慢性粒细胞性白血病

慢性粒细胞性白血病第一页，共四十四页，编辑于2023年，星期日慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukmia)第二页，共四十四页，编辑于2023年，星期日讲授目的和要求1.掌握慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉慢性粒细胞白血病Ph染色体和分子生物学标记、临床分期、与类白血病的鉴别要点、第三页，共四十四页，编辑于2023年，星期日讲授主要内容一、概述二、临床表现、实验室检查三、诊断标准四、鉴别诊断五、治疗第四页，共四十四页，编辑于2023年，星期日一概述慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。中位生存期3~5年；大多数患者因急性变而死亡。本病患者以中年多见，20岁以下者少见，男性略多于女性。第五页，共四十四页，编辑于2023年，星期日

慢性期加速期急变期

TKI很好的干预了CML的自然病程，但5年后仍然有约7％的患者进展到加速期或急变期CML的自然病程激酶抑制剂（TKI）造血干细胞移植干扰素(偶尔)DrukerBJ,GuilhotF,O’BrienSG,etal.NEnglJMed.2006;355:2408-2417.6第六页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1.1临床表现：1.1.1起病缓慢，可表现为乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。1.1.2当白细胞显著增高时，可发生“白细胞淤滞症”1.1.3脾肿大为CML的显著特征，肝脏可轻度肿大。二临床表现、病程演变及实验室检查1,慢性期（chronicphase，CP）CP（1~4年）AP（几月~数年）BP（几月）第七页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1.1.2当白细胞显著增高时，可发生“白细胞淤滞症”:白细胞极度增高时（＞200×109/L）,表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等。1.1.3脾肿大为CML的显著特征，肝脏可轻度肿大。第八页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1,2实验室检查1,2,1血象：1,2,1,1白细胞明显增高，常超过20×109/L，晚期可达100×109/L以上，

血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性、晚幼及杆状核粒细胞为主；原始细胞一般在1％～3％，不超过10％；第九页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1,2实验室检查1,2,1,2嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多1,2,1,3早期Hb及RBC轻度减少，PLT正常或增加，晚期RBC和PLT减少NAP活性减低或呈阴性反应嗜碱晚幼中幼CML血象第十页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1,3骨髓象：1,3,1骨髓呈增生明显至极度活跃，粒：红约10～50:1；1,3,2红细胞系相对减少，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。

第十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1,3,3细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过5％～10％，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增多，CML骨髓象CML骨髓象嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞1,3骨髓象：第十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期日1,4,1Ph染色体t(9;22)（q34;q11）9号染色体长臂上C-ABL原癌基因移位至22号染色体长臂的断裂点集中区（BCR）形成BCR/ABL融合基因。其编码的蛋白为P210。P210具有增强酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。1,4,2见于95％以上CMLBCR/ABL融合基因1,4细胞遗传学及分子生物学改变第十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期日2,1.临床表现：发热、虚弱、体重下降，

脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫

血和出血，

对原来有效的药物变得失效。2加速期（acceleratedphase，AP）:活动期第十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期日2,2.实验室检查：2,2,1血和/或骨髓原始细胞10％；2,2,2外周血嗜碱性粒细胞>20％；2,2,3不明原因地血小板进行性减少或增高原始细胞原始细胞CML加速期2加速期（acceleratedphase，AP）:第十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期日2,2,4除Ph染色体外又出现其他染色体异常如＋8、双Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体[i（17q）]等2,2,5粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少。2,2,6骨髓活检显示胶原纤维显著增加。46，xx,ph,i(17q)17号染色体长臂等臂922172加速期（acceleratedphase，AP）:第十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期日3,1.临床表现：为CML的终末期，临床表现与AL类似；多数病例为急粒变，占60％；急淋变占20％；3急变期（blasticphase，BP）第十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期日3急变期（blasticphase，BP）3,2.实验室检查：3,2.1外周血中原粒＋早幼粒细胞>30％；3,2.2骨髓中原始细胞或原淋＋幼淋或原单＋幼单≥20％;3,2.3骨髓中原粒＋早幼粒细胞>50％；出现髓外原始细胞浸润。

CML急粒变CML急淋变CML急单变第十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期日三诊断

不明原因的持续性白细胞数增高+NAP积分偏低或为零分+典型的血象骨髓象+脾大+Ph染色体阳性.

Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒、5%儿童急淋及20%成人急淋白血病中也可出现，应注意鉴别。第十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期日第二十页，共四十四页，编辑于2023年，星期日第二十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期日四鉴别诊断1.类白血病反应1，1可找到各自的病因，并随原发病治愈而自行缓解。1，2其脾大常不如CML显著，1，3骨髓增生程度比较轻，一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，NAP反应强阳性，无Ph染色体，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。1，4血小板和血红蛋白量大多正常。第二十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期日第二十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期日

2其他脾肿大性疾病血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无CML的改变，Ph染色体阴性等。四鉴别诊断第二十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期日3骨髓纤维化3,1骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于CML，且波动不大。3,2NAP阳性。3,3幼RBC持续存在于外周血中，RBC形态异常，常有泪滴样RBC3,4骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。骨纤血象骨纤活检幼红原始四鉴别诊断第二十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期日五治疗第二十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期日CML的治疗发展历程姑息性治疗治愈性治疗亚砷酸脾照射羟基脲干细胞移植联合化疗α-干扰素伊马替尼达沙替尼，尼罗替尼马利兰18651903195319641975198319992005Hehlmannetal.,Lancet,200727第二十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期日五治疗（一）紧急处理白细胞淤滞症（leukostasis)血细胞单采清除化疗前短期预处理：口服羟基脲防治高尿酸血症肾病防治DIC：纠正酸中毒、电解质紊乱并发症。CS-3000白细胞分离机第二十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期日五治疗（二）

化学治疗1．羟基脲（hydroxyurea）1,1为S期特异性抑制DNA合成的药物1,2特点:

①起效快(2-3天)，持续时间较短。与烷化剂无交叉耐药性。

②骨髓的抑制作用轻；停药后能较快恢复，但仍需经常检查血象，以便调整剂量。

③用法：常用剂量为3g/d，每日2次口服。待白细胞减至20×109/L左右时，剂量减半。降至10×109/L时，改为小剂量（0.5~1g/d）维持治疗。第二十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期日第三十页，共四十四页，编辑于2023年，星期日第三十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期日2．白消安（busulfan，马利兰）起效慢(2-3周)，但持续时间较长(2-4周)。初始剂量为4~6mg/d，口服。还可能促使慢性期提前急变。五治疗第三十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期日3．靛玉红（indirubin）从中药中提取的样品。剂量为150~300mg/d，tid2)疗效与白消安接近，对急变期无效。4．小剂量阿糖胞苷 15~30mg/(m2d)，静滴，五治疗第三十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期日（三）-干扰素（interferon-,IFN-）

机制：（1）抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的基因表达，从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡；（2）还可增加Ph阳性细胞HLA分子的表达，有利于APC和T细胞更有效地识别。五治疗第三十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期日（三）-干扰素（interferon-,IFN-）

2.用法：剂量为300~500万U/d，IHorIM，每周3~7次，持续数月至数年不等。3.疗效：IFN-能使50%~70%的患者获血液学CR；10%~26%的患者可获显著细胞遗传学缓解。4.常见不良反应：畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需减量，约25%患者因无法耐受而停药。五治疗第三十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期日（四）甲磺酸伊马替尼（Imatinib）BCR/ABL融合基因STI571机制：酪氨酸激酶抑制剂，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切断CML发病主要环节。治疗剂量：400—600mg/d疗效：血液学有效率可达98%，不良反应：多轻微存在问题：价格昂贵25500元/月维持治疗时间？第三十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期日allo-HSCT是目前治疗根治CML的标准方法，移植应在CML慢性期缓解后尽早进行；以45岁以下为宜。移植成功者，其3~5年无病生存率为60%。移植方式：allo-HSCT、auto–HSCT、CBT(五)

造血干细胞移植第三十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期日(六)、脾放射和脾切除

目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。曾研究脾切除作为治疗方法之一，但脾切除后既对慢性期无作用，也不能阻止急性变，更不能延长生存期，故目前多已弃用。五治疗第三十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期日附:2008NCCNCML治疗指南1推荐伊马替尼作为CML的一线治疗2干扰素不再推荐作为CML的首要治疗选择3删去(2007.NCCN)关于异基因造血干细胞移植作为CML一线治疗的推荐4达沙替尼、尼罗替尼作为CML二线治疗策略39第三十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期日CML慢性期治疗原则(Hehlmannetal.,Blood,2007)1.CML的早期阶段除了普通化疗方案外,如果经费允许,可以将伊马替尼作为治疗的一线用药,将其作为移植的桥梁.2.对伊马替尼耐药的患者,可以考虑增大剂量或用第二代激酶抑制剂,或进行移植40第四十页，共四十四页，编辑于2023年，星期日通过第二代TKI药物20％～30％进展期获得CCyR反应的时间一般很短，中