医学科研设计基础

医学科研设计根底胡良平军事医学科学院生物医学统计咨询中心

讲授提纲1.医学科研设计概述2.医学科研设计要点引言专业设计科研设计=+统计研究设计引言调查设计统计研究设计=临床试验设计实验设计1.医学科研设计概述1.1医学科研设计的定义1.2医学科研设计的意义1.3医学科研设计的种类1.4医学科研设计的用语1.医学科研设计概述1.5医学科研设计的要素1.6医学科研设计的原那么1.7医学科研设计的原理1.8医学科研设计的内容1.1医学科研设计的定义所谓医学科研设计，就是根据专业和统计学知识制定的一个完善的医学研究方案或方案。医学科研设计制定的时间它应当被制定于确定研究目标之后和正式开展科研之前；它应确保科学研究自始至终受控于“科学、严谨、有序、经济、高效、可靠〞的总要求之下；它是整个科研过程的依据和指南；它是反映科学研究工作科学性和严谨性上下的重要见证；它是确保“科研产出〞大于“科研投入〞的重要举措。1.2医学科研设计的意义用比较经济的人力、物力和时间，得到较为可靠的结果，准确地控制和估计误差的大小，还可使多种重要因素包括在尽可能少的观察或实验中，到达高效的目的。1.3医学科研设计的种类调查设计实验设计临床试验设计三种科研设计的共性在开展科研工作之前，制定完善的设计方案，在尽可能节省人力、物力和时间的前提下，严格控制各种非实验因素的干扰和影响，尽可能准确地反映多个实验因素及其交互作用对观察结果的效应大小，使随机变量的规律性更好地显露出来，从而到达“经济、高效、科学严谨、准确可靠〞的研究目的。1.3.2三种科研设计的个性调查设计：在没有任何人为干预的前提下，对客观存在的事物或现象进行被动的观察，要根据拟完成的调查任务，结合专业知识和统计学知识，把现场可能碰到的各种问题尽可能考虑周到，以免在调查结束后，面对“漏项和缺项无法弥补〞所带来的为难，甚至导致调查研究前功尽弃的悲惨结局。1.3.2三种科研设计的个性实验设计：一般指在实验室进行的小规模实验研究所对应的设计。其受试对象通常是动物或样品，各实验因素可由研究者根据专业知识选定，非实验因素也比较容易控制，因此，假设采用科学的实验设计方法，可以同时考察很多实验因素及其交互作用对观测结果的影响大小，可以将重要的非实验因素的干扰和影响控制在最低水平，组间的可比性好，数据的说服力强，所获得的结果准确可靠。1.3.2三种科研设计的个性临床试验设计：一般来说，其受试对象是正常人和病人。研究者必然要面对“伦理道德和受试者依从性〞两大难题的挑战。怎样设置对照组、如何遵守伦理道德、如何选择和剔除受试者、如何提高受试者的依从性、如何控制偏性等问题的合理解决，就是临床试验设计的最重要的内容。1.4医学科研设计的用语1.4.1因素与水平1.4.2交互作用1.4.3设计类型1.4.4实验点与因素的水平组合1.4.5平衡设计与不平衡设计1.4.1因素与水平因素：影响实验结果的各种原因，统称为因素。分为：实验因素与非实验因素水平:因素的具体表现,称为水平。如：温度---------------叫因素30℃、60℃、90℃---叫水平实验因素与非实验因素实验因素：研究者希望着重考察的实验条件，称为实验因素。非实验因素：除实验因素之外的其他所有因素都属于非实验因素。实验因素与非实验因素举例温度、药物、剂量、作用时间等通常都是“实验因素〞；动物品种、动物来源、体重、性别等通常都是“非实验因素〞。如何理解“因素与水平〞在16℃条件下考察去甲肾上腺素〔浓度为1×10-9〕对兔肺动脉收缩压的影响。问：在上面的表述中共涉及到几个实验因素？每个因素有几个水平？统计学上所讲的因素与水平因素是特定实验条件的总称，水平是其具体的表现。仅当实验条件有两种或两种以上的具体表现时，在统计学上才称其为“因素〞，而具体表现称为“水平〞。如：温度：30、60、90〔℃〕剂量：2、4、6、8〔mmol/L〕1.4.2交互作用A与C之间的交互作用有统计学意义，意味着什么？A与C之间有“协同作用〞？A与C之间有“拮抗作用〞？请思考，并讨论。交互作用的讨论假设A代表受试对象的性别C代表具有小、大两种不同剂量的同一种药物A与C之间的交互作用有统计学意义，意味着什么？交互作用的讨论可能意味着：该药的小剂量用于男性患者疗效较好；该药的大剂量用于女性患者疗效较好。反之亦然。交互作用的语言表述一个因素各水平对观测结果的影响将随着另一个因素水平的改变而改变。交互作用的简单例子甲药用否乙药用否:不用用差量不用19.727.3-7.6用47.374.0-26.7差量-27.6-46.7乙药水平不用用8040甲药用甲药不用同样地,可将“甲药水平〞放在横轴上绘出另一幅图.交互作用的实例1.4.3科研设计类型概述：科研设计类型是指如何将因素与水平进行组合，形成不同的组〔包含对照组、不同的处理组〕；具有某些特点，并按特定要求所形成的特定布局的实验组合称为特定的设计类型。科研设计类型的分类观察性研究设计类型实验性研究设计类型

1.4.3.1观察性研究设计类型队列研究设计病例对照研究设计横断面研究设计混合研究设计1.4.3.2实验性研究设计类型无法考察交互作用的设计类型：单因素K水平设计〔k=1、2、3〕；配伍组设计;无重复实验的双因素设计；拉丁方设计;交叉设计；正交拉丁方设计；系统分组〔或叫嵌套〕设计。

1.4.3.2实验性研究设计类型可以考察交互作用的多因素设计类型：析因设计、分式析因设计；正交设计、正交数组设计；均匀设计；重复测量设计；反响曲面设计；混料设计；裂区〔或叫分割〕设计。

1.4.4实验点与因素

的水平组合在多因素实验设计中，因素之间的每一种水平组合就称为一个实验点。

药物种类药物剂量重复实验的结果A药0.5233445291.031274234B药0.5182624321.027352933问：本实验共有几个实验点？1.4.5平衡设计与不平衡设计不平衡设计指以下两种情形：其一：实验因素之间水平全面组合，但各种组合下重复实验数目不完全相等；其二：实验因素之间水平组合不完全，即少数组合条件下未做实验。1.5医学科研设计的要素实验因素受试对象实验效应1.5.1实验因素研究者希望着重考察的实验条件，称为实验因素。前面已详细讨论，此处从略。受试对象或实验单位实验的承受者被称为受试对象，有时称其为“实验单位〞更贴切一些，因为往往是在受试对象身上某个局部〔不是全身〕做实验。受试对象的种类活体动物标本或样品病人或正常人实验效应实验效应就是实验因素作用于受试对象后所产生的效果。实验效应通常是通过一系列特定的观测指标来表达的。应结合专业知识，尽可能选用与实验因素对应的观测指标，要注意观测指标的客观性、特异度、灵敏度。1.6医学科研设计的原那么随机对照重复均衡1.6.1随机原那么的作用随机≠随便随机总体中任何一个个体都有同等含义：的时机被抽出，进入样本；样本中任何一个个体都有同等的时机被抽出，进入任何一组。随机尽可能消除人为因素的干扰作用：和影响，提高样本的代表性。1.6.2对照原那么的作用对照的作用：建立比较的根底，即设置参照物。对照的形式：空白对照、标准对照、相互对照、实验对照、历史或中外对照1.6.3重复原那么的作用重复的三层含义：重复实验、重复测量、重复取样重复的作用：由掷硬币实验10次与10000次的结果可知：其作用就是“让随机变量的变化规律性更真实地显露出来〞。样本大小即受试对象的数目，取决于：〔1〕实验设计类型；〔2〕先验知识；〔3〕对精确度的要求最好借助相应公式计算。1.6.4均衡原那么的作用均衡的含义：各种非实验因素对各组的影响是均等的。均衡的作用：提高组间可比性，增大结论可信度。提高均衡性的对策〔1〕研究者自身应有丰富的专业知识和统计学知识〔2〕请同行专家审阅实验设计方案〔3〕请统计学专家提建议1.7医学科研设计的原理它能有效地排除非处理因素的干扰和影响，使实验误差的估计降到最低限度，从而可以降低“噪音〞，纯化“信号〞，准确地获得处理因素的实验效应，使随机现象的统计规律性更好地显露出来。1.7医学科研设计的原理原理的形象解释：〔1〕一个实验组时：T+S→t+e实验因素与非实验因素的效应混杂在一起，无法分解开；〔2〕同时设有实验组和对照组时：实验组：T1+S1→t1+e1对照组：T2+S2→t2+e2设计的任务是使S1=S2，从而e1=e2，于是：t1-t2就反映了实验组比对照组多出的效应了。1.8医学科研设计的内容第一，要落实实验设计的三要素，对其中每一要素都要结合专业和统计学知识予以考虑；第二，要严格按实验设计的四原那么具体实施；1.8医学科研设计的内容第三，在确定分组过程中，要根据拟解决的问题，选择适宜的设计类型，并编制出“与相应的设计类型所对应的设计表格〞；第四，要对参与实验研究的人员进行统一培训，统一操作规程〔包括仪器和试剂的校准、具体操作方法、数据测量和记录方法，等等〕；1.8医学科研设计的内容第五，要对实验过程中可能出现的异常现象做好各种防范准备，并对数据的统计处理方法、拟采用的统计分析软件和分析人员做到胸中有数。2.医学科研设计要点2.1完善的科研设计的标志2.2实验设计三要素的考虑2.3实验设计四原那么的实施2.1完善的科研设计的标志(1)人力、物力和时间满足设计要求；(2)实验设计的“三要素〞和“四原那么〞均符合专业和统计学要求；2.1完善的科研设计的标志(3)重要的实验因素和观测指标没有遗漏，并作了合理安排；(4)重要的非实验因素都得到了很有效的控制；

2.1完善的科研设计的标志(5)研究过程中可能出现的各种情况都已考虑在内，并有相应的对策；(6)对操作方法、实验数据的收集、整理、分析等均有一套明确的规定和方法。2.2实验设计三要素的考虑2.2.1受试对象的考虑2.2.2实验因素的考虑2.2.3实验效应的考虑2.2.1受试对象的考虑第一种情形：一般医学科研，常用动物、离体标本或人体内取得的某些样品作为受试对象；第二种情形：新药的临床前试验，一般用动物作为受试对象；在新药的临床试验阶段，一般用人作为受试对象。

2.2.1受试对象的考虑

新药临床试验一般分为四期，在Ⅰ期临床试验阶段，通常用健康志愿者作为受试对象；而在其他各期临床试验阶段，用相应的病人作为受试对象。选择什么样的病人，应有严格的规定。2.2.2实验因素的考虑实验研究的目的不同，对实验的要求也就不同。假设在整个实验过程中，影响观察结果的因素很多，就必须结合专业知识，对众多的因素做一全面地分析，必要时应做一些预实验，进一步摸清情况，区分哪些是重要的实验因素，哪些是重要的非实验因素，以便选用适宜的实验设计方法妥善安排这些因素。2.2.3实验效应的考虑实验效应是反映实验因素作用强弱的标志，它必须通过具体的指标来表达。要结合专业知识，尽可能多项选择用客观性强的指标，在仪器和试剂允许的条件下，应尽可能多项选择用特异性强、灵敏度高的客观指标；对一些半客观或主观指标，一定要事先规定读取数值的严格标准，必要时还应进行统一的技术培训。2.3实验设计四原那么的实施2.3.1随机原那么的实施2.3.2对照原那么的实施2.3.4重复原那么的实施2.3.4均衡原那么的实施随机原那么的实施〔1〕运用“随机数字表〞实现随机化〔2〕运用〞随机排列表〞实现随机化〔3〕运用〞计算机产生伪随机数〞实现随机化用随机排列表实现随机化举例1用随机排列表实现随机化举例2用随机排列表实现随机化举例2续用随机排列表实现随机化举例3用随机排列表实现随机化举例3续2.3.2对照原那么的实施〔1〕空白对照组〔2〕相互对照组〔3〕标准对照组〔4〕实验对照组〔5〕历史或中外对照组〔6〕多种对照形式同时并存〔1〕空白对照组设共有K组受试对象，它们在非处理因素方面根本相同，其中有一组不给予任何处理，其他组分别给予不同的处理，没给任何处理的那一组就是其他K-1个组的空白对照组。此种对照一般用于动物实验中，在临床上，一般只适用于慢性病的比照研究中。〔2〕相互对照组有时要考察的某因素不能取零水平，如考察某化学实验中反响温度对实验结果的影响，此时，各实验组分别在不同的温度条件下做实验，各组在实验中起到了相互对照的作用。〔3〕标准对照组为了比较某新药的疗效，往往以当前社会上被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作为对照，此为标准对照。〔4〕实验对照组当某些处理本身夹杂着重要的非处理因素的作用时，仅有空白对照是不能说明问题的，还需设立仅含该非处理因素的实验组，此为实验对照组。〔5〕历史或中外对照组拿当前的实验结果与历史上或其他国家或其他地区的同类实验结果相比较，此为历史或中外对照，这种对照形式应慎用。其比照的结果仅供参考，不能作为推理的依据。因为环境和条件相差悬殊，缺乏起码的比较根底。〔6〕多种对照形式同时并存在实际应用中，常常是多种对照形式同时并存。例如：某研究者为考察某药物〔设为甲药〕的疗效，同时，还希望了解该药与另一种药〔设为乙药〕同时使用的效果是否比单用其中一种药效果好。2.3.3重复原那么的实施所谓重复原那么，就是在相同实验条件下必须做屡次独立重复实验。在估计样本含量时，研究者需提出某些精度要求，并提供某些先验知识，方可进行估计。所谓精度要求，通常指事先规定允许犯Ⅰ型(或假阳性)错误的概率α、检验成效或称把握度1-β(这里β为允许犯Ⅱ型(或假阴性)错误的概率)。2.3.3重复原那么的实施α定得越小，1-β定得越大，所需样本含量就越大。所谓先验知识，就是根据专业知识、文献资料或预实验结果获得的由样本推断总体的一些信息，如：δ(最大容许误差或差值)、σ(标准差)等。2.3.3重复原那么的实施目前，仅在一些较简单的设计类型中有估计样本大小的计算公式，对一些复杂的多