医疗服务行业Tides系列报告（二）：多肽药物延伸助力XDC发展新方向潜力赛道等待释放

服务发现价值发现价值TidesTides系列报告(二)SFCCE.no:BOR756003671请注意，方程嫣并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。核心观点：⚫多肽药物偶联物(peptidedrugconjugate，PDCs)是继抗体药物偶联物(ADC)之后的下一代靶向治疗药的靶向投递，以较低的剂量、更好的效果治疗肿瘤。多肽可对靶点表现出较高的亲和力与特异性，同时可转化成了一些局限性。体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)成人患者。另一瞩目的研究成果是Bicycle公司的双环肽系列⚫放射性核素偶联药物(RadionuclideDrugConjugates，RDC)双重功能提供药物新形式，影像诊断与治疗Lutathera(177Lu-dotatate)和Pluvicto(177Lu-PSMA-617)顺利获批上市而受到越来越多的关注。目前在通过核素确定病变位置、肿瘤大小，分级，以及预后治疗情况的判断等。(2)肿瘤治疗。将受控剂量的放射性物辐射辐射自分解和药物运输方面的问题。具有技术以及平台优势的药明康德(A+H)、凯莱英(A+H)、皓元医药，远大医疗等企业。相关研究：Tides系列报告(一):广阔空间助力产业链发展，核心技术平台铸就企业长期发展护城河3-06-053-05-04|医疗服务发现价值免责声明发现价值司估值和财务分析表称码报告日期级合理价值(元/股)2023E2024E2023E2024Ex2023E2024E2023E2024E9.SH/04/253.334.3816.390K/04/253.334.3816.390K.45/03/2728.0821.561.SZ/05/047.1319.610K/05/047.1319.610康龙化成.SZ.96/04/2818.960康龙化成K/04/28.6618.9601.SH/04/282.944.4513.6615.020业6.SH/05/09.8516.500|医疗服务发现价值免责声明发现价值 PDC 6 肿瘤核素诊疗创新平台 29 |医疗服务发现价值免责声明发现价值 s 适应症的放射性核素治疗药物，其中标红 |医疗服务发现价值免责声明发现价值|医疗服务发现价值免责声明发现价值(一)PDC药物原理与优劣势对比多肽药物偶联物(peptidedrugconjugate，PDCs)是继抗体药物偶联物(ADC)之C向肽通过受体介导的内吞作用将药物偶联物运送至细胞内，将细胞毒素以提高局部杀伤肿瘤细胞。此外，由于PDC使药物集中在靶标组织，降低了其它组织中的毒素|医疗服务发现价值免责声明发现价值PDCs其核心优势是增强细胞通透性和提高药物选择性。两款药物现已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，在过去几年中，制药公司一直在开发PDC作为癌症、2019冠状病毒病(COVID-19)、代谢疾病等领域的治疗对策。PDCs的治疗效果显著，但PDC作为治疗药物存在稳定性差、生物活性低、研发时间长、临ADC量(2-20kDa)小，更容易穿透肿瘤间质进入肿瘤细胞kDa被动运输毒性皮系统的非特异性摄取导致对肝脏和骨髓的剂量限制性毒性或化学合成，生产简单、易于放大剂可与多种经临床验证的细胞毒性分子偶联，如阿霉荷紫杉醇、喜树碱、顺铂等ansine数据来源：ActaPharmaceuticaSinicaB，广发证券发展研究中心(二)PDC上市药物与PDC在研管线梳理PDC药物有其独特优势，赛道正处于早期阶段。2018年1月，美国FDA批准诺华研发的全球首款PDC药物Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)成人患者。Lutathera是一款Lu-177标记的生长抑素|医疗服务发现价值免责声明发现价值现处于临床I/II期状态。研究表明双环结构使肽的表面积更大，可以与蛋白的表面结合，提高了双环肽的结合亲和力与选择性。表2：PDC药物管线梳理称P症相关公司ANG1005Angiopep-2酸脑膜转移瘤伴或不伴脑转移的晚期实体瘤31221AngiochemAngiochemAngiochemAngiochemAngiochemAngiochemAngiopep-2酸clc22AngiochemAngiochem|医疗服务发现价值免责声明发现价值22MP合剂晚期实体瘤非小细胞肺癌非化物2apeutics肺癌BicycleTxLimitedNectin-4粘合NCT04561362BT8009MMAE酰胺实体瘤2BicycleTxLimited剂(2021)THTHP1琥珀酸实体瘤醇technologiesTH1904TH19P01阿霉素琥珀酸实体瘤NoneG-202(mipsagargin)DγEγEγEγE胡萝卜酰胺实体瘤素2GenSpera2GenSpera2GenSpera2GenSpera2GenSpera1raRhTNFhTNF酰胺恶性胸膜间皮瘤3AGCBiologicstTF-NGRGNGRAHAtTF酰胺恶性实体瘤淋巴瘤1国癌症援助组织CYwKTCCDM-1二硫化物神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌veda2apeuticsZoptarelindoxorubicinD-Lys6-LHRH阿霉素酰胺预先治疗过的晚期/转移性复发性子宫内膜癌3AEternaZentarisCBP-1008CB-20BKMMAE酰胺晚期实体瘤1同宜医药CBP-1018LDC10BMMAE酰胺肺肿瘤1同宜医药MD安德森癌症中C1心|医疗服务发现价值免责声明发现价值med1endelisted准ptidesABaTyr-辛酸神经内分泌肿瘤准23华华Glu-urea-R癌1华FNOTAoctreotide肽PET或GEP-NETs；神经内肿瘤1eZiekenhuizenKUlAntwerphenteZiekenhuizenKUclatide22althcareIAFFINGmbHGlecularAnalyses)Quintiles,Inc.bealthcarecycloNCT00988936[18F]RGD-K518FNOTAPET成像2西门子医疗(RGDfK)(2012)NCT亨利·贝克勒尔中2(2018)心|医疗服务发现价值免责声明发现价值rappoo2SinaiCenterGaNODAGA-E[cycloKK2222etaletGaNOTA-BBN-RGDo11程研究所程研究所YDOTATOCyr22TcPRGDyr乳腺癌SPECT/CT扫描3nsighticalsreotideyr枢神经系统肿瘤PET11数据来源：ActaPharmaceuticaSinicaB，广发证券发展研究中心PDC可以弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的靶向投递，以较低的剂量、更好的效果治疗肿瘤。多肽可对靶点表现出较高的亲和力与特异性，同时可转化为高更好的肿瘤穿透性、免疫原性低、可大规模合成、相对较好的药代动力学等特点，率低造成了一些局限性。表3：PDC药物优劣势药物特性药物特性药物机制与严重受限于大分子体积的ADC相比，仅2~20kDa的靶向肽-药物结合物在提高肿瘤组织穿透率方肿瘤穿透性强 面给出积极表现。其更容易穿透肿瘤基质，进入肿瘤细胞，能够对实体瘤产生很好的效果。可大规模合成可原核表达或化学合成，相较于抗体，多肽的生产工艺更简单，成本更低且易于规模放大。优势PDC可通过修饰肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问 |医疗服务发现价值免责声明发现价值原性低由于结构和成分都更加简单，较小的分子量使PDC会有更低的免疫原性，即不太会刺激机体发生满足理想药代动力作为一种抗癌药物递送方式，PDC具有共价修饰配体肽的优势，该配体肽可以靶向肿瘤部位的特定物标记物，发挥持久的功效，从而满足整体理想的药代动力学特征。限性稳定性差响(三)PDC药物的核心—稳定性问题白氨基酸的使用、通过改变给药剂型提高生物利用度、通过化学修饰减慢肾脏清楚细胞通透性、增强化学和蛋白水解稳定性、降低肾脏整体清除率等途径来改善多肽稳定性的方法PDC定性的选择—肽的选择PDC中的靶向多肽种类很多，分为两类：细胞穿模肽(CPPs，CellPenetratingargetingPeptidesCPPsCTPs高细胞毒素局部浓度的形式靶向递送至患病组织，同时减少非疾病组织中毒素带来子，因为它们具有与单抗相同的能力。它们与肿瘤细胞表面过度表达的受体具有高|医疗服务发现价值发现价值亲和力，而不表现出mAb的缺点。然而payload与多肽分子的结合尤为关键，因为有良好的亲水性，但稳定性较差，解决线性多肽的稳定性问题，可以更好的和蛋白的选择影响PDC药物的内吞效率，一旦靶点被选择，为PDC选择合适的肽也很重。在实际PDC药物多肽的设计中，通常也要参考靶向过表达蛋白的品种。如果设计穿PDC图7：PDC中使用的细胞穿透肽举例图8：PDC中使用的细胞靶向肽举例心心并介导PDCs的内吞作用(靶肽也可能引起下游细胞通路的改变)，细胞穿膜肽可能 |医疗服务发现价值免责声明发现价值分甘肽、低pH值和高浓度特殊蛋白酶，可裂解连接子又可分为化学裂解型和酶敏感inkerPHlinkerlinkerlinker放有效载荷后，不可裂解的连接链才起作用。虽然可裂解连接链在开发靶向治疗药物方面更具优势，但不可裂解连接链在体内代谢循环中更稳定。因此，可裂解或不可裂解的连接剂的选择取决于靶向治疗药物的设计和作用模式的需要。(1)不可裂解linker(Non-cleavagelinker)最简单的linker。碳链、酰胺键和醚键都是不可裂解linker的常见形式。它们非常稳定，减少了血液中非首选药(2)PH敏感linker(PHSensitiveLinker)，为实现抗癌药物的控释而设计的pHHpHpH系统中稳定，一旦到达肿瘤微环境或细胞内或细胞器，它们将被切割并释放有效ds(3)酶敏感linker(EnzymeSensitiveLinker),酶敏感接头是一种特定的肽序列，可用作药物和载体之间的可切割间隔物。由于环境PH值和血清蛋白酶抑制|医疗服务发现价值免责声明发现价值剂，蛋白酶通常在细胞外不活跃。这些酶敏感linker在血浆中具有良好的稳(4)氧化还原敏感linker(RedoxSensitiveLinker)，二硫化物linker在谷胱甘肽(GSH)存在的情况下分解，谷胱甘肽是一种存在于胞质溶胶中的还原剂，其胞内浓度比血浆中的浓度高1000倍(通常胞内浓度为15mM，胞外浓度择是设计PDC部位释放造成的系统毒性；(2)PDC被靶细胞吞噬后，能被靶细胞内特殊微环境出发，快速断裂释放药物分子；(3)疏水性不能过强，否则PDC易因疏水聚集造成体内稳定性差，药效下降，同时产生强烈系统毒性及免疫副反应。|医疗服务发现价值免责声明发现价值linker放原理有一系列细胞毒性药物可用于癌症治疗，但每种药物通常具有一定的局限性，其中控释放，增强了细胞毒素的药代动力学性质，并且提高了治疗窗口。目前，常用的细胞毒素有吉西他滨、阿霉素、紫杉醇、喜树碱等。柔红霉素和阿霉素具有相似的紫杉醇(Paclitaxel)，紫杉醇是一种广泛用于治疗各种癌的细胞毒剂。它可以特异性结合微管的β-微管蛋白亚基以阻止有丝分裂并引起程序性细胞死转移性乳腺癌的有效率为53%，对卵巢癌、食管癌和肺癌也(2)阿霉素(Doxorubicin)是一种拓扑异构酶II抑制剂，在临床上以载有阿霉素的药物洗脱珠(DEB)的形式广泛用于治疗多种癌症，特别是用于肝癌化其他payloads包括靶向payloads,靶向有效payloads主要是指在靶向细胞表面具有特定受体的小分子。靶向有效payloads有许多应用，例如吉非替尼(一种表皮生长功能肽结合以增强肽的作用。于设计PDC，例如siRNA和反义寡核苷酸；siRNAs(短干扰RNA)是一类长度为20-25个碱基对的双链RNA分子。一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中，形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)；反义寡核苷酸(AON)是与选定序DNARNA因转录的信使RNA(mRNA)结合并将其关闭，AON被广泛用于干扰细胞中的生物过程。|医疗服务发现价值免责声明发现价值PDC进入细胞后，毒素药物是最终导致靶细胞死亡的因素。因此，毒素药物的毒性从而影响疗效。通常，Payload的(四)海外PDC上市公司梳理药途径和快速渗透力，又具有以及类似抗体药物的靶向性。双环肽的结构使得多个Therapeutics|医疗服务发现价值免责声明发现价值erapeutics阶段。BT1718是一款靶向型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)的PDC，该蛋白酶在多TMDIerapeutics|医疗服务发现价值免责声明发现价值之处在于公司专有的多肽发现平台系统(PDPS)能以高效率生产高度多样化的非标基酸或者非天然氨基酸活化的tRNA。的肽环化技术和改进性技术。环化各种链肽并将其转化为特殊环肽。肽环化技术通蛋白相互作用发现小分子、多肽偶联物。其多肽偶联的物质包括蛋白、抗体、核酸(DNA或siRNA)、多肽、小分子和核素等。eptiDreamPDPS|医疗服务发现价值免责声明发现价值amPeptiDream目进行状况CBX2AlphalexpHLIP环境下自发折叠成跨组织提供了新机会。|医疗服务发现价值免责声明发现价值xCBX-12是一款基于alphalex平台技术开发的PDC药物。其通过pHLIP肽实现靶向酸胞毒素exatecan(依喜替康)，特异性递送至低pH值环境的细胞中。临床前研究表用。在使用未结合的exatecan治疗中，模型动物一致出现显著的体重减轻或波动，I/II期临床研究。aTherapeutics|医疗服务发现价值免责声明发现价值(一)RDC药物原理由配体、连接子、核素三部分组成。该类药物随着诺华研发的两款产品Lutathera(177Lu-dotatate)和Pluvicto(177Lu-PSMA-617)顺利获批上市而受到越来越多病、神经中枢疾病的诊断。针对肿瘤，可以通过核素确定病变位置、肿瘤大小，分其继续增长。CADCRDCADC争优RDC入细胞，被细胞降解，从而提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。(2)具有更好的抗耐瘤细胞提供营养支撑，起到间接治疗作用。(3)RDC在前期诊断、治疗及术后肿瘤RDC治疗的核素，RDC物的诊疗一体化，实现“SeeIt,TreatIt”。物作用示意图|医疗服务发现价值免责声明发现价值除了放射性元素自身(a)以外，主要包括小分子(b)、肽(c)、抗体(d)、纳米结构(e)、微球(f)。对于RDC配体选择，配体的靶向性至关重要，目前主要具有免疫原性风险。此外，小分子在体内循环时间可能会相对较短，而抗体在体内(SSA)-DOTA螯合剂-放射性核素组成。当RDC与膜表面的生长抑素受体(SSR)偶联药物作用机制偶联药物作用机制|医疗服务发现价值免责声明发现价值(二)RDC药物的工艺挑战RDC在生产工艺上除了具备其它偶联药物的挑战之外，还具有一些特殊的挑战。首境具有特殊要求。其次，在标记化合物合成过程中存在辐射自分解的问题，以及因剂稳定性和药效的维持均是RDC药物面临的挑战。表4：常见放射性核素性质放射性核素治疗排放组织穿透距离(mm)半衰期Yttrium-90(钇-90)64.1小时8.0天46.5小时Lutetium-177(镥-177)6.6天Astatine-211(砹-211)α2小时eadbismuth-212)(铅<0.1/0.0510.6小时/1.0小时Radium-223(镭-223)α0.05–0.0811.4天Actinium-225(锕-225)α0.05–0.0810.0天Thorium-227(钍-227)α0.05–0.0818.7天(三)RDC药物已上市药物和在研管线扩大其放射性配体疗法平台，且为同类型治疗产品全球独家。177Lu-DOTATATE用于治疗生长抑素受体阳性的胃性前列腺癌(mCRPC)适应症和转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)适应症的Ⅱ临床数据有望分别于2023年和2024年读出。表5：截至2022年底已获批的用于肿瘤适应症的放射性核素治疗药物，其中标红为新兴的放射性配体药物放射性核素药物时间EMA伴随诊断症有效性iumiodidee甲状腺癌患者的治疗低危甲状腺癌患者能够进行完全甲状摄取DTMPmTc-二膦酸盐缓解0Y-ibritumomab2004ORRvs单抗单药的|医疗服务发现价值免责声明发现价值uxetan解14.2vs12.1个月(P=0.64)，持久反应≥6个ositumomab2003后出现疾病ORRDOR月(单臂研究)obenguaneBG肾上腺素阳性的嗜铬细胞瘤瘤ORRDCR2%;53%的应答者的肿瘤应23Ra-dichloride2013–CRPC无已内脏转移HRCI0.58-0.83,P<0.0012017GaDOTATATEUSA);4Cu-DOTATATE(USA);Ga-DOTATOC(EU)性的胃肠胰腺神68Ga-PSMA-11AR疗治疗后,95%CI0.40–0.62,P<0.001表6：诺华放射性配体疗法平台产品管线作用机制症AAA3R母细胞瘤AAA7Ac-PSMA-617去势抵抗性前列腺癌AAA1R胶质母细胞瘤AAA7taxane激素敏感性前列腺癌(mHSPC)AAA1R：诺华官网，广发证券发展研究中心(四)RDC药物市场空间与投融资情况ws|医疗服务发现价值免责声明发现价值球核医学市场规模发了多款与适应症配套的诊断类核药，积极推进诊疗一体化发展。国内代表性的收FocusXTherapeutics物(PDC)平台，基于该平台可实表7：部分创新性放射性核素药物交易案例易内容家基于自身专有的多肽工程技术开发靶向放射性药物来治疗癌症的公合作Telix是一家专注于放射性核素偶联药物的生物技术公司，聚焦新型放射性核素-靶向分子药物偶联技术，并利用这一创新技术平台开展放射性核素偶联药LIL：诺华官网，波士顿科学官网，远大公告，动脉网，广发证券发展研究中心发现价值免责声明发现价值C靶向放射性药物，比较有代表性的包括副联医药、药明博锐等。表8：国内RDC药物研发融资情况披露时间被投企业投资额次领投方医药医药元A轮子轮革锭创投A轮币生创投宇医药千万元立资本砹尔法纽克莱汉商投资千万元币A轮核欣医药亿元人民币A轮：研发客，广发证券发展研究中心三、国内PDC/RDC相关公司介绍公司最初以提供合成服务(CRO)起家，逐渐发展高壁垒中间体和原料药业务，长业务分为两大板块——Research(前端，即工具化合物和分子砌块)和SAFC和新药研发领域的大部分信号通路和靶标，涉及化学小分子、蛋白大分子、多肽、核酸及基因治疗原辅料分子、细胞治疗辅料分子等产品系列。后端业务仿制药与创新药双轮驱动，在ADC业务领域，构建了丰富多样的Payload-Linker成品库，|医疗服务发现价值免责声明发现价值开发和服务