王莉教授-卵巢癌的腹腔热化疗 - 澳门会议

浅谈卵巢癌腹腔热灌注化疗

河南省肿瘤医院郑大附属肿瘤医院河南省宫颈癌诊疗中心卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的现状确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发5年生存率大半个世纪无提高（30-40%）

卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的现状以盆腹腔的复发为主，是卵巢癌、晚期子宫内膜癌、原发性腹膜癌、输卵

管癌、腹膜间皮瘤等疾病的主要死因。其次是淋巴结转移再次是肝、脾、肺等远处转移脑转移少见妇科肿瘤的腹腔灌注化疗腹腔灌注化疗早已达成国际共识最早多用于卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌目前很多专家也用于子宫内膜癌盆腹腔转移、子宫内膜异位症癌变、子宫内膜浆乳癌等其他恶性肿瘤盆腹腔转移：胃、肠、等阑尾粘液癌卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的现状FIGO和NCCN均推荐在肿瘤细胞减灭手术（Cytoreductionsurgery）后辅助化疗（Primarychemotherapy）以腹腔为主含铂类联合化疗为首选的治疗方案1950s，腹腔化疗开始用于治疗恶性腹水腹膜屏障作用影响—腹腔复发

腹腔热化疗的重要性关于恶性肿瘤的热疗国内较早的资料是河南省肿瘤医院李鼎九教授为首的放疗团队对食管癌和直肠癌的研究

1990年前后，对食管癌、直肠癌和宫颈癌进行肿瘤局部进行的加温和放射治疗，显示出很好的治疗效果，发表了相当多的高质量文章关于恶性肿瘤的热疗1995年河南省肿瘤医院妇科将热疗用于晚期卵巢癌的研究

最大限度肿瘤减灭术后在手术台上将热盐水加顺铂进行30分钟的热化疗，并且对手术前和手术后腹腔内的肿瘤细胞的情况进行分析研究，获得了很好的效果。48-500C生理盐水关于恶性肿瘤的热疗发表论文5篇中华放射肿瘤学杂志1997（6）,1：59-60

中华放射肿瘤学杂志1999（8），4：218-219

中国肿瘤临床与康复1999（6）,1：77-782000年获得卫生厅科技进步二等奖将48℃-50℃2000-3000ml生理盐水加顺铂快速倒入腹腔，瞬间盐水的温度降至45℃左右，待温度至42℃-43℃时开始加热，保持温度在41℃-43℃之间，共30分钟。对照组常温水加顺铂加温组（22例）对照组（20例）.

术前细胞阳性数2220

术后细胞阳性数620p<0.01

加温组（6例）对照组（20例）.术后细胞

退变反应数510p<0.01

随访13-35个月（平均23.6个月）复发例数腹腔（例）其它（例）.加温组43

1(肝脏)对照组651（胸水）p>0.05.

复发时间（月）.加温组

18.9对照组

12p<0.05.

中华放射肿瘤学杂志1999（8），4：218-219关于恶性肿瘤的热疗存在的问题1、加温设备的局限性—缺乏温控模块的精准温控效应（设备和方法申请了国家级专利）2、广泛推广的局限性：操作麻烦、稳定性差3、认识的局限性目前腹腔热化疗的概况共识：对腹腔广泛转移的妇科和消化系统恶性肿瘤近期效果肯定，延长无瘤生存时间。定义：将化疗药物在体外按照要求配置完毕后，在规定的时间内将药物次序直接注入腹腔，使药物直接与腹腔内残留的癌细胞作用，进而杀伤癌细

胞的方法。

腹腔热灌注化疗（HEPIC）的作用优势大容量腹腔持续灌注通过机械冲洗作用减少残留癌灶，减少再种植的机会直接与腹腔内残留的癌细胞作用，进而杀伤癌细胞腹腔内药物代谢缓慢，高浓度药物保持时间长热化疗能够增加腹膜的通透性，增强对于>5mm浸润肿瘤的作用血浆浓度低，减少化疗反应

腹腔热灌注化疗（HEPIC）的作用优势热疗改变毛细血管血流灌注，改变了药物在组织间的分布热疗改变肿瘤细胞膜的通透性，肿瘤细胞内药物浓度较高热疗能促进顺铂等与肿瘤细胞的交联，增加疗效热疗本身能够对S期细胞有较强的杀伤作用：正常细胞47℃耐受>1h,肿瘤细胞43℃30-60分即死亡热疗增加乏氧细胞对化疗药物的敏感性腹腔热灌注化疗（HIPEC）的应用1994年首例国外临床应用报道VandeVazart，1998年体外试验发现热化疗能增加铂-DNA复合物的形成增强细胞膜的通透性和运输，明显增加耐药细胞内DDP-DNA复合物的形成其他药物：卡铂、异环磷酰胺、多烯紫杉醇、多烯瑞宾、吉西他滨、伊立替康、丝裂霉素、美法仑、米托蒽醌、拓朴替康等腹腔热灌注化疗（HIPEC）的应用2000年后较多—消化系统肿瘤；2010年后更多肿瘤的应用---消化系统肿瘤、卵巢癌等2008年DiGiorgioA等用于卵巢癌研究：顺铂75mg/m2，60min，42-43℃腹腔热灌注化疗（HIPEC）的应用单中心对照研究.Cascales-CamposPAetal.AnnSurgOncol.2014;21:2383-9.）52例CRS+HIPECPFS1年81%3年63%35例CRS治疗PFS1年66%3年18%

HIPEC是独立预后因素EOC多中心对照研究LeBrunJFetal.AnnSurgOncol.2014.

紫杉醇60mg/m2,42度，60分钟;HIPEC组23例，对照组19例:4年OS75.6%/19.4%(p=0.013)

多因素分析显示HIPEC是独立预后因素

腹腔热灌注化疗（HIPEC）的应用EOCIII期

RCT研究(Spiliotisetal.AnnSurgOncol.2014)HIPEC组60例，OS26.7月对照组60例，OS

13.4月(p<0.01)腹腔热灌注化疗（HIPEC）的应用2015年法国多中心研究：92例晚期卵巢癌患者，PFS1,3,5年分别是52%,18%和

12%；OS1,3,5年

分别为83%,47%和

17%。

复发者中30例行再次细胞减灭术+HIPEC，37例只行细胞减灭术再次复发率:66.6%/100%(P<0.001);再次反应持续时间:26月/15月(P=0.004)中国专家的共识我国以李雁为主的18位专家：CRS+HIPEC治疗腹膜表面肿瘤的专家共识1.概述2.腹膜癌的临床流行病学3.CRS+HIPEC治疗腹膜癌的作用机制4.适应症、禁忌症5.术前检查：5.1影像学检查5.2血液学检查5.3细胞学检查5.4腹腔镜检查5.5基于全面评估的临床路径6.腹膜癌指数分期7.治疗过程7.1手术操作7.2细胞减灭程度判断8.不良事件CRS+HIPEC对各种腹膜癌的临床疗效：结直肠癌来源腹膜癌、胃癌来源腹膜癌、卵巢癌来源腹膜癌、腹膜假粘液瘤、腹膜恶性间皮瘤、

腹膜肉瘤、展望：

CRS+HIPEC是治疗腹膜表面肿瘤的必要方法中国肿瘤临床.2015;42(4):198-206.国际共识腹膜假粘液瘤PMP：CRS+HIPEC是腹膜假性粘液瘤的标准治疗（2008年）国际多中心研究共识：中位OS：196月；中位PFS：98月；10年生存率：63%；15年生存率59%（2012年）MoranB.JSurgOncol.2008;98:277-82.JClinOncol.2012;30:2449-56.国际共识-阿姆斯特丹声明专家共识：PeritonealSurfaceOncology

GroupInternational(PSOGI）（由19位来自7个不同国家的专家总结）

腹腔早期热化疗入选条件：T(大体外观:T3,4),PCI<10,单个结节大小不超过0.2cm静脉化疗联合早期腹腔热化疗:仅针对于CC-0/CC-1,并且对系统性化疗有效的患者，对于腹膜切除的区域应当按照根治性手术的要求实施。多种药物可以采用：丝裂霉素,顺铂,5-氟尿嘧啶,多西他塞，加入多中心临床试验。国际共识-阿姆斯特丹声明2000年由Sugarbaker建立，是腹膜癌手术专家，统一PCI评分系统，统一CC评分系统腹膜癌指数（PeritonealCancerIndex，PCI）：腹膜癌分期

0分：肉眼无肿瘤；1分：肿瘤直径<0.5cm；2分：肿瘤直径>0.5cm,<5cm；3分：肿瘤直径>5cm或融合细胞减灭程度（CompletenessofCytoreduction,CC）：0分：无腹膜残余瘤；1分：残余瘤直径＜2.5mm；2分：残余瘤直径2.5mm～2.5cm；3分：残余瘤＞2.5cm，或存在无法切除病灶123

9:空肠上段10：空肠下段8o411：回肠上段12：回肠下段

765JSurgOncol.2008;98:228-23

国际共识-阿姆斯特丹声明法国Gilly分期：5mm和2cm，荷兰分期1mm和5cm日本分期：局部腹膜受侵,散在种植,广泛种植国际共识-阿姆斯特丹声明阿姆斯特丹声明：腹膜癌（PC):盆腹腔肿瘤广泛转移的肿瘤-卵巢癌、输卵管癌、原发腹膜癌及消化道肿瘤和腹膜间皮瘤等是区域性疾病肿瘤细胞减灭术是外科治疗的主要方法：切除肉眼可见的肿瘤HIPEC清除微小癌灶、杀灭游离癌细胞腹膜-血浆屏障：化疗药物AUC腹水/血浆=10-1000:1热疗+化疗协同作用：癌基因破坏---分子根治国际共识-阿姆斯特丹声明CRS+HIPEC是晚期上皮性卵巢癌（粘液瘤、输卵管癌和原发腹膜癌）的有效治疗方法，，需提升证据质量CRS+HIPEC是胃癌腹膜癌的有效治疗，，需提升证据质量CRS+HIPEC是结直肠癌腹膜癌（PCI<12）的标准治疗CRS+HIPEC是腹膜恶性间皮瘤的标准治疗

鼓励更多的多中心前瞻性研究国际共识-阿姆斯特丹声明适应症：年龄20~75岁KPS评分＞50术中腹腔内游离癌细胞检测阳性腹膜有散在转移禁忌症：年龄＞75岁或＜20岁远处器官（肝脏、肺、脑或全身骨）转移小肠系膜中-重度挛缩常规手术有明显禁忌症不良事件区域不良事件：腹腔脓肿、吻合口瘘、胆瘘、肠梗阻、切口裂开全身不良事件：肺部感染、血液毒性反应、深静脉血栓形成、胸腔积液、充血性心力衰竭、脑梗塞、中-重度低白蛋白血症发生率：27％～56％围手术期死亡率：0%～11％严重不良事件是影响生存的独立因素不良事件的预防强化围手术期护理术中彻底止血

纠正低蛋白血症抑制消化液分泌国际共识-阿姆斯特丹声明建议：如果不能实现完全或接近完全肿瘤切除，或由于并发症不能手术或不能完全恢复者—不建议行CRS+HIPEC认识或技术不足不能达CRS或没有安全HIPEC技术—转诊至上级医院，因为CRS+HIPEC受益远大于风险初次开展此项技术---需求帮助需要明确的事项CRS+HIPEC对IIIC期病人是最可能有生存获益的，但不是对所有病人在进行中的临床试验，病例需要集中，以使处理尽量统一，需要建立腹腔热灌注治疗的统一标准需要了解灌注前手术的彻底程度