药物合成反应课件(闻韧)第二版

第一章卤化反应

HalogenationReaction

NWU/HaoHong定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成其它官能团。如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物卤化反应的类型饱和烷烃不饱和烃芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换

羧酸羟基的卤置换学习重点

1不饱和烃与卤素加成反应的历程2次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响因素3卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素4烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素5芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素6醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素7用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影响因素8用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件第一节不饱和烃的卤加成反应

概述

加卤素加卤化氢加次卤酸加硼烷

第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素

1X2对烯烃的加成

F＞

Cl＞

Br＞

IF与不饱和烃反应太剧烈

CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I

机理：亲电加成溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2机理

:第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素

第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素

第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素第一节不饱和烃的卤加成反应

二、卤化氢对不饱和烃的反应（亲电加成）

CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHCl机理反马氏规则机理

第一节不饱和烃的卤加成反应

二、卤化氢对不饱和烃的反应

第一节不饱和烃的卤加成反应

三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应

机理实例RROHClRClOHHOCl+1.不饱和烃和次卤酸（酯）第一节不饱和烃的卤加成反应

三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应第一节不饱和烃的卤加成反应

三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应2.N-卤代酰胺为卤化剂第一节不饱和烃的卤加成反应

三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应NBS英文名称：N-Bromosuccinimide

别名：N-溴代琥珀酰亚胺。结构式：NCSNBANCA第一节不饱和烃的卤加成反应

三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应OOOH2O/HClO4BrHOBrNBA/dioxanePh-CH=CH2Ph-CH

-

CH2OHBrNBADMSO第一节不饱和烃的卤加成反应

四、硼氢化-卤解反应

第一节不饱和烃的卤加成反应

四、硼氢化-卤解反应

78%(endo/exo=80/20)第二节烃类的卤取代反应

一、脂肪烃的卤取代反应

炔

烯丙位苄位一、脂肪烃的卤取代反应第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.饱和烃卤取代：自由基历程降冰片烷70~95%反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应机理（自由基)

例CH3(CH2)3CH=CH-CH3CH3-(CH2)2-CH-CHBrNBS/(PhCO)2O2CCl4/△,

2hCHCH32.苄位、烯丙位的卤取代第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应NBS/NCS可避免副反应第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应（亲电取代）

机理例第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应（亲电取代）

第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应（亲电取代）

第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应（亲电取代）

第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应（亲电取代）

第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应（亲电取代）

第三节羰基化合物的卤代反应第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反应第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

游离基反应促进剂选择性地对烷基取代较多的α-H进行溴代第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

α,β不饱和酮四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）第三节羰基化合物的卤代反应

一、醛酮α-位氢的卤代反应

第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应1.与HX反应

HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯

一、醇的卤置换反应HBrCH3-CH=CH-CH2OHCH3CH=CH-CH2BrCH3-CH-CH=CH2Br+第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应1.与HX反应

2与氯化亚砜的反应第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应2.与氯化亚砜反应

第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应2.与氯化亚砜反应

第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应3.与卤化磷反应

外消旋

(RO)2PH+HXRX+ROPOH

(RO)2PX+HXRX+ROPXH

ROPX2+HXRX+X2PH

(RO)3P+HXRX+(RO)2PHSN2SN2OOOOOPh3P催化卤化机理优点：反应条件温和。

第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应4.与有机磷卤化物反应

光学纯度80%，得构型反转产物Ph3P/NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代Ph3PX2，

第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应4.与有机磷卤化物反应

三苯磷和六氯代丙酮（HCA）复合物能将光原活性的烯丙醇在温和条件下转化成构型反转的烯丙氯化物，且不发生异构重排副反应。这个试剂比Ph3P/CCl4更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇的氯置换反应。

HHHHDDC

C=CCHCH3OHC=CClCH3HHCA/Ph3P0℃rt，10min

第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应4.与有机磷卤化物反应

上一级主菜单下一页一、羧羟基的卤置换反应——酰卤的制备二、羧酸的脱羧卤置换反应

1.

Hunsdriecker反应：

饱和脂肪酸与硝酸银反应生成羧酸银盐，再与溴或碘反应，脱去CO2，生成比原羧酸少一个碳原子的卤代烃。RCOHRCXOO第五节羧酸的卤素置换反应

RCOOAg+X2R-XCO2AgX++例1、MeO2C(CH2)4CO2HMeO2C(CH2)4CO2Ag例2、

将芳香羧酸转化成卤代芳烃

上述反应必须严格在无水条件下进行其反应机理：自由基反应AgNO3/KOHMeO2

C(CH2)4Brω，ω’-饱和脂肪二元羧酸单酯Br2/CCl4△NO2

CO2AgBr2/CCl4NO2Br单银盐ω-溴代羧酸酯RCO2Ag+X2R-C-OXR-C-O·+X·R·R·+X·RX酰基次卤酸酐酰氧自由基烷基自由基下一页上一页上一级-CO22.Kochi反应：

RCO2H+Pb(OAc)4+LiClRCl+CO2+Pb(OAc)2+AcOH+AcOLi

羧酸与金属卤化物，四醋酸铅(LTA)在苯、吡啶或乙醚等溶剂中加热反应生成少一个碳原子的氯代烃。这个反应尤其适用于仲、叔氯代烃、β-季碳基取代的氯代烃的合成。CO2HClLTA/LiClPhH下一页上一页上一级上一页返回下一章3.Barton方法：

羧酸用碘素、四醋酸铅在CCl4中光照生成相应碘代烃。对于伯、仲碳羧酸收率很好。

PhCO2HPhIPhCH3PhCH3

对苯甲酸脱羧碘置换反应收率为60％，光学活性羧酸反应，可生成外消旋的碘代烷。CO2H

LTA/I2/CCl4Ihv91％LTA/I2hv

45%（其中98%外消旋化）第二章烃化反应

HydrocarbylationReaction

定义：有机物分子中C、N、O被烃基取代的反应

烃基：

饱和、不饱和、脂肪、芳香

分类1）按形成键的形式分类

C-OH（醇或酚羟基）

变为-OR醚

C-N(NH3)

变为伯、仲、叔胺C-C分类2）按反应历程分类SN1

SN2

亲电取代分类3）按烃化剂的种类分类卤代烷

：RX最常用硫酸酯、

磺酸酯

醇

烯烃

环氧烷：发生羟乙基化

CH2N2：很好的重氮化试剂羰基化合物:缩合应用

丁卡因药效为普鲁卡因的10倍

学习重点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素

烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素第一节氧原子上的烃化反应

一

醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂

2磺酸酯

3环氧乙烷类作烃化剂

4烯烃作为烃化剂

5醇作为烃化剂

6其它烃化剂

二酚的O-烃化

1烃化剂

2多元酚的选择性烃化

1卤代烷为烃化剂：第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化通式Williamson醚合成方法结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

反应机理：SN1第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

反应机理：SN2第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化例如：伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷反应，属SN1机理，α-葡萄糖甲苷的6-羟基三苯甲基化。OOHHOHOHOOMeOMeHOHOHOOCPh3OPh3CCl/Et2O/DMAP/DMFrt,12h

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化例如：二叔丁醚的制备由于叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷SN1反应，而发生E2消除。因而常用叔丁醇与氯代叔丁烷在有位阻的碱存在下反应。按SN1进行，可得到二叔丁醚，i-Pr2NEt是缚酸剂。Ct-Bu+t-BuOH+(t-Bu)2OH+(t-Bu)2O+i-Pr2NEtH+-70℃t-BuClSbF5/SO2ClF[t-Bu]+t-BuOBu-t

100％t-BuOH/i-PrNEt-80-0℃CO-CClCCl+SbF5无法实现SN2

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素a.RX的影响第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素a.RX的影响第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素b.醇的影响

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素c.催化剂d.溶剂影响

催化剂:溶剂:过量醇

（即是溶质又是溶剂）

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

副反应:消除反应

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

副反应:消除反应

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

2磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

2磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化MeMeCO+HOCH2HOCH2MeOCH2MeOCH2C缩酮

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

反应机理：a酸催化

R为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基得b处断裂产物CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONuaabRCH-CH2OH+

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

反应机理：b碱催化SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上

R-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'ORCHCH2OR'OH+R'OR'OH

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化实例

4烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。吸电子基：实例：第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

5醇作为烃化剂6其它烃化剂

醇：通常加酸作催化剂，如H2SO4、H3PO4、TsOH、HCl气体第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化其它烃化剂：第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护

理想的保护基的要求是：①

引入保护基的试剂应易得，稳定无毒；②

保护基不带有或不引入手性中心；③

保护基在整个反应中是稳定的；

④保护基的引入及脱除，吸收是定量的。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护4、苄醚保护基

6、甲氧甲醚（甲缩醛）保护基1、甲醚保护基2、叔丁醚保护基3、烯丙醚保护基5、三芳基甲醚保护基7、甲氧乙氧甲醚保护基8、四氢吡喃醚保护基第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护

1.甲醚保护基

酚甲醚对一般酸、碱、亲核试剂、氧化剂和还原剂是稳定的。①氢卤酸回流脱保护基，条件比较剧烈，只有当分子中其他部分没有敏感基因时才较适宜。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护

②吡啶盐酸盐熔融脱烷基效果好，但能带来其他结构或立体化学上的变化。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护③三溴化硼的脱甲基作用较强，而条件又较缓和，反应可在室温或低于室温下，加惰性试剂（如戊烷、苯或二氯甲烷）进行，一般在脱甲基时不伴随其他反应。反应机理如下：

ArOMe+BBr3ArOMeBBr2+BrArOBBr2+MeBrArOBBr2+3H2OArOH+H3BO3+2HBr特点：三氯化硼能选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护，而对间位甲氧基则无影响。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护④三溴化铝及三氯化铝脱甲醚可以选择性地断裂羰基的邻及对位或相当于迫位的甲氧基团。三碘化铝/乙硫醇，可在室温或更低温度，在几分钟内脱除甲基。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护2、叔丁醚保护基叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但对酸敏感。三氟醋酸在室温下处理.BrClClNNBrt-BuOOBu-tNNLit-BuOOBu-tNNNNOHHOBrPOCl3/PCl3t-BuOH/NaH(83%)n-BuLi(39)(40)第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护NNOBu-tt-BuOLi(40)+(41)CHOOOOOPhPht-BuOOBu-tNNPhPhOOOO+OHOHOOOOPhPhNNOBu-tt-BuO(43)(37%)(42)(25%)HNNHOHOOHOOHO+NHHNOHOOHOOHO(44)(40%)(45)(27%)HCl/MeOHHCl/EtOH△，40sec△，40sec(44)+(45)(12%)(76%)第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护3.烯丙醚保护基烯丙醚在中等酸性及碱性条件下是稳定.①在强碱条件下（叔丁醇钾DMSO，100℃）能转变成异构的烯醚。烯醚很容易被酸水解，或在中性条件下用氯化汞处理断开②用过渡金属试剂Rh可在缓和条件下选择性脱去烯丙基，而不影响分子中存在的其他烷基醚、芳醚、酯及许多常见官能团。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护4.苄醚保护基苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基。也是酚常用的保护基。苄醚常常是结晶性固体，它对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝钾是稳定的。对于通常用于脱去异亚丙基及亚苄基，以及将甲苷变为游离糖的酸性水解条件也是稳定的.它在中性溶液和室温条件下催化氢解。

第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护5.三芳基甲醚保护基三苯甲基广泛应用于保护糖、核苷及甘油酯中的伯醇基，但在甾类化学中用得较少。它特别适用于选择性封锁多元醇中的伯醇基。对碱及其他亲核性试剂是稳定的。CH2OTrCHOHCH2ORR=HR=TrNHNOHOOHTrOOO(54)Tr=Ph3C_在酸性条件下，则不稳定。①在80％醋酸中回流；②氯化氢/氯仿以及在0℃时用溴化氢（计算量）/冰醋酸。③将三苯甲醚衍生物吸附在硅胶柱上保持数小时，三苯甲基即可在非常缓和条件下脱除。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护6.甲氧甲醚（甲缩醛）保护基

甲氧甲醚可作为酚的保护形式。对碱、格式试剂、丁基锂、催化氢化及羧酸等都很稳定。

ArOCH2OCH3硫酸/醋酸中加热三分钟即可。但对多元酚保护有些问题，水解所得甲醛易于在酸催化下反应而得聚合物。

第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护7.甲氧乙氧甲醚保护基

适用于伯、仲和叔羟基的保护.在强碱、还原剂有机金属试剂、氧化剂及弱酸条件下都是稳定的。它可以在醋酸酯、苯甲酸酯、苄醚、烯丙醚、四氢吡喃醚、叔丁基二甲基硅烷醚、三氯乙醚、或甲硫甲醚等保护基存在下选择性脱除。MeOCH2CH2OCH2OR脱保护仅需在非质子溶剂中，用弱Lewis酸（如无水溴化锌）在室温下搅拌即可。第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护MeOCH2CH2OH(CH2O)3/HCl(气体)(90%)MeOCH2CH2OCH2ClEt3N/Et2O25℃,16h(72%)MeOCH2CH2OCH2NEt3ClROH/MeCN△,30min(>65%)MeOCH2CH2OCH2OR第一节氧原子上的烃化反应

二、醇、酚羟基的保护8、四氢吡喃醚保护基最常用的醇羟基保护方法之一,但在酚中用得较少.它广泛应用与炔醇、甾类及核苷酸的合成。在糖、甘油酯及多肽化学中则应用较少。对强碱、格式试剂、烷基锂、氢化铝锂及烃化、酰基化试剂是稳定的.在缓和条件下酸催化水解（用0.1N盐酸在室温下处理）第二节氮原子上的烃化反应

概述

氨基上的氢原子被烃基取代的反应叫N-烃化。卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强，因此比羟基更容易烃化。一、胺及脂肪胺的N-烃化二、芳香氨及杂环胺的N-烃化三、

氨基的保护第二节氮原子上的烃化反应

1、伯胺的制备2、仲胺的制备3、叔胺的制备一、氨及脂肪胺的N-烃化RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备影响因素：

1）用大大过量的氨与卤代烃反应第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备1）用大大过量的氨与卤代烃反应C.R相同RI﹥RBr﹥RCl﹥RF第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

烃化反应加入氯化铵——硝酸铵或醋酸铵等盐类，因增加了铵离子，使氨的浓度增高，将有利于反应进行。第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

2）Gabriel反应第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

2）Gabriel反应CCOONCH2CH2NCCOOCCOONH+BrCH2CH2BrHCl

H2OH2NCH2CH2NH2第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

2）Gabriel反应例：若卤代烃中有两个活性官能团，则可进一步反应。如抗疟药伯胺喹的合成。

ONHO+Br(CH2)3CHCH3BrNa2CO3140~150℃6-甲氧基-8-氨基喹啉/Na2CO3140~145℃,8hCH2CH(CH2)3ONOBrOCH3CH(CH2)3ONNHNMeONH2NH2/H2O/AlCCH3CH(CH2)3NHNMeONHNNHONHCH3CH(CH2)3NH2MeONaOH(30%)/Tol第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

3）改良的Gabriel反应第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

4）Delepine反应

第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

5）还原烃化

醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺反应，氮上引入烷基的反应

第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

6）Leuckart反应NH3+RCOH2NCRNHCHRHHOHNH2CH2RH2O_加HCOH还原第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

特点

（1）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致（2）低级脂肪醛与NH3

在H2/Ni条件下，得混合物（当C>4，得伯胺，因为位阻的影响（3）反应活性：醛>酮脂肪族>芳香族无立体位阻>有立体位阻第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

举例第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化2仲胺的制备2仲胺的制备1）仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原，可得仲胺

RNH2RNHSO2CF3RNR'SO2CF3(CF3SO2)2OR'X/NaOHLiAlH4RR'NH第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化2仲胺的制备3）亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。

4）Hinsberg反应

RNH2RNHPO(OEt)2RNR'PO(OEt)2RR'NH(EtO)2POH/CCl4R'X/NaOHHCl酸解烃化RNH2RNHSO2ArRNR'SO2ArRR'NHR'X/NaOHArSO2Cl/NaOH酸或碱/H2O第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化2仲胺的制备5）氨还原烃化制备仲胺：

6）

Leuckart反应：NH3+3PhCHO(PhCH2)2NH+PhCH2NH2H2/RaneyNi81%12%RR'CO+H2NR''R'RCOHNHR''H2O_消除CR'RNR''HCO2,H_+R'RC+NHR''R'RCHNHR''H-COO_COCH3CHCHNH2HCOONH4Shiff碱：R2C=NR与质子反应生成碳正离子R2C+NHR第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化3叔胺的制备

2）仲胺变为锂盐，再烃化

DMF或萘+CH2NHCH3CH2NCH2CHCH3HCCCH2ClCH2NHCH3CH2NCH2CHCH3HCCCH2Cl()2NH+n-BuBrN-Bu-n2)(Li/萘()2NH+n-BuBrN-Bu-n2)(Li/萘DMF或萘+R'R''NH+ROPPh3RNR'+Ph3P=OCl-R''R'R''NH+ROPPh3RNR'+Ph3P=OCl-1）

仲胺与卤代烃3）磷鎓盐与仲胺反应第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化3叔胺的制备5）Leuckart反应4）还原烃化H2NCOH2NCOCH3NHHCH/MeOH/H2/NiON第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化a.用卤代烃作烃化剂b．用醇的N-烷化c.用酯类为烃化剂d.芳香伯胺转化法e.还原法

第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化例如：由氯乙酸与苯胺制苯胺基乙酸时，除要用过量的苯胺外，在水介质中还要加入氢氧化亚铁，使苯胺基乙酸以铁盐的形式沉淀析出。2C6H5NH2+2ClCH2COOH+Fe(OH)2+2NaOH(C6H5NHCH2COO)2Fe+2NaCl+4H2OArNH2+R-XArNHR+HXArNHR+R-XArNR2+HX1.卤代烃作烃化剂

当芳胺与卤烷的摩尔比例大于1：2时，可得收率高的N，N-二烷基叔胺；在使用摩尔比为1：1时，得到的N-烷基仲胺中总是含有一定量N，N-二烷基叔胺。第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化2．醇作烃化剂

由于醇是弱烷化剂，而芳胺的碱性也较弱，反应需要相当高的反应温度，并要用催化剂加速。+(ArNH2)2·H2SO4+MeOH

ArNHMeArNMe2加热加压MeOH/HNH2NMe2MeOH/H2/SiO2/Al2O3280℃，3h,压力NH2△16hROH/RaneyNiNHR第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化3.

用酯类为烃化剂

硫酸酯、芳磺酸酯和磷酸酯等强酸的烷基酯都是N-烃化剂。NH2ClCH(OEt)3/H2SO4EtCHON水解ClNHEtCl硫酸二甲酯

ArNH2+CH3-O-SO2-O-CH3ArNHCH3+HO-SO2-O-CH3

第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化特点：可以在氨基上烷化，而不影响芳环上的羟基，另外当分子中有多个氮原子时，可根据各氮原子的碱性不同，选择性地只对一个氮原子进行N-烷化。但毒性特别大。

SNCH3CONH2CH3OSO2OCH3氯仿介质SNCH3CONH2CH3OSO2OCH3第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化Na⊕ArNH2——>ArNHCOCH3——>ArNCOCH3————>ArNMeCOCH3——>ArNHMe4.芳香伯胺转化法

5.还原法第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化(Ph)2NHPh2NMe伯胺与羰基化合物缩合成Schiff’s碱，用Raney镍或铂催化氢化，得到收率很高的仲胺。HCHO/H2/Pt保护方法：第二节氮原子上的烃化反应

三、氨基的保护①将胺质子化或聚合，用去氮原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能；②酰基衍生物，由于氨基氮上未共用电子对与羰基pπ共轭，大大减弱氨基亲核性能。酰基衍生物包括酰胺、卤代酰胺、苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等；③烃基衍生物。第二节氮原子上的烃化反应

三、氨基的保护可用催化氢化或缓和条件下酸处理脱去.

冰或稀醋酸中煮沸几分钟；三氟醋酸在-5℃下；无水氯化氢在甲醇或氯仿中；无水溴化氢在醋酸中等。(Ph3CH)三苯甲基由于空间位阻提供了较好的保护，又易于在缓和条件下脱去。RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)1反应式

1反应式第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)2反应机理

2反应机理：C+离子对芳环的亲电进攻(1)RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）a当R相同时:在催化剂存在下RF>RCl>RBr>RI

一般来说,卤代芳烃不反应b当X相同时

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素3影响因素(2)芳烃的结构a有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素

(3)含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应(4)催化剂第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素(5)溶剂第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素(1)当烃基的碳原子数＞

3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)4副反应4副反应第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)4副反应(2)间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。1活泼亚甲基化合物的C-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化影响因素：（1）碱和溶剂的选择a根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化（2）引入烃基的顺序a当R=R‘时,分步进行b当R≠R‘时，当R、R‘

为伯卤代烷，先大再小当R、R‘

为一伯一仲卤代烷，先伯后仲当R、R＇

为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物第三节碳原子上的烃化反应

三、相转移烃化反应用催化剂在两相反应物之间不断地来回运输，把反应物从一相转移到另一相，使原来分别处于两相的反应物能频繁地相互碰撞发生反应。这种现象被称为相转移催化。具有这种功能的催化剂称为相转移催化剂(PTC,

PhaseTransferCatalyst）。反应原理Bye-byeBye-bye

Bye-byeBye-byeChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反应

概述

1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基；合成手段

概述常用的酰化试剂常用的酰化试剂概述酰化机理酰化机理：加成-消除机理

概述

酰化机理：加成-消除机理

在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′

R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行

概述催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第一节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂提高收率:

加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一

(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,芳磺酸等第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)强酸型离子交换树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法CH3COOH+CH3OHCH3COOCH3Vesley法10min第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化例第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化(4)DCC二环己基碳二亚胺第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化例：

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

酸催化：碱催化：ORCOOR'+HRCOOR'+HR''OH[R''HOCOR+-R'OHRCOHR'HR''+ORCOOR''+H+]_RCOOR'+R''O_[RCOR'']OOR'-R'O_RCOOR''第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

例：酯交换完成某些特殊的合成第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

例：局麻药丁卡因

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

活性酯的应用

⑴羧酸硫醇酯

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

②羧酸吡啶酯第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

③羧酸三硝基苯酯

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂

④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂①H+

催化②Lewis酸催化

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）例

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用其它

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewies酸催化碱催化

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法制备方法：

第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)第一节氧原子的酰化反应

一醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

第一节氧原子的酰化反应

二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)

二酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第一节氧原子的酰化反应

二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)

第一节氧原子的酰化反应

二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)

例

第一节氧原子的酰化反应

二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)

例

第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

1、甲酰化

2、乙酰化(碱性溶液或氨-甲醇溶液中脱除)3、α-卤代乙酰化(形成卤代羧酸酯衍生物)4、α-烷氧基乙酰化(NH3的甲醇溶液)5、其它酰化剂

6、烷氧羰基化(碱性条件下水解)醇酚羟基的保护第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

1.

甲酰化（弱碱或稀氨溶液）保护基形成：

脱保护基：在弱碱或稀氨溶液中进行。第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

2.

乙酰化(碱性溶液或氨-甲醇溶液中脱除)

脱保护：乙酸酯的分解多采用50%氨-甲醇溶液进行氨解或用甲醇钠-甲醇溶液进行醇解法。若氨解时间长，结构中的苯甲酰基要脱除掉。

第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

3.

α-卤代乙酰化(形成卤代羧酸酯衍生物)脱保护：容易水解，利用这一性质可选择性脱除保护基。如果乙酰基、苯甲酰基同时存在下，可用硫脲选择性助脱氯酰基。第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

4.

α-烷氧基乙酰化(NH3的甲醇溶液)

由烷氧基获取代苯氧基置换氯代羧酸酯中的氯原子,可避免某些由于卤素本身活性所引起的副反应。第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

5.

其它酰化剂a.异戊酸酯衍生物它可选择性地酰化伯醇羟基.脱保护:水解可采用季胺碱(R4N+OH-)或甲胺水溶液或醇钠，它对氨-甲醇溶液稳定，利用这一性质可选择性地水解乙酰基。当异戊酰基、乙酰基同时存在时，在此条件下，乙酰基水解，脱保护，而异戊酰基不变化。第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

b.O-二溴甲基-苯甲酰基脱保护:核苷羟基生成的酯在接近中性条件下水解，Ag+、吗啉和微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。

CHBr2COORAgClO4·r-CoUidineH2O-Me2CO,20℃,30minCOORCHOCOORCHO+ONHOH_CHONOCOOR_水解H2OONO+ROH+OHR为核苷羟基_O第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

C．将醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物(碳酸钾－甲醇溶液)

这个酯多为晶体而易于分离，在一些复杂化合物中得到应用。

第一节氧原子的酰化反应

三羟基的保护

6．烷氧羰基化(碱性条件下水解)

用氯代甲酸甲酯、乙酯进行甲氧羰酰化反应可用于保护甾体、糖类化合物的羰基，它在碱性下可选择性地水解。第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化比羟基的反应更容易，应用更广

一脂肪氨-N酰化第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化1羧酸为酰化剂

第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化2羧酸酯为酰化剂例

第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化例

第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化

3酸酐为酰化剂第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂

如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第二节氮原子上的酰化反应

一脂肪氨-N酰化例

4酰氯为酰化剂第二节氮原子上的酰化反应

二、芳胺N-酰化二、芳胺N-酰化第二节氮原子上的酰化反应

二、芳胺N-酰化

第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

1、甲酰化2、乙酰化（酸或碱条件下分解）3、卤代乙酰化（弱碱条件下）4、邻硝基苯氧乙酰化5、取代苯甲酰化6、邻苯二甲酰化7、烷氧羰基化第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

1、甲酰化脱甲酰基：酸水解脱除，碱水解；Pd-催化氢解或H2O2把甲酰基氧化成氨基甲酸再脱羧;肼解;或用NaH强碱脱羰法。

第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

2、乙酰化（酸或碱条件下分解）上述用Et3O+BF4－脱酰基的方法，当结构中乙酰氧基与乙酰氨基共存时，它具有选择性分解酰胺基的特点。第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

3、卤代乙酰化（弱碱条件下）

为了使肽类、核苷酸等不致在水解时受到破坏，可采用卤代乙酰基保护。该酰基由于卤素的影响使羰基碳原子易受亲核性进攻而被水解，如三氟乙酰基可在弱碱性条件下分解，氯乙酰基还可用邻苯二胺或硫脲“助脱”。NCOCF3R'R''Na2CO3/CH3OH-H2OR'R''NH(95%)R'HOCH2CH2CH2CH2HOR'HONCOCH2Cl+R'R''H2NH2NLiOH/H2OR'R''NCCH2OH2N:NH100℃,1h[]+R'R''NH(65~75%)NHNHO第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

4、邻硝基苯氧乙酰化（还原，水解）

邻硝基苯氧乙酰化的特点是生成的酰胺比较稳定，脱酰基时可先将硝基还原成氨基，再进一步发生分子内酰胺的反应，使酰基在温和的条件下脱去。

NH(65~75%)R'R''NCOCH2OO2N1)H2/pt/NaHCO32)H2O/加热NOHOR'R''+第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

5、取代苯甲酰化（酸、碱中水解）

R'R''NHPhCOCl/Py0℃25℃25℃PhCOCN/Et3NPhCOONO2/HOBT/DMFPhCONR'R''NNNOH(1-hydroxybenzotriazole.HOBT)

脱苯甲酰基可采用等6N-HCL,HCL-HOAC进行水解，收率较高，此外还可采用9N-NH3,NaOH-H2O等碱分解法。第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

6、邻苯二甲酰化（肼解法或酸、碱分解法）

是保护伯胺的好方法，其特点是性质稳定，不受催化氢化，H2O2氧化、Na-NH3还原，醇解等影响，脱保护基方法有肼解法或酸、碱分解法等。第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

7、烷氧羰基化⑴苄氧羰基化苄氧羰酰胺基，其性质对肼、热醋酸、三氟乙酸及HCl-MeOH(温室)都是稳定的，脱除苄氧羰基的方法应用最多的是氢解法，用H2-Pd-C或H2-Pd黑-NH3催化氢化，或者用催化氢转移反应，以环己烯、甲酸为供氢体在Pd-C、Pd黑催化下分解。第一节氧原子的酰化反应

三胺基的保护

⑵叔丁氧羰基化这是应用于多肽合成中保护氨基的方法。生成的氨基甲酸叔丁酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其分解多在酸性条件下进行，如HCl-EtOAc、CF3COOH-ph-SH、HBr-HOAc。第三节碳原子上的酰化反应

碳酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反应，C-酰化在药物合成中主要用于芳环上引入酰基，以制备芳酮，芳醛及羟基芳酸等。

一、芳烃的C-酰化二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物的α位C酰化第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1.Friedel-Crafts酯化反应2.Hoesch反应3.Gattermann反应4.Vilsmeier反应5.Reimer-Tiemann反应第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使酰化剂失去活性，变为④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应⑤芳杂环⑥立体效应

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响

CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化2Hoesch反应（间接酰化)2Hoesch反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化2Hoesch反应（间接酰化)影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化3Gattermann反应(Hoesch反应的特例)

3Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化3Gattermann反应(Hoesch反应的特例)

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应

机理4Vilsmeier反应用取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应

影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）

例

第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化5Reimer-Tiemann反应

5Reimer-Tiemann反应

芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann