糖尿病血脂异常专家建议-孟立军17-7-7

2015中国成人糖尿病患者

降低胆固醇治疗专家建议

滨州市中心医院孟立军

中国2型糖尿病防治指南(2013年版)指出目前我国18岁以上成人中糖尿病患病率为11．6％。心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因。并发症患病率糖尿病慢性并发症调查组报告，在三甲医院中住院的2型糖尿病患者并发症分别为：高血压34．2％、脑血管病12．6％、冠心病17．1％、下肢血管病5．2％。“中国心脏调查”研究发现，糖尿病是冠心病的重要伴发疾病：(1)冠心病患者的糖代谢异常患病率约为80％，高于西方人；(2)冠心病患者负荷后高血糖的比例更高；(3)冠心病患者单纯检测空腹血糖会漏诊75％的糖尿病前期和糖尿病患者。我国2型糖尿病患者中，心血管危险因素的发生率高但控制率较低，在门诊就诊的2型糖尿病患者中，血糖、血压和血脂控制综合达标率仅为5．6％。糖尿病患者胆固醇控制的专家建议制定的背景国内外进展降脂治疗的争议糖尿病是冠心病的等危证，血脂控制是糖尿病规范化防治措施的重要组成部分中国糖尿病患者血脂控制不理想是否设立LDL-C目标值他汀的安全性如何规范中国糖尿病患者降脂治疗糖尿病使心脑血管事件发生风险增加一倍Lancet.2010Jun26;375(9733):2215-22.7该研究入组530，083位患者。HR（风险比）已经根据年龄、吸烟状态、体重指数和收缩压进行调整。病根据性别和试验分组进行分层。被纳入总数的其中208例冠心病事件，并不计算在冠心病死亡或非致死性心肌梗死中。因为仅有个别研究涉及到此类这些冠脉疾病亚组病例。*包括了致死性和非致死性事件有糖尿病vs.无糖尿病危险比事件数冠状动脉心脏疾病*冠心病死亡非致死性心肌梗死卒中亚型*缺血性卒中出血性卒中其他血管死亡非典型性性卒中无心肌梗死病史的糖尿病患者与具有心肌梗死病史的非糖尿病患者的冠心病死亡危险性相同

糖尿病-,心肌梗死-

冠心病累积生存率20年15年10年501.00.80.60.40.20.0糖尿病+,心肌梗死+

糖尿病+,心肌梗死-糖尿病-,心肌梗死+年East-West研究：

合并糖尿病患者心血管事件发生率明显偏高非糖尿病2型糖尿病心血管事件发生率(%)05101520253035404550心肌梗死卒中-+-+-+-+7年随访结果PCI

治疗后，

糖尿病患者远期生存率显著低于非糖尿病人群出院后随访时间(天)累积生存率美国：糖尿病患者血脂的控制的改善更为明显，

二十年间达标率增加了20.8%A.糖化血红蛋白(%)P=0.009时间受访者(%)B.血压mmHg)P=0.08时间受访者(%)C.LDL胆固醇(mg/dl)P＜0.001时间受访者(%)D.吸烟状况P=0.96时间受访者(%)GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-231999—2010年，受访者中符合糖尿病护理推荐的比例增加，血糖得到控制(糖化血红蛋白水平＜7%)受试者达标率增加了7.9个百分点(95%[CI],0.8-15.0),个性化血糖指标达标率增加9.4个百分点(95%CI,3.0-15.8)，血压达标率(目标＜130/80mmHg)增加11.7个百分点(95%CI,5.7to17.7)，脂质水平(目标水平LDL胆固醇＜100mg/dl[2.6mmol/L])达标率增加20.8个百分点美国：二十年间，糖尿病ASCVD并发症出现大幅度降低研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化高血糖危象死亡下肢截肢卒中急性MI每10000诊断为糖尿病的成年人中并发症事件数急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-23研究表明美国糖尿病患者CVD并发症的大幅降低:

1.糖尿病综合危险因素的管理

2.血脂管理的改进

3.他汀的使用有关GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-232011年3B研究纳入中国25817例2型糖尿病患者交叉、多中心观察研究显示80%的2型糖尿病患者合并有心脑血管高危风险我国2型糖尿病病人心血管危险因素控制不佳，在中国每5个2型糖尿病病人就有4人合并心脑血管高危风险合并高血压或血脂异常80%JiL,

etal.AmJMed.

2013;126(10):925.e11-22.中国：80%的中国2型糖尿病患者

合并心血管高危危险因素20%单纯糖尿病合并心血管高危风险因素CVD风险因素中国：2型糖尿病患者血脂控制不理想，

他汀使用率低他汀使用率急需提高对中国糖尿病患者的血脂管理JiL,

etal.AmJMed.

2013;126(10):925.e11-22.糖尿病患者单纯糖尿病患者合并高血压合并血脂异常合并高血压和血脂异常国内外指南不断更新：

几乎所有的糖尿病患者均需要使用他汀40-75岁1型或2型糖尿病患者：中等强度他汀10年ASCVD风险>7.5%，高强度他汀除40岁以下无心血管危险因素的患者外均需要服用中等或高强度的他汀关于糖尿病患者的LDL-C目标值的争议2013ACC/AHA指南2015ADA指南根据患者危险因素而不是血脂水平启动他汀治疗2014NLA（美国脂质学会）2014CCEP中国专家共识2015AACE/ACE指南保留LDL-C目标值糖尿病合并≥1个主要心血管危险因素或者终末器官损害1.8mmol/L取消LDL-C目标值保留LDL-C目标值本专家建议紧密围绕中国内分泌医生关注的临床问题内分泌：纪立农、陆菊明、母义明、贾伟平、朱大龙、周智广、邹大进、洪天配、郭立新、郭晓蕙、严励心血管：赵水平、叶平、陈红、李勇专家制定委员会名单临床问题123是否保留LDL-C目标值降脂药物的安全性糖尿病合并特殊人群用药第一部分：糖尿病患者是ASCVD的高危人群，

应高度重视血脂检查和干预AB糖尿病患者血脂特点糖尿病患者血脂检查糖尿病患者血脂异常的特点，更易导致动脉粥样硬化富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)增加颗粒数量增多餐后水平升高是甘油三酯和胆固醇丰富的颗粒HDL-C下降颗粒数量减少颗粒组成有大的改变与非糖尿病患者LDL-C的水平相比颗粒数量增加小而致密的颗粒20MazzoneT,Lancet2008;371:1800-1809糖尿病患者血管壁的特点---促进动脉粥样硬化斑块的

形成，使斑块更不稳定，更易破裂MazzoneT,Lancet2008;371:1800-18092型糖尿病患者的胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏导致患者的脂蛋白颗粒数量，大小和组成的异常。这些脂蛋白的改变影响了巨噬细胞，内皮细胞，血管平滑肌细胞的基因表达和脂质流出，从而促进了脂质沉积，甾醇含量的增加，引起了血管壁的炎症反应。血管壁的这些改变促进了动脉粥样硬化斑块的形成，也使斑块更不稳定，更易破裂。胰岛素抵抗相对胰岛素缺乏脂蛋白粒子数，大小和组成异常巨噬细胞内皮细胞动脉平滑肌降低胆固醇流出促炎表型促炎表型增加粘附分子改变基质组成脂蛋白保留增加固醇含量增加炎症反应增加动脉粥样硬化增加斑块不稳定糖尿病患者血脂检查常规进行TC，TG，LDL-C和HDL-C四项检查如果患者血脂谱正常且有多重心血管风险因素，每3个月监测血脂谱一次对于血脂谱异常的2型糖尿病患者生活方式干预，6-8周后监测血脂水平调脂药物治疗，初始干预4周后应监测血脂水平，若仍未达标，则调整治疗方案，4周后复查血脂水平控制达标的糖尿病患者，每半年监测一次血脂检查检查监测血脂谱异常的2型DM患者糖尿病患者早期大血管病变无创影像学筛查对于合并一个或一个以上心血管危险因素的2型糖尿病患者建议进行早期大血管病变的无创性检查，包括：颈动脉超声的检查，以便能够早期发现2型糖尿病患者大血管病变及其风险，进行及时、有效的临床干预治疗

第二部分：糖尿病患者的血脂控制应以LDL-C达标为控制策略，以他汀类药物为主要治疗措施ABC以LDL-C为治疗目标LDL-C目标值降脂药物及安全性荟萃分析：2型糖尿病患者LDL-C每降低1mmol/L，

大血管事件风险下降20%CTTCollaboration.Lancet.2010;376(9753):1670-1681.26项随机研究，共170000例患者数据，其中糖尿病患者32210例（19%）事件数(每年%)异质性趋势检验1mmol/LLDL-C降低的RR(cl)治疗组/升高对照组/下降治疗组/优于

对照组/非劣于原发病冠心病非冠心病性心血管疾病无心血管疾病糖尿病1型糖尿病2型糖尿病无糖尿病无论是一级预防还是二级预防，LDL-C越低ASCVD风险发生越低1.RosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.2.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.3.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.4.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀Ros-瑞舒伐他汀Eze-依折麦布200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlIMPROVE-IT–Eze+SimIMPROVE-IT–SimJUPITER–RosJUPITER–PI最新国内外指南共识：仍需要保留糖尿病患者的LDL-C控制目标1.DIABETESCARE,2014;37(S1):S14-S80.2.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.3.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.4.中国2型糖尿病防治指南，北京大学医学出版社2010版DM+CVDDM不合并CVDCCEP共识(2014)：<70mg/dl（1.8mmol/L）合并高血压或其他危险因素<70mg/dl(1.8mmol/L)NLA(2014)<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2个主要心血管危险因素或者终末器官损害<70mg/dl(1.8mmol/L)AACE/ACE(2015)<70mg/dl（1.8mmol/L）一个以上心血管危险因素患者<70mg/dl(1.8mmol/L)专家建议:结合中国临床实践要保留LDL-C控制目标值二级预防控制目标1一级预防控制目标2LDL-C<1.8mmol/L基线胆固醇浓度特别高，不能达到目标值时，基线LDL-C水平降低≥50%LDL-C<2.6mmol/L单纯糖尿病患者(无冠心病、缺血性卒中/TIA、外周血管疾病等病史或无心血管危险因素)LDL-C<2.0mmol/L糖尿病合并一个或多个心血管危险因素的患者(早发心血管疾病家族史，吸烟，高血压，血脂紊乱或蛋白尿)他汀是控制LDL-C的首选药物和基石，应长期使用生活方式干预是基础所有年龄段的糖尿病伴ASCVD患者，使用他汀年龄大于等于40岁并有一个或多个心血管疾病危险因素者，使用他汀低风险患者，LDLC>2.6mmol/L，或者具有多个心血管疾病危险因素，考虑使用他汀依折麦布与他汀作用机制互补，二者联合降LDL-C作用显著增他汀与贝特或他汀与烟酸联合治疗较他汀单用并未带来进一步ASCVD获益，不作常规推荐如无禁忌证和不耐受，需长期维持治疗并使LDL-C维持于目标值以下常用他汀类药物及其降低LDL-C降幅瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%

----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-6.摘自FDA数据/drugs/drugsafety/ucm256581.htm他汀治疗的安全性1肌病发生率<1/1000治疗者2肝酶增高多发生于妇女、老年患者、体型瘦小的患者、合并症(肝功能衰竭、肾功能衰竭或甲状腺疾病)和(或)联合使用多种药物的患者所有他汀都可能引发肝酶增高轻度肝酶升高<3倍ULN不是治疗禁忌证，继续服用他汀的肾脏安全性他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退他汀在慢性肾脏病人群中使用是安全的，且不同种类他汀在慢性肾脏病患者肾功能的影响方面无差异现有他汀类药物均无明显的肾毒性尚无确凿的证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系2014CCEP他汀安全性共识[1]FDA[2]NLA肾脏安全性(2006)[3]他汀类药物安全性评价专家共识中华心血管杂志2014年第42卷第11期;JacobsonTA,etal.AmJCardiol,2006,97:44c-51c;KasiskeBL,etal.AmJCardiol2006;97[suppl]:82C–85C肾脏不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全不同种类的他汀对CKD患者的肾功能影响无差异糖尿病合并CKD但未接受透析或肾移植的患者(18-49岁)建议接受他汀治疗他汀的安全性—血糖影响2010年的一项Meta分析po对1994--2009年包括91140例受试者的13项他汀类药物随机对照试验进行分析后发现应用他汀类药物可致新发糖尿病风险增加9％(治疗组2226例，对照组2052例)，老年受试者风险最高，年轻受试者未发现发病率增加。此外，水溶性他汀类药物(普伐他汀和瑞舒伐他汀)和脂溶性他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀)间发病风险差异无统计学意义。2011年JAMA发表一项Meta分析，纳入5项他汀类药物治疗随机对照研究，共32752例基线无糖尿病受试者，平均随访4．9年。结果表明，与中等剂量他汀类药物组相比，强化剂量组糖尿病风险增加12％，但心血管事件风险降低16％。同年发表在AmJCardiol上的一项研究，发现他汀类药物致新发糖尿病风险成剂量依赖效应研究结果对于中危或高危CVD风险的患者，他汀类药物治疗成效毋庸置疑，但在应用他汀类药物时需平衡风险和获益，尤其是老年人群，服药期间应该予