医学遗传学讲义 Medical Genetics-基因突变2015

MedicalGenetics谭秀华第三节基因突变

基因突变是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。遗传学

基因突变分类I

生殖细胞突变

发生在生殖细胞中，引起后代中遗传性质的改变。体细胞突变突变发生在体细胞中，在有性生殖的个体中，不引起后代的遗传改变，而导致突变细胞在形态和功能上的改变。根据基因突变的细胞类型：遗传学自发突变：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。环境中的辐射本底及其他致突变物，或者机体代谢过程中产生的一些有突变作用的中间代谢产物，以及各种复制错误。诱发突变：经人工处理而发生的突变。

基因突变分类II根据基因突变发生的原因：遗传学

基因突变的方式

碱基替换移码突变动态突变遗传学基因突变分类I

–碱基替换一、碱基替换：

DNA分子中一个碱基对被另一个碱基对替代。也称点突变（一个碱基的改变），最常见。一种嘌呤被另一种嘌呤替代或一种嘧啶被另一种嘧啶替代—转换一种嘌呤被一种嘧啶或一种嘧啶被一种嘌呤替代—颠换遗传学诱变剂：亚硝胺（NA）、烷化剂、5-溴尿嘧啶等。5-溴尿嘧啶（BU）引起的DNA碱基对的转换酮式烯醇式遗传学点突变的后果1、同义突变：由于碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，但决定的氨基酸没变。遗传学1、同义突变：2、错义突变：在基因中因碱基对的替换，使mRNA中编码某一氨基酸的密码子变成了编码另一氨基酸的密码子。

遗传学1、同义突变：2、错义突变：3、无义突变：

碱基的改变使一个密码子不再决定任何一种氨基酸，形成一个终止信号。

遗传学基因突变分类II

-

移码突变二、移码突变：

DNA组成中增加或减少一个或几个碱基对，造成在缺失或插入点以下的DNA编码框架全部发生改变。

遗传学移码突变

酪丝脯苏谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAAUGGGAGUAC

AAG

UCCUAC

AGA

AUGGGA

G

酪精丝酪精亮甘UAC

GUCCUA

CAG

AAUGGG

AG酪缬亮谷酰天酰甘遗传学动态突变:

组成DNA分子中的核苷酸重复序列拷贝数发生不同程度的扩增。

基因突变分类III-

动态突变例如：在人类基因组中存在的一些微卫星DNA或短串联重复序列（STR），尤其是三核苷酸的重复，在靠近基因或位于基因序列之中时，其重复次数在一代一代的传递过程中会出现明显增加的现象，结果导致某些遗传病的发生。遗传学

X脆性染色体综合征是由于在X染色体P27.3位置上CGG拷贝数目增加到200以上，引起基因的改变，形成痕迹很重的染色体，突变的部分很容易被打断，所以被称为是脆性染色体。遗传学发病的分子机理：现今在X脆性部位已发现了致病基因FMR-1，它含有（CGG）n三核甘酸重复序列.

正常人约为6～54拷贝，正常男性传递者和女性携带者增多到60~200拷贝，相邻的CpG

岛未被甲基化，这种前突变只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到200~2000拷贝，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变（fullmutation）可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。遗传学第四节DNA损伤的修复

X线、紫外线、电离辐射、化学品引起基因突变，由DNA损伤的修复，来保持基因的相对稳定。遗传学DNA损伤的修复

光修复切除修复复制后修复遗传学DNA损伤的修复-光修复遗传学切除损伤的DNA部位，再合成一段DNA，连接到切除部位。

“切—补—切—封”DNA损伤修复-切除修复遗传学1、内切酶识别损伤部位，形成一个切口；2、在聚合酶的作用下，以支持链为模板合成一段互补DNA。3、外切酶扩大切口，越过损伤部位，切除一段DNA

；4、经连接酶的作用，将新的DNA片段连接起来，封闭缺口。遗传学着色性干皮病：缺乏切除修复系统，对紫外线高度敏感，体表部位易患基底细胞癌。遗传学

DNA复制T-T时,在与T-T相对的部位产生一个缺口;完整的DNA旧链上出现一个断裂点,其5′端与有缺口新链的3′端连接,其3′端与有缺口新链的5′端连接；这两条链间进行了互换,修复新链,形成两条正常的新链,为下一轮复制的模板；DNA旧链上出现的缺口分别在DNA聚合酶和DNA连接酶的作用下,以新链为模板,复制一个新的片段弥补上。DNA损伤修复-复制后修复遗传学

思考题1、名词解释：基因突变、点突变、移码突变、动态突变2、简答：基因突变的主要方式有哪些？常见的有哪几种？遗传学第五章单基因病

(monogenicdisorder)概念：如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对等位基因，其导致的疾病称为单基因病。遗传学单基因病常染色体常染色体显性(AD)遗传X连锁Y连锁遗传X连锁隐性(XR)遗传X连锁显性(XD)遗传常染色体隐性(AR)遗传线粒体遗传

单基因遗传病分类

第1节系谱与系谱分析

系谱中常用的符号1、先证者(proband):

是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。2、系谱(或系谱图)：

指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。遗传学系谱分析法

对将多个具有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析(统计学分析）。以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式。从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的诊治提供依据。遗传学第2节常染色体显性遗传病常染色体(1～22号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传。基因用英文字母表示:显性性状的基因用大写字母;隐性性状的基因用小写字母。A:显性性状基因a：隐性等位基因AAAa

aa

遗传学一些人类的单基因遗传性状

遗传方式

性状名称常染色体显性

常染色体隐性

眼有蒙古褶眼无蒙古褶褐色虹膜蓝色虹膜长睫毛短睫毛有耳垂无耳垂湿耳垢干耳垢有腋臭无腋臭钩鼻尖直鼻尖能卷舌不能卷舌顶发旋顺时针方向顶发旋逆时针方向有中指毛无中指毛遗传学人类最常见的单基因表型:眼睛遗传学由于各种复杂因素的影响，杂合子可能出现不同的表现形式，因此可将AD遗传分为下列几种不同的方式。常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病完全显性遗传不完全显性遗传不规则显性遗传共显性遗传延迟显性遗传从性显性遗传遗传学

杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同的AD遗传方式，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖。

1、完全显性遗传

短指症患者（杂合子）与正常人婚配图解遗传学一个短指症家族的系谱

男女均可发病，与性别无关连续（4代）发病患者子女中约50%发病AD的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型

子代类型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）

1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）

2/4患者(Aa)

1/4正常(aa)常染色体完全显性遗传的特点

致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。

双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)。

2、不完全显性遗传杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。显性纯合子杂合子隐性纯合子

AAAa

aa

病情重病情轻正常遗传学PTC尝味能力尝味能力显性基因T控制，味盲性状隐性基因t控制TT表型：1∕300万——1∕75万倍稀释Tt表型：1∕5万倍稀释tt表型：1∕2.4万倍稀释遗传学3、不规则显性遗传

在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。

遗传学例：多指（趾)

一个多指（趾）症的系谱外显率:是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。

完全外显:在若干个具有致病基因的个体中，每一个体的致病基因均得到表达，此时外显率为100％不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因得到表达(低于100％)

遗传学

表现度：具有一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。

显性致病基因在杂合状态下除了有外显率的差异外，还有表现度的不同。例如：马凡(Marfan)综合征一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。

Marfan综合征的系谱遗传学具有相同基因型的不同个体，由于遗传背景和环境因素的影响，所形成表型的明显程度有显著差异的现象，称为表现度不一致。外显率与表现度：前者说明基因是否表达，后者说明在都表达的前提下表达的程度不同。遗传学不规则显性的原因环境因素遗传背景

主基因——对表型有显著效应的基因，即控制单基因性状形成的基因修饰基因——某些基因对某一遗传性状并无直接影响，但它可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用。遗传学4、共显性遗传指杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分，两者的作用都同时得以表现。复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个。

例：ABO血型的IA

、IB

、i基因遗传学基因型表现型IAIAIAiA型血IBIBIBiB型血iiO型血IAIBAB型血遗传学双亲和子女之间ABO血型遗传的关系遗传学5、延迟显性遗传有一些AD遗传病，杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因的作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来。遗传学

遗传性小脑共济失调即呈延迟显性遗传。杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，35～40岁以后才逐渐发病且病情有明显进展而被确诊为患者。

遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱

本病多在30-40岁发病，患者步态不稳、行走困难、上肢动作笨拙、语言不清、吞噬困难，摇头和舞蹈样动作。

遗传学本病常于30-40岁发病,患者有大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶。患者有进行性不自主的舞蹈样动作，长累及躯干和四肢肌肉，以下肢最常见。随病情加重，出现精神症状，并有智能衰退，最终成为痴呆。亨廷顿舞蹈病遗传方式遗传学6、从性显性遗传

杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异，这并非性连锁基因所致，而是由