单抗药物研究进展

单克隆抗体药物研究进展

汇报：宋莹莹资料整理：汪超本文档共20页；当前第1页；编辑于星期一\13点34分目录Contents一发展历程二抗体药物偶合物四双特异性抗体三小分子抗体五免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第2页；编辑于星期一\13点34分发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第3页；编辑于星期一\13点34分2015年7月截止已批准上市的抗体类药物本文档共20页；当前第4页；编辑于星期一\13点34分本文档共20页；当前第5页；编辑于星期一\13点34分在抗体药物的发展历史及研发趋势研发趋势：抗体偶联药物小分子抗体双特异性抗体单克隆抗体药物鼠源人鼠嵌合人源化全人源发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第6页；编辑于星期一\13点34分鼠源单克隆抗体鼠源发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体1986年FDAMuromonab-CD3肾移植时急性器官排斥异源蛋白免疫原性HAMA对肿瘤细胞的杀伤能力较弱易被清除半衰期短

本文档共20页；当前第7页；编辑于星期一\13点34分人鼠嵌合单克隆抗体鼠源发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体用人的恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单克隆抗体的可变区序列减少了鼠源序列但它仍保留着30%的鼠源序列可引起不同程度的HAMA反应系统性炎症反应综合征本文档共20页；当前第8页；编辑于星期一\13点34分人源化单克隆抗体鼠源发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体人源化抗体主要方法包括表面重塑技术和重构抗体。重构抗体就是互补决定区(Complementarity-determiningregion，CDR)移植该方法是人源化单抗最常用、最基本的方法本文档共20页；当前第9页；编辑于星期一\13点34分全人源单克隆抗体鼠源发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体全人源抗体是用于人类疾病治疗的理想抗体噬菌体抗体库技术核糖体展示技术转基因小鼠制备技术本文档共20页；当前第10页；编辑于星期一\13点34分1985年，Smith第一次将外源基因插入丝状噬菌体的基因，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌体表面，从而创建了噬菌体展示技术第一个全人源单克隆抗体Humira适于类风湿性关节炎等自身免疫疾病的治疗

2002年上市，2016年取得了161亿美元的销售额噬菌体抗体库技术全人源单克隆抗体发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第11页；编辑于星期一\13点34分1997年，Plückthun实验室在前人研究结果的基础上，创建了核糖体展示技术。核糖体展示技术是将正确折叠的蛋白及其mＲNA同时结合在核糖体上，形成mＲNA-核糖体-蛋白质三聚体，在无细胞体系中完成转录和翻译，使目的蛋白的基因型和表型联系起来，翻译出来的抗体可用抗原进行筛选。与噬菌体展示技术相比，具有建库简单、库容量大、分子多样性强、无需选择压力等优点。核糖体展示技术全人源单克隆抗体1994年，Genpharm公司和CellGenesys公司几乎同时宣布利用转基因小鼠生产出全人源抗体。转基因小鼠技术是用人免疫球蛋白基因位点取代鼠免疫球蛋白基因位点，形成转基因鼠，在抗原的刺激下，该转基因鼠可分泌合成全人源抗体。由于转基因小鼠产生的全人源抗体经历了正常装配和成熟的过程，因此具有功效高、靶亲和力强的优点;但也存在一些缺陷，即该技术生成的抗体具有不完全的人序列和鼠糖基化模式。转基因小鼠制备技术发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第12页；编辑于星期一\13点34分两部分构成小分子药物常是药物或毒素通过抗体的靶向作用ADC对肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体AntibodyDrugConjugatesADC本文档共20页；当前第13页；编辑于星期一\13点34分2013年2月22日FDA批准Kadcyla为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌患者一种新治疗作用机理：一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。本文档共20页；当前第14页；编辑于星期一\13点34分小分子抗体抗体分子与抗原的结合部位主要在可变区组成的Fv段可以构建分子质量较小的具有抗原结合功能的分子片段庞大的抗体或偶联物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达组织深部的靶细胞小分子抗体较易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞，与完整抗体相比，小分子抗体的免疫原性较弱，可以降低人体的抗体反应。发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第15页；编辑于星期一\13点34分双特异性抗体含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种。现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第16页；编辑于星期一\13点34分首个双特异性抗体2009年，德国费森尤斯适用症是恶性腹水能明显推后肿瘤出现进展的时间本文档共20页；当前第17页；编辑于星期一\13点34分肿瘤细胞可通过一些免疫抑制信号通路降低肿瘤毒性T淋巴细胞活性，这些免疫抑制信号通路不仅在正常机体控制过度的免疫反应，而且也是肿瘤逃避免疫系统攻击的主要方式，阻断这些免疫抑制信号，如CTLA-4、PD-1及其配体等对于一些实体瘤的治疗有较好临床价值。需要注意的是，PD-1与CTLA-4虽然都是免疫抑制性受体，但CTLA-4主要在淋巴结内抗原提呈细胞诱导T细胞活化阶段发挥作用，而PD-1是在肿瘤部位T细胞的效应阶段发挥作用。以上研究表明，PD-1/PD-L1抗体的抗瘤活性可能优于CTLA-4抗体，且副作用更小。发展历程目录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体本文档共20页；当前第18页；编辑于星期一\13点34分2023/6/1819英文药名：KEYTRUDATrockensub(Pembrolizumab)中文药名：派姆单抗注射剂生产厂家：MSD默沙东瑞士公司药品介绍：Keytruda(pembrolizumab)第一个被批准治疗黑色素瘤、肺癌患者肿瘤表达PD-L1药物作用机制：PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1