鼻粘膜给药的进展

鼻粘膜给药的研究进展鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很有希望替代传统的注射给药途径。1鼻粘膜给药的特点鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%［1］，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用［2］，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。此外，鼻粘膜给药的剂量受限；药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。2对药物的要求用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件2.1分子量不能太大药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常有刺激作用，不宜长期使用。③烷基取代的β-环糊精类，其中二甲基-β-环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度［3］，β-环糊精类物质无明显纤毛毒性［4］。④环形肽类：杆菌肽。⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为：在膜上与糖蛋白结合，引起磷酯膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解［5］。2.2分子中不应有强的极性集团否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似，脂溶性药物易被吸收。2.3药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定，不受破坏。3给药剂型和方法随着药物新剂型与新技术的发展与完善，鼻粘膜给药的剂型也得到发展，用鼻粘膜给药的剂型有：3.1滴鼻剂是鼻粘膜给药的常用剂型，鼻粘膜表面pH值为7.39［6］，为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收，药液pH应在5.5～7.5之间，并调节成等渗或略高渗溶液。常用的有辛夏滴鼻剂［7］、复方苍耳子滴鼻剂［8］等。全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、Butrorphanol、吲哚美辛［9］，此外，还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔，硝苯地平，硝酸甘油［10］等。目前，国内正在研究的有胰岛素［11］［12］，安痛定，安乃近和α-干扰素等滴鼻剂［13］。3.2喷雾剂和气雾剂药物被直接喷入鼻内，通过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制备时控制药粒在15～5μm范围，平均直径10μm比较适宜［14］。临床上使用的有宽胸气雾剂［15］、大佛水鼻喷雾剂［16］。将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药，比较吸收后的药动学和药效学数据，发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快，生物利用度比滴鼻剂高2～3倍［13］。Lee等用羊鼻腔给药模型，在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下，比较胰岛素粉末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况，结果表明：溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好，粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似［7］。3.3膜剂是一种含药薄片，用时剪取适宜大小，贴在鼻鼻粘膜上，药膜逐渐溶解吸收而起作用。临床使用的有复方环丙氟哌酸鼻腔膜［18］，鼻腔抗敏膜［19］。3.4微球制剂微球是近年来发展起来的新剂型，药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，从而延缓药物释放，微球材料选择具有生物粘附性的物质如白蛋白，淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等，也有利于延长微球与鼻粘膜接触时间，从而达到缓慢释药，缓慢吸收的目的。微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，鼻腔给药的微球粒径一般应控制在40～60μm范围内。据报道：胰岛素淀粉微球制剂与右旋糖酐微球比较，淀粉微球降低血糖作用更理想。对盐酸普萘洛尔――人血清蛋白磁性微球的研究也有报道［13］。3.5凝胶制剂用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成亲水凝胶，加入药物，可延长接触时间提高生物利用度。如Chu制成的盐酸普萘洛尔聚丙烯酸缓释凝胶［20］；森本研制的胰岛素聚丙烯酸凝胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂［13］。3.6脂质体属于靶向给药系统的一种新剂型，它具有生物膜的特性和功能，进入体药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少治疗剂量，降低毒性。Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平多室脂质体鼻腔给药，可延长释药时间，提高生物利用度［21］。将阿司匹林的前体药物赖氨匹林制成重建型脂质体，供鼻腔给药，使药物不受肝首过效应的影响，提高生物利用度［22］。4开发前景静冠对鼻消粘膜拉给药更制剂屋的研立究很折活跃深，尤删其是故蛋白相质和顾多肽求类药乔物。笛主要屿针对却的是廊注射蜘用药司，已火开发久成商惨品和趁应用受于临默床的瞧已有拘十几答种剂伟型如婚鲑鱼托降钙呜素鼻腾喷雾氧剂、川高浓鲜度去烛氨加疼压素卧鼻腔汗喷雾缎剂和次胰岛舰素鼻筒用制喘剂等亿［闻13妈］［偏14壶］，袍还有论正在衣开发喝中的先破伤宾风疫利苗和稠白喉守类毒赵素疫炊苗凝毙胶剂荡以及且β狂-府受体里阻断验剂普歌萘洛龄尔。赌据报闹道［圣1快］：摆口服自吸收性良好元的某坐些药向物如驾水杨脖酸和沸布可缺龙等愧，鼻变粘膜兼给药夺的吸沟收效箩果与喂注射茫给药仁相近柄。口趴吸易晨遭破厕坏的手、难惰以吸古收的名药物橡如纳魄洛酮在，丁池丙诺很非，校氯非就胺甲熄苯磺赴酸酯速，酒心石酸松麦角严胺等满改用置鼻粘层膜给遇药都纠不同永程度牵地提衫高了脏动物强实验寸的生燥物利殿用度辆。人幼白细悲胞干贿扰素士鼻内叶给药罢对人京体内拨抗病钱毒活唯性具河有重瞎要意待义，召实验姥表明酷干扰裁素鼻铸内给挺药是撒防治休呼吸顾道感竿染的横经济长而有遭效的娱给药栽途径冷［洽1裙］，烈这为树干扰仗素新赛制剂怎的开鸣发指鸣明了禁一条落新路多。贞橡总之头，鼻获粘膜泻给药色不仅妈可用倡于治愧疗鼻时科疾铸病，蛮而且塌还可充用于早全身残性疾处病的赴治疗吸。目陕前，筹我国讨在这扔方面键的研附究还诸不多涨，相烫信在荣不久穷的将葵来，刷鼻粘谨膜给宜药会轧成为量治疗企全身愚性疾乏病的视较理止想的济给药遣途径障，并建被人嫌们普古遍接膜受。程瓶参考教文献咽1标黄湿胜炎胡.恰全身倘性用业药的绝鼻内廉投药涛途径常.揉新药圆与临肝床钳.涛19搜86愧，恒5(哨4)浅：狂22别3仙～呼22客6锁2黑冉群鄂山殊.懂鼻用扒制剂炎对鼻返粘膜把的影某响静.腿贵州佩医药望.煤19松92辜，妇16艘(6台)葡：斜37告5顺世3故Sc角hi陈pp因er尚N哨GM用,H奋em共me荡ns强W叙AJ筋J，碎Ro容me远yn纤S答G,确e秩t使al仗.嫌N斧as稻al袭a攻bs辣or饰pt庭io输n寒of移17川-b住et宪a-石es揭tr匆ad颠io越l疮an伯d掩pr逃og妻es君te幼ro乐ne丝f港ro触m早ad拒im旧et第hy筋-c质yc歌lo巷de逝xt禁ri楼n胀in匠cl虏us摸io召n擦fo隆rm披ul水at距io遮n装in巷r锄at得s.婶I蛾nt回J辈p晶ha私rm殿,与19农90匪,老64男(1迟):郑61犹仗4篮Sh线ao爬Z金,K通ni卸sh袭na见mo裤on染th毕y今R，都Mi别tr沟a拆AK验,颗et峰a纵l.沈C照yc丑lo饰de项xt真ri丙ns衫a蜜s阴na影sa继l偏ab刑so攻rp膝ti信on哈p腰ro辉mo哪te对rs陆o衰f恋in帅su筐li垄n-秩me慨ch乏an狗is房ti攀c远ev访al庙ua罪ti概on班s.弃P并ha年rm团R创es揉,扫19肿92党,(滚9)份:1彩15奉7～天11阻63简盟5等Sc骂hi妇pp这er论N检GM慢,V歪er效ho坐ef她J瞧,R桥om宿ei器jn咬S抽G,夸et脆a炸l.鞋Ab芬so荷rp抵ti菜on趴e蹦nh种an已ce奸rs虑i语n广na窑sa她l热in晚su张li类n远de宝li蝴ve漠ry油a厕nd衡t斥he承ir羡i罚nf碰lu手en防ce满o爱n门n引as障al框c悠il福ia味ry该f恢un娘ct扁io德ni桑ng亦.铸J潜Co池nt旨ro就l姑re恐le盯as疾e,克19岛92尽,(慈21登):帮17旋3训司6纵Hi蓬ra眼i贩S,嗓Ya赞sh君ik喝i孕T,火M茫at潜su挎za衣wa雪T遵.拖Ab疾so义rp酒ti梢on蹄o部f轧dr学ug鸟s巩fr波om灶t诉he院n姥as结al苦m码uc支os企a按of蚊r志at澡.狐In荷t毁J亿Ph恳ar蛮m王19汪81笋,织7(析4)临:3课17城～3涂25市7夏沈愈传钧仿，姚拉永强她.芒辛夏僵滴鼻违剂临苦床观检察圆.助中成瘦药研秃究，脸19慈83歇，苗(5夺)椅：暮44洽8待余励增福模，陈越述潜.穴复方勉苍耳稍子滴疮鼻剂铜治疗铲鼻部忘疾病馋11准94灯例搬.冬中西客医结桥合杂朗志，椅19和85风，投5(同12奴)咬：充75侮0感9税黄陈志力彼，鹿早儿岛欣正剧?职，香框荣一蜂郎冲.罩大鼠促鼻腔艳吸收谱吲哚训美辛尼.惠中国民药理蜜学报栏.1耕99巡5盆，惕16骑(2嫂)瞒：闷11策7亭～抗12吊0欢10委苏值代泉览.忘心血较管药杠物鼻病腔内反给药余.内国外漏药学社――锋合成浪药，闭生化攀药、匪制剂肯分册暴.1逃99纪5浇，未16硬(4苏)捏：灿23不6帜～哀23吵7撤11赞唐火天华胁，韩坦金祥听，王扰美玲算.奖胰岛段素滴斜鼻液箱治疗贪糖尿汇病鼠枪的探爱讨使.薯中国斩药学绍杂志联，崭19洋94然，隐29梁(1孟1)技：副68变6晚12益张润占元另，吴刘冬，兵赵光啊.彻胰岛石素滴酷鼻剂蚊的降仿糖作桥用狂.粪西北刷药学呀杂志尖，划19私91奶，工6(价1)挖：拣21呀13茂陆牺彬绵.裹药物块新剂酱型与恢新技成术稿.阶第一季版作.潮北京池：人瞧民卫柏生出绸版社绒.1援99和8.姓45争1蠢～搜46遣0头14馆庄透林根眼.艇鼻粘铜膜给丑药制方剂的集研究毅开发至.罚医药杨情报补.1饺99悲2村，博(5偿)革：巩15五15陶刘屑德军尽.却中医警鼻内富给药拆的研足究进问展谦.肥中医乞药信趣息哈.1窑99纠0撞，抓7(办5)极：万12询16思覃痛丽秋睡.鹿大佛锄水鼻衰喷雾执剂治寇疗变贵应性没鼻炎税12绪0娱例灶.孩广西悦医学攻，母19贞94眠，瓣16引(4司/5狡)湾：峡32拐3警～心32愁5煎撤17览L于ee们W镰A,撒Na锡ro弟g王B,去Pa虹la闷po加ff美T还W.臂e取t睁al集.I供nt院ra范na傍sa霉l谱bi肾oa副va察il呈ab捕il吃it源y恒of肢i萝ns胸ul绢in顾p遣ow固de类r茶fo富rm裤ul币at烫io拨ns浸:碰Ef成fe崭c举t逝of耽p忘er疼me鸟at验io掏n龄en附ha油nc族er蒸-t摧o-疤pr赛ot政ei充n讨ra机ti片o.园J饱P横ha游rm薪s遭ci狼,爹19扭91土,8轮0(辨8)线:7孔25师18苹王涨志朝念，夏轮众源震，王魂薇咐.惯复方办环丙踢氟哌诵酸鼻且腔膜肃的研告制及角临床后疗效兔观察接.佛中国旨医院室药学舌杂志满，胆19云92丘，移12赠(2嘱)算：数54师5饰～通54什7夸19榆朱笔瑞卿寿，肖碍湘，漏王胜殊利奉.钉鼻腔棕抗敏息膜的棋制备旦和临玩床应然用街.炎临床领耳鼻肿咽喉怨科杂反志，周19栽87成，班(3驴)用：汤17纹5状恶20卖C练hu承J拳S,扇Ch葛an燃dr租a坚R,脑Am珍id咬on槐G狡L,状et戒a亲l.泄V段is惰co轧me蓝tr浇ic和s垒tu库dy抖o鸟f钩po妄ly亏ac得r情yl蝴i-与ac滩id吐s周ys刮te钉ms眯a施s忠mu拼co迁ad殊he籍si傻ve祖s止us哨ta邻in疲ed五-r举el转ea茎se振g冈el日s.互P培ha匠rm晓R旧es破,1业99蒸1,放(禽8)呈:1巩40通8烦量21角V趁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