毒物的处置与毒代动力学演示文稿

毒物的处置与毒代动力学演示文稿当前第1页\共有100页\编于星期三\4点毒物的处置与毒代动力学当前第2页\共有100页\编于星期三\4点3毒代动力学（Toxicokinetics）WhatisToxicokinetics?

"howasubstancegetsintothebodyandwhathappenstoitinthebody"当前第3页\共有100页\编于星期三\4点4ThetermoftoxicokineticswasoriginatedfrompharmacokineticsThescienceoftoxicologyhasevolvedtoincludeenvironmentalandoccupationalchemicalsaswellasdrugs

Toxicokineticsisthustheappropriatetermforthestudyofthekineticsofalltoxicsubstances

当前第4页\共有100页\编于星期三\4点5毒代动力学运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。当前第5页\共有100页\编于星期三\4点6当前第6页\共有100页\编于星期三\4点7Fourprocessesareinvolvedintoxicokinetics当前第7页\共有100页\编于星期三\4点8当前第8页\共有100页\编于星期三\4点9当前第9页\共有100页\编于星期三\4点10Howtoxicokineticsofasubstancecaninfluenceitstoxicity?Whyasubstanceoflowtoxicitymaybemoreofahazardthanahighly-toxicsubstance?Whytwosubstanceswithequaltoxicityandabsorptionmaydifferinhazard?当前第10页\共有100页\编于星期三\4点11一、吸收（absorption）

Themostimportantfactorsthataffecttheabsorption:routeofexposure;eg.DDTconcentrationofthesubstanceatthesiteofcontactchemicalandphysicalpropertiesofthesubstance§1毒物的吸收、分布、生物转化与排泄

当前第11页\共有100页\编于星期三\4点12theprimaryroutesofexposure

当前第12页\共有100页\编于星期三\4点13otherroutesofexposure

当前第13页\共有100页\编于星期三\4点14Cd当前第14页\共有100页\编于星期三\4点15毒物分子的跨膜转运

Cellmembranestructure当前第15页\共有100页\编于星期三\4点16（一）经胃肠道吸收(GastrointestinalTract)当前第16页\共有100页\编于星期三\4点17当前第17页\共有100页\编于星期三\4点18影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.毒物在胃肠道各部位的停留时间4.胃肠道的吸收面积和吸收能力5.胃肠道局部的pH6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）当前第18页\共有100页\编于星期三\4点19胃肠道血液（二）经呼吸系统吸收（RespiratoryTract

）

鼻咽支气管肺泡毒物当前第19页\共有100页\编于星期三\4点20气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km当前第20页\共有100页\编于星期三\4点21（三）经皮肤吸收（DermalRoute）成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）当前第21页\共有100页\编于星期三\4点22somenotabletoxicantscangainentryintothebodyfollowingskincontamination：organophosphatepesticidesneurologicalwarfareagent,Sarinindustrialsolventscarbontetrachloride

Hexane当前第22页\共有100页\编于星期三\4点23毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。

二、分布（distribution）Distributionistheprocesswherebyanabsorbedchemicalmovesawayfromthesiteofabsorptiontootherareasofthebody.

当前第23页\共有100页\编于星期三\4点24Howdochemicalsmovethroughthebody?Doesdistributionvarywiththerouteofexposure?Isachemicaldistributedevenlytoallorgansortissues?Howfastisachemicaldistributed?Whydosomechemicalsstayinthebodyforalongtimewhereasothersareeliminatedquickly?Questions:当前第24页\共有100页\编于星期三\4点25Onceachemicalisinthebloodstreamitmaybe:

ExcretedStoredbiotransformedintodifferentchemicals(metabolites)itsmetabolitesmaybeexcretedorstoredthechemicaloritsmetabolitesmayinteractorbindwithcellularcomponents当前第25页\共有100页\编于星期三\4点26（一）分布容积distributionvolume体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积

(Apparentvolumeofdistribution)

A：体内药物总量C：平衡时血药浓度当前第26页\共有100页\编于星期三\4点药物（毒物）在人体内的分布情况区域总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆4.53

333总细胞外液201471总体液553826组织结合------0～25当前第27页\共有100页\编于星期三\4点281.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）可逆影响转运、无药理活性不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）当前第28页\共有100页\编于星期三\4点29unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible当前第29页\共有100页\编于星期三\4点30与血浆蛋白结合率比较高的药物>95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠当前第30页\共有100页\编于星期三\4点312.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子当前第31页\共有100页\编于星期三\4点323.药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物,药物中有四环素、氟喹诺酮strontium(Sr)orlead(Pb)maybesubstitutedforcalcium(Ca),andfluoride(F-)maybesubstitutedforhydroxyl(OH-)ions当前第32页\共有100页\编于星期三\4点33SummaryTheprimarysitesfortoxicantstorageareadiposetissue,bone,liverandkidneys.

Lipid-solubletoxicantsareoftenstoredinadiposetissues.

当前第33页\共有100页\编于星期三\4点34（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障

BloodBrainBarrier胎盘屏障

Placentalbarriers当前第34页\共有100页\编于星期三\4点外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部分的酶化合物进行结构修饰，以减弱其药理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速从体内排泄，该过程称为生物转化三、生物转化BiotransformationBiotransformationistheprocesswherebyasubstanceischangedfromonechemicaltoanother(transformed)byachemicalreactionwithinthebody.

当前第35页\共有100页\编于星期三\4点BiotransformationDetoxificationeg.lipophilictoxicants;

bilirubin

bioactivation

eg.vinylchloride

当前第36页\共有100页\编于星期三\4点37当前第37页\共有100页\编于星期三\4点1.药物代谢的部位

肝脏：主要代谢器官

肝外部位：肠、肾、脑等当前第38页\共有100页\编于星期三\4点392.药物在体内转化的两个步骤：

I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：①灭活、毒性降低极性增加③产生毒性代谢物当前第39页\共有100页\编于星期三\4点40RELATIVEHEPATICCONTENTOFCYPENZYMES%DRUGSMETABOLIZEDBYCYPENZYMESROLEOFCYPENZYMESINHEPATICDRUGMETABOLISM当前第40页\共有100页\编于星期三\4点41Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

e¯

e¯

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）当前第41页\共有100页\编于星期三\4点42AdditionalEffectsonDrugMetabolism

SpeciesDifferences

Majordifferencesindifferentspecieshavebeenrecognizedformanyyears(R.T.Williams).Phenylbutazone(保泰松）half-lifeis3hinrabbit,~6hinrat,guineapig,anddogand3daysinhumans.Induction

TwomajorcategoriesofCYPinducersPhenobarbitalisprototypeofonegroup-enhancesmetabolismofwidevarietyofsubstratesbycausingproliferationofSERandCYPinlivercells.Polycylicaromatichydrocarbonsaresecondtypeofinducer(ex:benzo[a]pyrene).

InductionappearstobeenvironmentaladaptiveresponseoforganismOrphanNuclearReceptors(PXR,CAR)areregulatorsofdrugmetabolizinggeneexpression当前第42页\共有100页\编于星期三\4点43PXRandCARProtectAgainstXenobioticsxenobioticsPXRRXRCARcytoplasmnucleusxenoprotectiontargetgenesco-activatorPBP当前第43页\共有100页\编于星期三\4点44WilkinsonG.NEnglJMed2005;352:2211-2221MechanismofInductionofCYP3A4-MediatedMetabolismofDrugSubstrates(PanelA)andtheResultingReducedPlasmaDrugConcentration(PanelB)当前第44页\共有100页\编于星期三\4点45CYP3AInducersActivate

Human,Rabbit,and

Rat

PXRrifampicinPCNdexamethasoneRU486clotrimazoleReporteractivity(fold)troglitazone135791113151719tamoxifenCell-basedreporterassay当前第45页\共有100页\编于星期三\4点46PregnaneXReceptor(PXR)humanPXRLigandDNAmousePXR77%96%ratPXR76%96%82%94%rabbitPXRPXRisoneofNuclearReceptor(NR)familyofligand-activatedtranscriptionfactors.NamedonbasisofactivationbynaturalandsyntheticC21steroids(pregnanes),includingpregnenolone16a-carbonitrile(PCN)ClonedduetohomologywithothernuclearreceptorsHighlyactiveinliverandintestineBindsasheterodimerwithretinoicacidreceptor(RXR)当前第46页\共有100页\编于星期三\4点47ConstitutiveAndrostaneReceptor(CAR)HighlyexpressedinliverandintestineSequesteredincytoplasm

Co-factorcomplexrequiredforactivation;anchoredbyPPAR-bindingprotein(PBP)

BindsresponseelementsasRXRheterodimerHighbasaltranscriptionalactivitywithoutligandActivatedbyxenobioticsphenobarbital,TCPOBOP(1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene)CARPXRS.A.Kliewer当前第47页\共有100页\编于星期三\4点48PXRandCARRegulateOverlappingGenesPCN(PXR)

PhaseIenzymesCyp3a11Cyp2b10Aldh1a1Aldh1a7

PhaseIIenzymesUgt1a1Gst-a1

TransportersMrp2Mrp3Oatp2(3.5x)(12x)(2.1x)(1.6x)(2.8x)(16x)(3.0x)(9.2x)TCPOBOP(CAR)(3.4x)(110x)(1.9x)(1.9x)(15x)(2.0x)(1.9x)LiverRNAS.A.Kliewer当前第48页\共有100页\编于星期三\4点49Acetaminophen(Paracetamol)Acetanilide（乙酰苯胺）–1886–accidentallydiscoveredantipyretic;excessivelytoxic(methemoglobinemia);para-aminophenolandderivativesweretested.Phenacetin（乙氧基乙酰苯胺）introducedin1887,andextensivelyusedinanalgesicmixturesuntilimplicatedinanalgesicabusenephropathyAcetaminophen（对乙酰氨基酚）recognizedasmetabolitein18991948-49BrodieandAxelrodrecognizedmethemoglobinemiaduetoacetanilideandanalgesiatoacetaminophen1955acetaminophenintroducedinUS当前第49页\共有100页\编于星期三\4点50Acetaminophenandp-AminophenolsAcetanilide,1886(accidentaldiscoveryofantipyreticactivity;hightoxicity)Phenacetinoracetophenetidin,

1887(nephrotoxic,methemoglobinemia)Acetaminophen,

1893Metabolicpathwayquantified;(Brodie&Axelrod,1948)popularinUSsince195570-90%75-80%当前第50页\共有100页\编于星期三\4点51AcetaminophenoverdoseresultsinmorecallstopoisoncontrolcentersintheUnitedStatesthanoverdosewithanyotherpharmacologicsubstance.TheAmericanLiverFoundationreportsthat35%ofcasesofsevereliverfailurearecausedbyacetaminophenpoisoningwhichmayrequireorgantransplantation.N-acetylcysteine（乙酰基半胱氨酸）isaneffectiveantidote,especiallyifadministeredwithin10hofingestion[NEJM319:1557-1562,1988]Managementofacetaminophenoverdose[TrendsPharmSci24:154-157,2003AcetaminophenToxicity当前第51页\共有100页\编于星期三\4点52AcetominophenMetabolism~60%~35%CYP2E1*CYP1A2CYP3A11NAPQIN-acetyl-p-benzoquinoneimine*inducedbyethanol,isoniazidProteinadducts,OxidativestressToxicity当前第52页\共有100页\编于星期三\4点53AcetaminophenProteinAdductsCYPsHS-ProteinH2N-ProteinS.D.Nelson,DrugMetab.Rev.27:147-177(1995)K.D.Welchetal.,ChemResToxicol18:924-33(2005)当前第53页\共有100页\编于星期三\4点54AcetaminophentoxicitymechanismN-acetylcysteineisaneffectiveagenttoblockGSHdepletionandrescuefromliverdamagingtoxicityCARandPXRmodulateacetaminophentoxicity(2002,2004)CAR-nullmiceareresistanttoacetaminophentoxicityhepaticGSHloweredinwildtype(butnotinKO)afteracetaminophenCAR-humanizedmicedemonstratesametoxicityresponseActivationofPXRinducesCYP3A11andmarkedlyenhancesacetaminophentoxicityinwildtypemiceCARtranscriptionco-activatorKOblockstoxicity(2005)当前第54页\共有100页\编于星期三\4点55NAPQItoxicitylinkedtoPXRactivation

G.Guoetal.2004,ToxicolSci82(2):374-80oxidativestressmechanism?CARPXRCYP2E1*CYP3A11toxicityXenobioticstoxicity当前第55页\共有100页\编于星期三\4点56当前第56页\共有100页\编于星期三\4点57N-acetylationmayformnitreniumionwhichisapotentcarcinogenicagent

当前第57页\共有100页\编于星期三\4点58常见的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟当前第58页\共有100页\编于星期三\4点59Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂当前第59页\共有100页\编于星期三\4点

四、排泄

excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁当前第60页\共有100页\编于星期三\4点61

1.经尿液排泄①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）当前第61页\共有100页\编于星期三\4点62

尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）

意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环当前第62页\共有100页\编于星期三\4点63肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。当前第63页\共有100页\编于星期三\4点64经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。当前第64页\共有100页\编于星期三\4点65药物的体内过程与毒性效应1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的异感性当前第65页\共有100页\编于星期三\4点66§2

毒代动力学

Toxicokinetics

在药物毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药。当前第66页\共有100页\编于星期三\4点67外推当前第67页\共有100页\编于星期三\4点68药代动力学

VS毒代动力学当前第68页\共有100页\编于星期三\4点69研究目的1、有助于毒理学研究的设计；2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制；3、明确重复给药的动力学特征；4、探索毒性反应的种属间差异关系；5、分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。当前第69页\共有100页\编于星期三\4点70药物毒代动力学模型动力学模型经典毒代动力学模型ClassicalToxicokinetics生理毒代动力学模型PhysiologicalToxicokinetics研究模型当前第70页\共有100页\编于星期三\4点71房室概念和房室模型：

动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型

(onecompartmentmodel)二房室模型

(twocompartmentmodel)中央室

(centralcompartment)

周边室

(peripheralcompartment)（一）经典动力学模型

ClassicalToxicokinetics当前第71页\共有100页\编于星期三\4点72一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除当前第72页\共有100页\编于星期三\4点73二房室模型药物中央室周边室吸收消除当前第73页\共有100页\编于星期三\4点74一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。当前第74页\共有100页\编于星期三\4点75毒代动力学常用参数：AUC：生物利用度Cmax：峰浓度Tmax：达峰时间Vd：表观分布容积t1/2：半衰期当前第75页\共有100页\编于星期三\4点7676

一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)

速率常数：当前第76页\共有100页\编于星期三\4点77零级

一级零级对数浓度一级浓度当前第77页\共有100页\编于星期三\4点78一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线当前第78页\共有100页\编于星期三\4点79

零级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用对数表示时量曲线呈直线当前第79页\共有100页\编于星期三\4点80(二)生理毒代动力学模型（了解内容）生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别:在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。当前第80页\共有100页\编于星期三\4点81当前第81页\共有100页\编于星期三\4点82药物毒代动力学的研究内容(1)描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；(2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;当前第82页\共有100页\编于星期三\4点83药物毒