23.王华庆-霍奇金淋巴瘤治疗进展

霍奇金淋巴瘤治疗最新进展2016

ASCO和EHA新信息王华庆南开大学天津人民医院肿瘤诊治中心天津市中西医结合肿瘤研究所huaqingw@163.com初始治疗治愈率高霍奇金淋巴瘤的治疗

个体化与长期生存

少见合并症

乐观的生存期生殖能力影响继发肿瘤心脏毒性肺毒性生活质量准确的分期才能对HL患者选择精准的治疗

复发风险的预后因素

有助于优化局限期或

晚期疾病的治疗

分期危险分层HL的分期和治疗选择III/IV期I/II期伴大肿块I/II期

不伴大肿块分期分组北美GHLSG晚期晚期

早期早期不良预后（I/II期伴至少1个危险因素）*早期预后良好治疗北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIF

RTABVD×4+30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RT*GHLSG定义的早期HL危险因素：纵隔大肿块，血沉增快，结外疾病，累及结内区域>2

Younes;

A

;JCO

20121.排除标准：存在3处及3处以上病灶、或任何E病变、纵膈淋巴结肿块型肿大、ESR>50、或伴B症状时ESR>302.入组1370例患者，2×2析因设计，4×ABVD或2×ABVD后继以30Gy或20Gy的IFRT

Engert

et

al

N

Engl

J

Med

2010;363:640早期预后良好者：GHSG

HD10研究

I/II期无危险因素患者4xABVD30

Gy

IF4xABVD20

Gy

IF2xABVD30

Gy

IF2xABVD20

Gy

IF早期预后良好者：GHSG

HD10

研究Engert

et

al

N

Engl

J

Med

2010;363:640四组OS无显著性差异早期预后良好者：GHSG

HD13研究

入组1294例患者(2003.01

–

2009.09)ABVD646例

1243例患者意向分析623例（96％）

620例（96％）

AVD648例1137例患者有效分析566例（88％）571例（88％）

AV167例

ABV198例2005.092006.02A：多柔比星；B：博来霉素；V：长春碱，D：达卡巴嗪

Karolin

Behringer

et.al

EHA

2014,#S1290非劣效性Ⅲ期研究主要终点：无治疗失败生存（FFTF）早期预后良好者：GHSG

HD13研究

5年FFTF

为

ABVD

93.1%

ABV

81.4%

AVD

89.2%

AV

77.1%

5年FFTF

证实AVD不劣于ABVDKarolin

Behringer

et.al

EHA

2014,#S1290

UK

NCRI

Ⅲ期RAPID研究设计入组患者（n=602）••••组织学证实为cHLCT证实IA/IIA期无纵膈大肿块或B症状初治

ABVDX

3周期

PET(N=571)

PET阴性(N=420)*PET阳性(N=145)R继续第4个周期的

ABVD，后IFRT

无其他治疗(n=211)Radford

J

et

al.Proc

ASH

2012;Abstract

547IFRT

30Gy(n=209)**

非劣效性比较

*6例患者没有随机化

**25例患者没有接受放疗

1-2分：PET阴性；3－5分：PET阳性主要研究终点：PFS有反应者ITT

人群(n

=

420)3年OS无显著差异，放疗组与无治疗组分别为97.1％vs

99.5%,无治疗组略有获益（HR=0.15,P=0.07）Radford

J

et

al.

Proc

ASH

2012;Abstract

547.RAPID研究PET阴性人群OS结果RAPID研究结论

PET评估可以鉴别早期HL患者3个周期ABVD方案治疗后预

后良好的人群

关键在于：–

质量评估下的PET影像采取–

PET结果判断的中央评估审核–

PET阴性结果的保守定义

PET指导下的治疗对于患者10年乃至20年的生存和死亡影响需要长期的随访结果证实早期预后良好者：正在开展的HD16研究

I/II期无危险因素*对照组试验组

2×ABVDPET（+/-）

20

Gy

IF2×ABVD

PET-

随访2×ABVD

PET＋

20

Gy

IF*纵隔大肿块；结外病变；多处病灶

非劣效性设计，主要研究终点：PFS

HL的分期定义和治疗选择III/IV期I/II期伴大肿块I/II期

不伴大肿块分期分组北美GHLSG晚期晚期

早期早期不良预后（I/II期伴至少1个危险因素）*早期预后良好治疗北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIF

RTABVD×4+30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RT*早期HL危险因素：纵隔大肿块，血沉增加，结外疾病，累及结内区域>2

Younes;

A

;JCO

2012早期预后不良者：增加化疗强度

随机入组1528例患者*

HD14研究*a:纵隔大肿块；b:结外病变；c:血沉增加;d:≥3个病灶

J

Clin

Oncol.

2012

Mar

20;30(9):907

A组

4×ABVD

30

Gy

IF主要终点：FFTF次要终点：PFS，治疗相关毒性

B组2×BEACOPPesc

2×ABVD

30

Gy

IFHD14：FFTF与PFS结果J

Clin

Oncol.

2012

Mar

20;30(9):907BEACOPPesc组5年FFTP(94.8%vs87.7%)和PFS率(95.4％vs89.1％)均优于ABVD组H11（GHSG）

早期预后不良的患者

1395例患者随机分为4组：•

4XABVD

＋

30Gy

IFRT•

4XABVD

＋

20Gy

IFRT•

4XBEACOPPbaseline

＋

30Gy

IFRT•

4XBEACOPPbaseline

＋

20Gy

IFRT

总体人群5年无治疗失败（FFTF）率为85％，OS率为94％

若给予20GyIFRT，BEACOPPbaseline优于ABVD方案，但在30Gy组两种诱导方案疗效无差异，尚不能得出4周期ABVD联合20Gy劣于30Gy的结论

结论：4周期ABVD联合30GyRT

是标准方案J

Clin

Oncol

20102005年5年ABVD组2005年5年STNI组2012年12年ABVD组2012年12年STNI组无疾病进展87％93％87％92％总生存96％P＝94％0.494％P＝87％0.4单纯化疗vs放疗：NCIC/ECOG研究J

Clin

Oncol

2005正在进行的HD17研究

I,IIA伴a-d危险因素

IIB伴c,d危险因素*

2×BEACOPPesc

2×ABVD*PET－

PET＋IF

vs

IN

20Gy无放疗a:纵膈大肿块；b:结外病变；c:血沉增加;d:≥3个病灶

早期HL的定义和治疗选择III/IV期I/II期伴大肿块I/II期

不伴大肿块分期分组北美GHLSG晚期晚期

早期早期不良预后（I/II期伴至少1个危险因素）*早期预后良好治疗北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIF

RTABVD×4+30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RT*GHLSG定义的早期HL危险因素：纵膈大肿块，血沉增加，结外疾病，累及结内区域>2

Younes;

A

;JCO

2012

晚期HL的治疗问题

标准的诱导治疗手段是什么？

ABVD

or

escBEACOPP?

PET能否指导我们个体化治疗？早强化方案：2escBEA晚强化方案：2ABVDPETposPETposABVDescBEA晚期HL的诱导化疗之争MOPP方案Stanford

V方案首个成功方案目前标准方案

ABVD方案

改良的COPP方案

BCVPP方案大多数学者认为，ABVD

可作为III-IV

期HL标准一线化疗方案

晚期HL的化疗方案剂量强度与晚期HL疗效相关

探索方案

BEACOPP方案有效率ABVD组**StandfordV组**（％）（394例）（399例）CR和cCR*72.768.7PR7.67.5SD8.410.5疾病进展0.32.0ABVD方案的结局与事实！美国Ⅲ期组间临床试验(E2496)在晚期HL中比较ABVD方案与StanfordV方案*：cCR示临床完全缓解;**：ABVD组仅对大块纵隔病变放疗；StandfordV组对>5cm和脾侵犯病变放疗J

Clin

Oncol,

2013,31(6):684

ABVD方案的结局与事实！

美国Ⅲ期组间临床试验(E2496)在晚期HL中比较ABVD方案与StanfordV方案中位随访6.4年后,两组FFS(ABVD组74%，Stanford

V

组71%

)无差异中位随访6.4年后,两组OS(均为88％)无差异

J

Clin

Oncol,

2013,31(6):684ABVD方案是否需要改善？

ABVD方案中博来霉素的肺毒性

在特定亚组，ABVD有效性降低•

III/IV期患者，5年FFS约65％•

在>65岁的患者，5年FFS差

70％的肿瘤长期控制率并不足够好有效性需提高！！药物2Base2esc用法给药时间博来霉素1010IV8依托泊苷100200IV1－3多柔比星2535IV1环磷酰胺6501250IV1长春新碱11.411.4IV8甲基苄肼100100PO1－7泼尼松4040PO1－14G-CSF－＋SC8－14BEACOPP方案（Base

和esc）1最大2.0mg

2mg/m2晚期HL的GHSG

HD15研究Andreas

Engert,

Lancet

2012;

379:

1791–99IIB期，危险因素a,b*

III期和IV期8xBEACOPPesc

EPO/安慰剂8xBEACOPP14

EPO/安慰剂

6xBEACOPPesc

EPO/安慰剂

再分期PR＆残留病灶≥2.5

cmNOYESPET-PET+

残留病灶30

Gy放疗*危险因素：a.纵膈大肿块b.结外病变随访主要终点：FFTF随机多中心开放标签的III期非劣效性研究Andreas

Engert,

Lancet

2012;

379:

1791–996

escBEACOPPGHSG

HD15研究

6×Besc组：89.3%

8×B14组：85.4%

8×Besc组：84.4%6周期的Besc组5年FFTP不劣于其他两组晚期HL初治患者1196例16－65岁GHSG

HD9研究

随访10年结果

COPP/ABVD交替给予8

周期（A组，261例）BEACOPP基础方案8周

期（B组，469例）BEACOPP强化方案8周

期（C组，466例）各方案结束后对大于5cm原病变部位进行放疗。

J

Clin

Oncol,

2009,27(27):4548主要终点：无治疗失败生存率（FFTF）次要终点：OS和治疗转归GHSG

HD9

随访10年结果J

Clin

Oncol,

2009,27(27):4548三组FFTF分别为82%、70%和64%，BEACOPP强化方案显著优于BEACOPP基础方案组（P<.0001)对于60~65岁患者，BEACOPP强化方案组与COPP/ABVD组FFTF和OS均无显著差异J

Clin

Oncol,

2009,27(27):4548GHSG

HD9

随访10年结果BECOAPP强化方案FFTF和OS均优于其他两组•

亚组分析显示BECOAPP强化方案的OS增加只限于中危组•

60岁以上患者三种方案之间的FFTF和OS未发现明显差异BECOAPP强化方案10年AML/MDS累积发病率高(P=0.03）•

在HD12研究中，4年随访显示强化方案继发AML/MDS的

风险仅为0.9％（HD12）。在HD9试验中，70％患者接受

额外放疗；HD12试验1502例患者中仅38％接受放疗。BEACOPP强化方案生殖毒性更为严重GHSG

HD9

随访10年结果EORTC

20012:

研究设计•首项头对头比较ABVD与BEACOPP方案的随机Ⅲ期研究ABVD:

56-day

cycles

of

doxorubicin

25

mg/m2

on

Days

29,

43;

bleomycin

10

mg/m2

on

Days

29,43;

vinblastine

6

mg/m2

on

Days

29,

43;

dacarbazine

375

mg/m2

on

Days

29,

43Dose-escalated

BEACOPP:

21-day

cycles

of

bleomycin

10

mg/m2

on

Day

8;

etoposide

200

mg/m2on

Days

1-3;

doxorubicin

35

mg/m2

on

Day

1;

cyclophosphamide

1200

mg/m2

on

Day

1;

vincristine1.4

mg/m2

on

Day

8;

procarbazine

100

mg/m2

on

Days

1-7;

prednisone

40

mg/m2

on

Days

1-14BEACOPP:

21-day

cycles

of

bleomycin

10

mg/m2

on

Day

8;

etoposide

100

mg/m2

on

Days

1-3;doxorubicin

25

mg/m2

on

Day

1;

cyclophosphamide

650

mg/m2

on

Day

1;

vincristine1.4

mg/m2

on

Day

8;

procarbazine

100

mg/m2

on

Days

1-7;

prednisone

40

mg/m2

on

Days

1-14

Carde

PP,

et

al.

ASCO

2012.Abstract

8002.

既往未治,

预后较差,

III/IV期HL(N

=

549)

ABVD

(n

=

275)

BEACOPPdose-escalated

(n

=

274)

主要终点：EFS

ABVDBEACOPP

baseline

ABVDBEACOPP

baseline4

cycles2

cycles2

cycles根据中心和IPS

(3

vs

≥

4)分层

If

PR≥

50%

If

PR

≥

75%or

CRu4年生存分析（%）ABVD(n=275)BEACOPP(n=274)HR(95%CI)PValueEFS63.769.30.86(0.64-1.15).313PFS–Early69.484.0noCR/CR0.50(0.34-0.73)8cycles,.0003OS86.790.30.71(0.42-1.21).208•

两组4年EFS和OS相似•

BEACOPP组PFS更占优Carde

PP,

et

al.

ASCO

2012.

Abstract

8002.EORTC

20012:

生存分析早期强化方案：AHL2011研究NCT

00515554III/IV期，IIB高危

HL患者基于中期PET评估的Ⅱ期S0816研究Press

O

et.al.

Hematol

Oncol.

2013;31(suppl

1).基于中期PET评估的S0816研究PFS结果Press

O

et.al.

Hematol

Oncol.

2013;31(suppl

1).UK

RATHL试验P.M.W

Johnson

2015ICML

Abstract

0084周期ABVDPET1分期

PET2+2周期ABVD

足剂量给药

PET2

PET3+RT或挽救方案4周期BEACOPP-14

或者3

eBEACOPP

PET3

晚期HL

IPS

0－7PET2-

随机化4周期AVD

PET3-2周期BEACOPP-14或

1

eBEACOPP

无放疗随访（无RT）

中位随访18个月

主要终点：PFSUK

RATHL试验初步结果（IPS分层）P.M.W

Johnson

2015ICML

Abstract

008

总体人群3年PFS为82.5％，3年OS为95％

2周期ABVD方案治疗后84％患者PET阴性：－ABVD组3年PFS

85％；AVD组3年PFS

84％；每组仅14例死亡事件

ABVD方案后16％患者PET阳性：3年PFS为70％UK

RATHL试验说明了什么？P.M.W

Johnson

2015ICML

Abstract

0082周期ABVD方案后PET阴性的患者放弃博来霉素是安全的；PET阳性患者接受BEACOPPesc方案目前来看预后较好，也证实了S0816研究的结果；在HL中，PET扫描并不是“全部（total）”的答案，

2个周期ABVD方案后PET阴性的患者中仍然有15％

后续出现PFS事件，再一次证实了S0816的经验未来？降低毒性维持有效从传统治疗到靶向治疗•

CD30于即被1985年发现存

在于霍奇金淋巴瘤和间变性

大细胞淋巴瘤表面，然而针

对CD30的非偶联抗体

cAC10

其临床活性甚微•

而细胞毒药物因为其毒性过强亦不可以单独应用，Brentuximab

vedotin通过偶联细胞毒制剂增加了临床活性，同时避免了过高的毒性反应Expert

Rev.

Hematol.

6(4),

361–373

(2013)J.

Clin.

Oncol.

25(19),

2764–2769

(2007).Br.

J.

Haematol.

146(2),

171–179

2009).ECHELON-1：AVD＋brentuximab

vedotin对比ABVD方案治疗晚期HL的III期研究NCT01712490

C主要终点：PFSIII/IV期

初治

cHLRAVD+A

×2周期

ABVD

×2周期疾病评估Deauville

评分1－4AVD+A

×4周期

or

ABVD

×4周期

Deauville

评分5AVD+A

×4周期

or

ABVD

×4周期剂量密集的替代治

疗临床医生

的选择随访C2D22ABVD联合BVAVD联合BV分析样本量N=25N=26任何事件11（44％）0肺毒性9（36％）0间质性肺疾病1（4％）0肺炎1（4％）0I期研究：BV联合ABVD肺毒性增加Ansell

S

et

al.ASH

2012AETHERA：brentuximab

vedotin

对比安慰剂治疗移植后高危复发难治HL的III期研究

随机，双盲，安慰剂对照多中心研究

≥18

高危难治HL

移植后30-45

天

ECOG

0或1脏器功能正常RBrentuximab

vedotin1.8mg/kg

q3wk+BSC

安慰剂＋BSC

主要终点：

PFS

次要终点：OS，安全性最多16个周期

NCT01100502

C1

1药物给药时间6xBEACOPPBrECAPP6XBrECADD博来霉素d810依托泊苷d1-3200200150阿霉素d1353540环磷酰胺d2125012501250长春新碱d81.4Brentuximabvedotind11.81.8甲基苄肼d1-7100100泼尼松d1-144040达卡巴秦d2-3250地塞米松d1-440含Brentuximab

vedotin的改良BEACOPPesc方案CCO

Formulary

-

March

2013PD-1抑制剂

Brahmer

et

al

N

Eng

J

Med

2012;366:2455Topalian

et

al

Neng

J

Med

2012;366

2443-54

PD-1与其配体结合可导致T细胞功能短暂的下调

Nivolumab和Pembrolizumab是全人源化抗PD-1抗体，可选择性抑制PD-1和PD-L1/PD-L2间的相互作用

PD-1单克隆抗体治疗在大部分实体瘤中有单药活性Nivolumab在R/RHL中的活性Armand

et

al

ASH

2014

A

phase

2

trial

of

ABVD

followed

by

brentuximab

vedotinconsolidation

in

limited

stage

non-bulky

Hodgkin

lymphoma.Baseline

total

metabolic

volume

(TMTV)

to

predict

the

outcome

of

patients

withadvanced

Hodgkin

lymphoma

(HL)

enrolled

in

the

AHL2011

LYSA

trial.Pharmacogenomic

prediction

of

treatment-induced

severelung

toxicity

in

Hodgkin

lymphoma

(HL).

Checkmate

205:

Nivolumab

(nivo)

in

classical

Hodgkin

lymphoma

(cHL)

afterautologous

stem

cell

transplant

(ASCT)

and

brentuximab

vedotin

(BV)—A

phase

2study.Treatment

trends

and

outcomes

in

early-stage

Hodgkin

lymphoma

in

elderly:

A

National

Cancer

Data

Base

analysis.Effect

of

radiation

therapy

and

socioeconomic

factors

onsurvival

in

Hodgkin’s

lymphoma

(HL):

A

SEER

data

analysis.CD15

expression

to

predict

outcome

in

patients

with

Hodgkinlymphoma.

Rate

of

complete

metabolic

responses

to

immune

checkpoint

inhibitors

inextremely

heavily

pre-treated

patients

with

classical

Hodgkin’s

lymphoma

andimmunoepigenetic

priming.Prognostic

value

of

PET-CT

in

early

stage

Hodgkin

Lymphoma

(HL)

using

updated5

point

scoring

system.Su