置换的次数，重要的参数计算方法：每小时内进入房间总风量/房间体积需要多大的换气次数取决于气流流型的效率，哪种送排风方式能更快的除去污染不能用换气次数代替“有效通风”第四十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织提高有效通风的提示送风口的形式、位置及送风射流的参数（例如，送风量、出口风速、送风温度等）注意房间的几何形状（考虑散流器使送风更均匀

工艺设备，特别是产热设备 及其排风），送风和回风均 匀布局，均匀分配空气

回风口的位置

第四十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织提高有效通风的提示合理布局，及时排污从源头捕获污染物，设计向回风方向清扫污染物

气 流 方 向第四十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织合理设计洁净室内部气流组织，利用气流将生产过程中的污染物及时排出室内空气总是从压力高的流向压力低的地方，合理利用气流压力来布置整个生产区域的气流组织第四十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一压差压差：提高关键操作房间的静压差降低产生污染的操作间静压差采用气闸将洁净、非洁净区域隔离第四十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一压差气闸：在关键区域之间控制人流和物流的房间用于人员更衣、物料清洁和消毒始终保持一道门关闭来控制压差第四十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一压差气闸的三种方式：阶梯型：保护关键区域，不密闭气泡型：保护关键区域，密闭下沉型：保护关键区域，密闭且去污染

第四十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一第二章新版GMP对HVAC的要求1对机组的要求2对温湿度的要求3对气流组织的要求4对压差的要求5对洁净度的要求第四十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一GMP对机组的要求无菌附录第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。无菌附录第三十四条应设送风机组故障的报警系统。机组需要连续运行机组控制系统具有故障报警功能第五十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一GMP对温湿度的要求第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。不再直接强调具体的控制范围由企业根据物料、产品的性质及贮存条件确定根据生产的工艺要求确定考虑设备、仪器的稳定性、精确性人员的舒适度（非GMP、最低要求）第五十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一GMP对气流组织的要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。无菌附录第三十条。。。更衣室应当有足够的换气次数。。。无菌附录第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。我国GMP中首次提出“有效通风”、“换气次数”的要求对气流流型做出检测规定第五十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一GMP对压差的要求第四十八条洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；无菌附录第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，。。。。。。无菌附录第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。无菌附录第三十四条。。。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。第五十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一GMP对压差的要求要求设置压差，维持压力关系以控制污染不同等级之间明确具体要求同等级之间未作具体规定，企业可根据产品风险加以设置更衣室的设计压差的检测

第五十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一GMP对洁净度的要求洁净级别重新分级第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，。。。。。。无菌附录第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达

到“静态”和“动态”的标准。

直接采用了

ISO14644的洁 净分级标准

第五十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一洁净度级别

GMP对洁净度的要求我国GMP采用的洁净度标准：悬浮粒子指标

悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)

B级

C级

D级352035203520003520000202929002900035203520003520000

不作规定

20 2900 29000不作规定为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。第五十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

GMP对洁净度的要求我国GMP采用的洁净度标准：微生物指标

表面微生物级别

A级

B级

C级

D级浮游菌

cfu/m3

<1 10 100 200沉降菌（φ）

cfu/4小时

<1 5 50 100接触碟（φ）

cfu/碟

<1 5 25 50

5指手套cfu/手套

<1 5

－ －

专用于动态测试

第五十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一第三章HVAC的设计设计流程用户需求URS功能设计 详细设计设计确认DQ关键项目的设计1•如何设计HVAC？•什么样的系统适合我们？•如何让系统符合要求？23 45 6第五十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一1设计流程UserRequirementsSpecification

用户需求FunctionalSpecifications

功能设计

DesignSpecifications

设计规范（详细设计）

BuildSystem

构建体系

（DQ、建造）PerformanceQualification

性能确认

OperationalQualification

运行确认InstallationQualification

安装确认设计发展第五十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一用户需求URS这是个什么样的文件？UserRequirementSpecification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件它的重要性URS是用户对系统/设备的具体输出要求的详尽描述，系统/设备的设计将围绕URS展开，它决定了系统/设备的性能URS是验证的源头，从DQ开始，所有文件的变更都是GMP检查的范围，URS是DQ的技术支持性文件之一应尽早确定并固定化，后期的改动都可能导致成本的增加第六十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一用户需求URS它的内容可以从以下一些方向来考虑依据相关设计参数要求系统设备的需求控制系统的需求系统建造要求EHS的要求第六十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一设备名称URS要点外壳材质、保温、密封性风机风量、功率、变频新风风口面积、新风阀、百叶回风回风位置、是否安装防倒灌装置、温湿度监控表冷器冷却能力；加热器加热能力初中高效材质、级别、压差及监测口；送风量偏差，散流器送风送风量、温湿度监控消毒设施消毒方式、介质、装置的技术要求URS参考要点空调机组设备要求第六十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一设备名称URS要点冷水机组冷冻水的设计压力、温度蒸汽压力加湿器过滤孔径0.45um、过滤后管道要求使用304不锈钢管，保证进入机组加湿蒸汽的洁净度。管道空调冷冻水进水管路安装过滤阀，冷冻水管路、蒸汽管路、加湿器自动控制阀安装检修旁通阀门。电气要求电源、电控柜URS参考要点辅助设备要求第六十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一项目URS要点风量截面积满足设计风量风管制作材质、清洁、加固、压力、风管连接方式、保温密封性检查方法、标准防倒灌措施排风管道是否安装止回装置过滤器级别、安装及检查孔口清扫孔、风量风压测试孔URS参考要点风管系统的技术要求第六十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一项目URS要点控制方式系统控制分手动和自动主系统自动控制，根据设置的参数、程序自动调节工作状态；所有的检测参数都可形成历史数据及历史曲线、历史记录，具备报警功能，控制系统具有备份及紧急修复功能。手动模式手动开启空调系统，根据房间的温度和湿度实际值与要求值之间的差别，调节冷冻水、蒸汽、加湿器阀门参数进行实时控制调节。此模式主要用于应急状态下的运行。应急运行在控制系统瘫痪或出现故障短时间无法修复时，操作员可根据洁净区反馈回的温湿度、压差信息，凭经验操作运行系统以保证正常生产过滤器压差控制在机组箱体安装初中效过滤器压差表，该信号可同时传递到控制电脑并实现高低限设定报警控制。选择具有代表性的高效过滤器安装压差表检测其前后压差，该信号可同时传递到控制电脑并实现高低限设定报警控制。URS参考要点控制系统的需求第六十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一项目URS要点数据管理自动贮存、备份；数据管理权限及密码设置；数据自动统计消防要求控制系统与安全消防功能联动，符合现行的安全消防设计规范。连锁控制房间净压与空调机组变频器、新风调节阀联动控制，解决因过滤器堵塞造成的送风量减少问题。控制器空调温湿度主控制探头安装在总回风管，新风管安装辅助温湿度控制探头，修正外界温湿度变化对系统的影响。控制温湿度感应器测量精度要求±0.5℃，±2%。需在关键操作间安装温湿度探头及高效过滤器压差感探头，对洁净区进行在线监测，测量温湿度感应器测量精度要求±0.5℃，±5%，压差感应器测量精度为量程的1%Pa。URS参考要点控制系统的需求头，第六十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一功能设计纲要性的设计，说明HVAC的功能，它是如何工作的，如：系统数量、服务的区域关键参数，验收标准HVAC是怎么工作的？控制系统和自动化系统如何处理偏差和报警维护第六十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一详细设计详细的设计，说明该如何建造HVAC系统，是功能设计的发展，主要是根据前一阶段完成施工图就手段和方法达成一致建造使用的材料产品标准测试标准测试的责任（检漏、压力等）注意细节！如：洁净室的细节、设备连接的细节完成施工说明书、项目总进度计划第六十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一设计确认DQ确认设计的项目（包括HVAC系统）完全满足用户要求URS、FDS是其支持性文件可以制作URS/FDS符合表，检查是否每一用户需求均得到了满足对于未满足的需求应评价，是否合理？是否重要？是否可以放弃第六十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计与药品生产、质量直接相关的参数洁净度温湿度上述指标需要依靠系统因素实现：压差气流组织换气次数自净时间风量平衡第七十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计--洁净度洁净度包括悬浮粒子数、微生物数（沉降菌、浮游菌）采用标准最早的标准：联邦标准FS209ISO14644-1标准，替代FS209，广泛采用GMPS采用的不同标准：FDA、EU、SFDA第七十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计--洁净度悬浮粒子与微生物的关系粒子与微生物在空气中的存在形式存在的粒子数反映了潜在的微生物在关键区域连续出现少量的≥5.0μm粒子时，可能是污染事件的征兆第七十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计--洁净度A级处于未完全密封(轧盖前产品视为处于未完全密封状态)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装第七十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计--洁净度B级混合、分装A级区域的背景区域要求洁净度指标，未要求单向流的气流模式C级、D级重要程度较低的洁净操作区第七十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

关键项目的设计--洁净度“洋葱”模式

B级

A级

C级

D级第七十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—温湿度工艺物料、产品的要求仪器稳定运行，避免潮湿、静电的影响设备产热的考量控制微生物生长人员舒适度的需求

无特殊要求时，温度可控制在18～26℃，相对湿度可控制在45%～65%。

第七十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—压差梯度压差设计GMPs要求压差从洁净级别最高的到最低的房间逐渐递减FDA要求：至少10-15Pa；EU要求：10-15Pa（参考值）第七十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—压差更衣间的设计按气闸方式设计，要求一定的换气次数由于房间较小，不需要太大的送风在更洁净的终端送风更衣室末端要求达到相关净化室的级别必要时考虑进出分开第七十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—气流组织应对气流流型进行评估，避免乱流或涡流引起的空气聚集产生污染关键区域气流流型应进

行在位分析（可视化研 究），证明其为单向流， 并覆盖产品

第七十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一级别100级10000级10万级换气次数 或风速0.2-0.515-2510-15关键项目的设计—换气次数换气次数

GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范级别100级10000级100000级 《药品生产质量管理规范》：未对换气次数要求（未指明标准） 上述二标准中均未提及B级换气次数要求。

第八十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—换气次数B级的换气次数通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达40—60次。均匀布置送风口，在送风支管上安装定风量调节装置(CAV)，配合总送风调频装置对关键区域室内的风量精确调控。第八十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—自净时间什么是自净时间洁净室被污染后，净化空调系统开始运行至恢复到稳定的规定室内洁净度等级的时间。它是系统排出污染能力的指标GMP要求关键区域从动态到静态的自净时间应达到15-20min（指导值），C、D级符合要求C、D级的标准可参考《洁净室施工及验收规范》GB50591-2010第八十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一关键项目的设计—送回排及风量平衡新风量

按照GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范，新风应取下列的最大值补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量室内每人新鲜空气量不小于40m3/h第八十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一送风量

按照GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范，新风应取下列的最大值按换气次数计算或按室内发尘量计算，确保自净时间符合设计要求根据湿、热负荷计算的送风量向室内提供的新鲜空气量另外需要考虑：能够满足冷却负荷能够抵消排风量+流失量能够抵消微粒关键项目的设计—送回排及风量平衡第八十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一回风

空气进入洁净室后被污染，但其温湿度变化不大的，可以经过重新过滤处理，将其变为洁净空气再利用注意回风口应易于清洁回风口的布局一般采用室内侧下部回风，与送风口合理布局，保持室内气流组织的合理性回风口应远离单向流，以免影响其流向散发粉尘和危害物质的洁净室不采用走廊回风，也不应采用顶部回风关键项目的设计—送回排及风量平衡第八十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一哪些情况需要排风生产过程中散发粉尘的洁净室，经处理后仍不能避免交叉污染的生产中使用有机溶媒，且因气体聚集可能导致火灾或爆炸危险的病原体操作区生产中产生大量有害物质、异味或挥发性气体的关键项目的设计—送回排及风量平衡第八十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一排风装置方式：全排、局排，注意避免影响室内风量，从而影响压差防倒灌措施排放含易燃易爆气体的应采用防火防爆措施高致敏性药品，如青霉素类药品的排风需经高效过滤器过滤后排放采用熏蒸消毒的洁净室应设置消毒排风设施关键项目的设计—送回排及风量平衡第八十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一风几种排风装置关键项目的设计—送回排及风量平衡送风排风过滤机组排风高效空气过滤器洁净室 回风口排风加过滤器排风止回阀高效空气过滤器

送洁净室 回风口进风排风加止回阀排风送风

洁净室高效空气过滤器回风口排风电动阀与止回阀联锁M第八十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一对密闭房间

空气进入量=外出量

进风量+渗入量=渗出量+回风量+排风量对HVAC系统

送风量=新风量+回风量新风量=排风量+压差风量房间HVAC系统进风排风渗出空气被相邻洁净室压力推进渗入空气被相邻洁净室压力推进 回风关键项目的设计—送回排及风量平衡

进出必须守恒第八十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一为保持各洁净室内稳定的压力，空调系统和送至个房间 的风量均应保持恒定，常用的方法是采用风机调频控制它是一套风机变转速调速装置，根据阻力变化，调节电 机电流频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系 统风量保持恒定。优点：可使系统风量恒定、房间压力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。关键项目的设计—送回排及风量平衡第九十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一第四章HVAC的验证

安装确认 运行确认性能确认1 23第九十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一验证流程URS

HVAC/FDSCleanroom/FDSIQ/OQ

IQPQDQ

DQ第九十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一安装确认(IQ)风管制作、清洁、安装机组及辅助系统安装系统安装过程

系统连接 全面清洁：室内清扫、系统清 洁 风机空吹：12小时以上 安装中效过滤器 安装高效过滤器 高效过滤器泄漏检查：气溶胶

现场安装

DOP（邻苯二甲酸二辛脂）试验

PAO（聚烯类）试验

第九十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一安装确认(IQ)文件资料检查,包括:图纸，P&IDs(布局、管道平面图、管道网络、等压、电力、网络、控制)PLC文件(硬件和软件)备用件清单和消耗品使用手册、技术文件、安装资料HEPA过滤器完整性检测报告管道清洁和泄露检测报告关键仪表校验报告第九十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一安装确认(IQ)-风管制作、安装及测试风管制作 风管应按材料与不同分部项目规定的加工质量验收，一是要按风管的类别，是高压系统、中压系统，还是低压系统进行验收；二是要按风管属于哪个子分部进行验收。风管材质及厚度检查：表层镀锌层不得有严重损坏现象，如：大面积白花、锌层粉化风管规格符合要求：外径、边长及截面积风管制作：风管板材拼接的咬口缝应错开，不得有十字型拼接缝风管连接：法兰连接，一般不得采用焊接，密封胶嵌缝，垫片厚度不应小于３mm。垫片不应凸入管内，亦不宜突出法兰外。连接法兰的螺栓应均匀拧紧，其螺母宜在同一侧第九十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一安装确认(IQ)-风管制作、安装及测试风管安装风管安装前，应清除内、外杂物，并做好清洁和保护工作风管与洁净室吊顶、隔墙等围护结构的接缝处应严密。第九十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一风管严密性检查

风管安装后需进行严密性检查

漏光试验

漏风试验

1、低压系统风管的严密性检验应采用抽检，抽检率为５％，且不得 少于１个系统。在加工工艺得到保证的前提下，采用漏光法检测。 检测不合格时，应按规定的抽检率做漏风量测试。 2、中压系统风管的严密性检验，应在漏光法检测合格后，对系统漏 风量测试进行抽检，抽检第为２０％，且不得少于１个系统。 3、高压系统风管的严密性检验，为全数进行漏风量测试。

系统风管严密性检验的被抽检系统，应全数合格，则视为 通过；如有不合格时，则应再加倍抽检，直至全数合格。

安装确认(IQ)-风管制作、安装及测试第九十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

安装确认(IQ)-风管制作、安装及测试

漏光试验：方法：

对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。标准：低压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过2处，且100m接缝平均不应大于16处。中压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m接缝平均不应大于8

处为合格。漏光试验中发现的条形漏光，应进行密封处理。

第九十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一针对中高压系统将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装置连接到被试风管上。关闭进风挡板，启动风机。逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持在1.5倍的工作压力下，风管的咬口或其他连接处没有张口、开裂等损坏的现象注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音，将每个漏风点

作出记号并进行修补。安装确认(IQ)-风管制作、安装及测试漏风试验：第九十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一安装确认(IQ)系统进行全面清扫和

系统连续试车１２h 以上后，在现场拆开 包装并进行安装空调系统过滤器的安装第一百页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一安装确认(IQ)高效过滤器(HEPA)性能试验检漏试验方法：DOP和PAO扫描方法：探头移动速度v<5cm/s判断标准：η≥99.97%（万级）总检漏评价：过滤器下游侧大气尘

或气溶胶对上游侧0.3μm和0.5μm 粒径应分别达到3×10-4与1×10-4以 下。累计修理面积大于总面积的5% 时，过滤器应报废。第一百零一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一测试范围:大输液生产线洗瓶机 出口处-灌封机层流台测试仪器：悬浮粒子计数器，

TDA-2G,97-11校验， 烟雾发生器TDA-4Blite

压差计/风速仪，

TSI8388-M-S,98-02校验

房间号：T15-201

测试日期：1998-06-09

测试人：

过滤器尺寸 第1,3,4,7,9-15，610x1220x152mm 第2号610x915x152mm第8号610x610x152mm

合格标准：泄漏率<0.03%，结果：0.000%结论：合格风速标准：0.35±0.10m/s结果：最小：0.28m/s

最大：0.45m/s

平均：0.37m/s结论：合格在第9、12号过滤器边缘泄漏率分别为0.002%和0.004%，均在合格范围。

10.000% 0.40 0.41 0.39

40.000% 0.35 0.33 0.38

32 0.000%0.000% 0.36,0.35,0.360.38,0.37, 0.35泄漏率

5 0.000% 0.35 0.39 0.39 6 0.000% 0.35 0.30 0.38 7 0.000% 0.36 0.31 0.31 9 0.002% 0.38,0.43,0.39 12130.004%0.000% 0.350.41 0.440.41 0.440.40

120.000% 0.35 0.32 0.35

14150.000%0.000% 0.400.44 0.420.45 0.400.43

万 级 灌 装 室

8 0.000%0.38,0.35 110.000%

0.28 0.29 0.30第一百零二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一运行确认(OQ)空气净化系统运行确认：空气净化系统运行确认是为了证明系统达到设计要求而进行的实际运行试验；所有设备开动（包括排风和除尘机）来调节系统风量及房间

压力。第一百零三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一运行确认(OQ)SOP审阅(运行和维护)操作和维护人员培训核实关键仪表校验功能设计要求(FS)的审阅单个单元启动与停止（要求特殊顺序）第一百零四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一运行确认(OQ)各种测试试验，如：控制系统/输入/输出回路和功能测试单机运行系统联合运行系统偏风量测试关键警报测试(例如：压力警报、低送风进风)互锁测试停电和恢复测试安全测试(例如紧急停运)第一百零五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一性能确认(PQ)3次连续的测试，包括：压差测试悬浮粒子测试换气次数气流组织自净时间温湿度微生物第一百零六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一压差测试房间压差测试测定时间：空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定测定仪器：精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计

压差测定第一百零七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一压差测试系统过滤器压差测试VFD高效粗效中效

洁净室排风80Pa200Pa50Pa100Pa250Pa500Pa新风

PE第一百零八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

悬浮粒子测试测试状态空态：室内无设备、人员静态：安装设备，但无人员动态：实际生产状态第一百零九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一

悬浮粒子测试测试仪器凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。采样位置与采样点数距地0.8m采样漏斗、采样管与采样方向：漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为小于1.5m,采样方向正对气流方向。采样流量：2.83L/min、28.3L/min、100L/min第一百一十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一面积㎡最少取样点数10010000100000＜10222≥10～＜20422≥20～＜40822≥40～＜1001642悬浮粒子测试测试方法GB／T16292－2010医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法取样点：对于取样点数为2-9个的取样点，应遵循95%的置信限

度要求，超过9个取样点的，可以不计算置信限度第一百一十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一悬浮粒子测试测试方法取样量：GB／T16292－2010要求：采样点的数目不得少于2个，总采

样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且 不同采样点的采样次数可以不同。级别采样量≥0．5μm≥5μm

100 100001000005.662.832.83

---8.58.5第一百一十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一采样点数L23456789>9t6.312.922.352.132.021.941.901.86—注：当采样点数多于9点时，不需要计算UCL。悬浮粒子测试

结果计算：1、采样点的平均粒子浓度（粒/m3）A=2、平均值的均值（粒/m3）M=C1+C2+...+Cn nA1+A2+...+An

L

3、标准误差SE= 4、置信上限（粒/m3）UCL=M+t×SE(粒/m)

95%置信上限的t分布系数

第一百一十三页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一悬浮粒子测试测试方法（新版GMP的要求）采用国际标准ISO14644-1新版GMP的变化：洁净级别改变，确认A级时采样量应达到1m3，

日常监控时，采样量可以与验证时不同；

第一百一十四页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一C=10N×0.1D悬浮粒子测试测试方法各种被考虑粒径D的粒子Cn的最大允许浓度用下述公式确定：

Cn—大于或等于被考虑粒径的粒子最大允许浓度（pc/m3空气）。Cn以有效 数为3位四舍五入到最靠近的整数。

N—ISO等级级别，最大不超过9。ISO等级级别N之间的中间数可以按0.1

为最小允许递增值进行规定。

D—以微米（μm）计的被选粒径。

0.1—为一常数，表示以微米（μm）计的量纲。2.08n第一百一十五页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一悬浮粒子测试测试方法ISO14644-1附录B中计算取样点的公式：n=(n为取样点数量；A为测试面积)ISO14644-1附录B中计算各点取样量的公式：VS=×1000

VS-----------各点取样量

20-----------定义的可数的粒子数

Cn,m-------相应级别下最大粒径数值限度（每立方米的粒子数值）

20Cn,m第一百一十六页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一悬浮粒子测试测试方法ISO14644对各级别下每个采样点的采样量的规定：

静态1m³（35min） 690L(25min)级别 A B C D

动态 1m³（35min） 28.3L(1min)28.3L(1min)28.3L(1min)

以28.3L/min的采样器为例第一百一十七页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一悬浮粒子测试判断原则

对100级以下的，仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均在标 准内为合格。 仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速达 到规定数值，才可判断该装置达到100级。 ①垂直单向流面风速v>0.36m/s

②水平单向流面风速v>0.45m/s第一百一十八页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一换气次数测试仪器风速仪、风量罩测试方法平均风速法风量测试

风速测定 风量测定第一百一十九页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一换气次数测试总风量L=该室各风口平均风速(m/s)×室内风口截面积F(m2)×3600(m3/h);换气次数N=L/房间体积V(m3)(次/时)；判断与调整

换气次数应符合设计要求(GMP规范无换气次数要求)，否则结合差压 调整。第一百二十页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一房间号房间名称换气次数设计值*实测或计算值**R13-101底楼配料物流缓冲间(D)2750R13-102底楼配料人流缓冲间(E)3773R13-103底楼配料人流缓冲间(C)3773T13-102底楼配料间2121X19-101人流缓冲间(E)31>40X19-101人流缓冲间(D)29>40T19-201二楼C级区人流缓冲间(E)2321S13-201二楼C级区物流缓冲间(C)33>40T19-202二楼C级男更衣室2321S20-201二楼C级区人流缓冲间(E)2122T20-201二楼C级女更衣室2121T17-202配制间12123T15-202配制间22122T15-201灌封间7582U13-104一楼电梯间5050U13-204二楼电梯间5050122第一百二十一页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织测试垂直单向流2、上送侧回（层流）

第一百二十二页，共一百三十九页，编辑于2023年，星期一气流组织测试目的：是确定气流与机械设备的相互作用，选择和改善气流流型，使之产