4药剂学-第三章2a

制剂中药物的化学降解途径0000.第一页，共六十五页。一、水解1.酯类药物的水解在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反响加速。特别在碱性溶液中，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反响，使反响进行完全。.第二页，共六十五页。盐酸普鲁卡因的水解→对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸．毛果芸香碱.第三页，共六十五页。其他易水解的酯类药物盐酸普鲁卡因硫酸阿托品洛伐他汀辛伐他汀.第四页，共六十五页。2.酰胺类药物的水解酰胺类水解→酸+胺属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚〔扑热息痛〕等也属此类药物。.第五页，共六十五页。氯霉素的水解氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH2~7，pH对水解速度影响不大；pH6，最稳定；pH<2orpH>8，水解加速〔脱氯的水解作用〕。温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。.第六页，共六十五页。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。青霉素头孢唑啉.第七页，共六十五页。巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。利多卡因.第八页，共六十五页。〔三〕其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。.第九页，共六十五页。二、氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。.第十页，共六十五页。易氧化药物的结构酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类肾上腺素维生素C盐酸氯丙嗪磺胺嘧啶.第十一页，共六十五页。1.酚类药物.第十二页，共六十五页。维生素C〔抗坏血酸〕去氢抗坏血酸2.烯醇类.第十三页，共六十五页。维生素C的氧化.第十四页，共六十五页。维C的氧化2,3,-二酮古罗糖酸L-丁糖酸.第十五页，共六十五页。5.其他类药物芳胺类吡唑酮类磺胺嘧啶钠安乃近氨基比林.第十六页，共六十五页。盐酸异丙嗪盐酸氯丙嗪冬眠灵

23噻嗪类.第十七页，共六十五页。.第十八页，共六十五页。3.光降解药物→遇光分解光降解常伴有氧化作用。.第十九页，共六十五页。4.其他反响1.异构化异构化一般分两种:光学异构(opticalisomerization)几何异构(geometricisomerization)通常药物异构化后，生理活性降低或消失。.第二十页，共六十五页。光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反响经动力学研究系一级反响。.第二十一页，共六十五页。差向异构差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。.第二十二页，共六十五页。几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差异。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。〔维生素A,全反式〕.第二十三页，共六十五页。〔2〕聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反响，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反响形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反响。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可防止聚合，使本品在一定时间内稳定。.第二十四页，共六十五页。〔3〕脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。.第二十五页，共六十五页。脱水:葡萄糖＋乳糖→5-羟甲基糖醛与其他药物和辅料作用:复方制剂中主药之间反响；亚硫酸氢钠+肾上腺素；阿司匹林＋硬脂酸镁；复原糖＋伯胺/仲胺→褐色产物；.第二十六页，共六十五页。三、药物及制剂的物理稳定性1.无定型药物的结晶无定型→放置→稳定型；2.晶型转变多晶型药物→温度，湿度，压力变化→转变3.蒸发硝酸甘油室温下蒸气压高→含量↓；参加辅料修饰:PEG，β-CD；.第二十七页，共六十五页。4.制剂的变化和老化 溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH；混悬剂:不可逆沉降、晶型转变乳剂:分层、破裂、转相；片剂:溶出速率改变、崩解度；栓剂:硬化，熔点↑；微囊脂质体:泄露；老化:药物及辅料理化性质的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；.第二十八页，共六十五页。微生物学稳定含糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象；黏度、均匀度改变；注射剂热原，含菌量↑；致敏性↑；防止措施:参加防腐剂..第二十九页，共六十五页。第二节影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法.第三十页，共六十五页。★★★影响药物制剂稳定性的因素处方因素pH值酸碱催化溶剂离子强度外表活性剂基质或赋形剂外界因素温度光线空气金属离子湿度和水分包装材料.第三十一页，共六十五页。1.pH值的影响1〕pH值对药物水解的影响药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]其中K—速度常数；K0—参与反响的水分子的催化速度常数；KH+—氢离子催化速度常数；KOH--—氢氧根离子催化速度常数；KW—水的离子积[]—浓度；.第三十二页，共六十五页。酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

碱催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。pH—速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+).第三十三页，共六十五页。pH速度图lgk最稳定pH，以pHm表示。V型图。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。.第三十四页，共六十五页。某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一局部呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式〔即质子型和游离碱型〕存在。37C普鲁卡因pH-速度图.第三十五页，共六十五页。令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，RCOORH+代表质子型普鲁卡因，那么水解反响式可写成：“S曲线〞的含义.第三十六页，共六十五页。故动力学速度方程为：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；k——质子型普鲁卡因一级速度常数；

kOH-——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。

.第三十七页，共六十五页。 根据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因的专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是质子型的碱催化。曲线S型局部是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的结果。在pH12以上是游离碱的专属碱催化。如果在pH4，那么上述动力方程可简化为速度=k[RCOORH+]可按一级反响处理。在其它pH范围，假设用缓冲液控制其pH，也符合一级反响〔伪一级反响〕。这样对整个曲线作出合理的解释。.第三十八页，共六十五页。pHm确实定：pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下〔恒温，例如60℃〕下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。.第三十九页，共六十五页。一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反响的氧化-复原电位依赖于pH值。醌与氢醌.pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。.第四十页，共六十五页。药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些药物的最稳定pH.第四十一页，共六十五页。2.广义酸碱催化广义酸：给出质子的物质；广义碱：接受质子的物质。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。·氯霉素＋醋酸盐/枸橼酸盐→水解；青霉素＋磷酸氢盐水解；应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。.第四十二页，共六十五页。溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示：㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反响速度常数k∞－溶剂ε趋向于∞时的速度常数k’－对给定体系温度一定时为常数ZA、ZB为离子或药物所带电荷ε－溶剂介电常数.假设离子A、B荷电相同：ε降低，那么k降低；假设离子A、B荷电相反：ε降低，那么k升高解决方法：选择极性适当的溶剂。3.溶剂巴比妥钠注射剂中加有60%丙二醇的目的是降低溶剂介电常数，使注射液稳定；药物与离子电荷性质相同时，ε与K呈正相关，否那么，呈负相关。.第四十三页，共六十五页。速度常数与离子强度的关系为：㏒k=㏒k0+1.02ZAZBµ1/2k0－溶液无限稀释〔µ=0〕时的速度常数；µ－离子强度；ZA、ZB为药物和离子所带电荷假设离子A、B荷电相同：μ升高，那么K升高；假设离子A、B荷电相反：μ升高，那么K降低解决方法：控制离子强度。4.离子强度药物、离子同种电荷时，降解速率K与μ呈正相关，否那么呈负相关，中性时无关；.第四十四页，共六十五页。lgk离子强度对反应速度的影响根据上式，相同电荷离子之间的反响，如药物离子带负电，并受OH-催化，参加盐使溶液离子强度增加，那么分解反响速度增加；如果药物离子带负电，而受H+催化，那么离子强度增加，分解反响速度低；如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。.第四十五页，共六十五页。5.外表活性剂大局部情况下，外表活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有例外。苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30℃时的t1/2增加到1150分钟〔不加十二烷基硫酸钠时那么为64分钟〕。这是因为外表活性剂在溶液中形成胶束〔胶团〕，苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障〞，阻止OH—进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，外表活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80〔聚山梨酯80〕可使维生素D稳定性下降。故需通过实验，正确选用外表活性剂。.第四十六页，共六十五页。6.处方中基质或赋形剂半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料〔如填充剂、润滑剂、崩解剂等〕对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。氢化可的松软膏如用聚乙二醇做基质，聚乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其有效期只有6个月；如果用凡士林、液状石蜡做基质，其有效期可延长至24个月。应根据具体的问题选择相应的解决方法。.第四十七页，共六十五页。润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响.第四十八页，共六十五页。外界因素温度光线空气〔氧〕金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径〔如水解、氧化等〕易氧化物固体药物稳定性各种产品二、外界因素的影响及解决方法.第四十九页，共六十五页。1.温度Arrhenius方程：k=Ae－E/RT是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。一般来说，温度升高，反响速度加快(10℃↑~2-4倍).措施：要制订合理的工艺条件。A—频率因子；R—气体常数T—绝对温度E—活化能k:--速率常数.第五十页，共六十五页。药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计适宜的剂型〔如固体剂型〕，生产中采取特殊的工艺，如冷冻枯燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。.第五十一页，共六十五页。

2.光线光可以激发氧化，加速分解。光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。措施：对光敏感药物〔如酚类、含双键药物〕在制备、贮存甚至使用过程中应注意避光，采用特殊包装。.第五十二页，共六十五页。大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素措施：固体可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体〔如CO2、N2〕及加抗氧剂等措施延缓降解。3.空气中的氧.第五十三页，共六十五页。常用抗氧剂水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠〔偏酸〕；亚硫酸钠〔偏碱〕;硫代硫酸钠〔碱性〕；氨基酸抗氧剂〔近年来新颖的抗氧剂〕；Vc等；油溶性抗氧剂:叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂〔油脂天然抗氧剂〕等；抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。.第五十四页，共六十五页。4.金属离子微量金属离子对自动氧化反响有显著的催化作用。·措施：应该选用纯度高的原料与辅料、在制备过程中防止使用金属容器用具、同时可参加螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。.第五十五页，共六十五页。5.湿度和水分湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反响的媒介。·药物是否易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小，CRH越高药物越不易吸湿。措施：对于易吸湿的药物制剂可采取控制环境空气的相对湿度、物料枯燥的程度和防潮包装提高产品包装的密封性、参加吸湿剂等措施。.第五十六页，共六十五页。6.包装材料·在制剂制备过程中要进行“装样试验〞，认真选择包装材料。玻璃〔释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片〕塑料〔透气性、透湿性、吸附性〕橡胶〔吸附性〕金属〔催化反响〕棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。.第五十七页，共六十五页。材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高.第五十八页，共六十五页。聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低.第五十九页，共六十五页。三、药物制剂稳定化的其它方法1.改变药物的结构〔1〕制成难溶性盐药物的水溶性越小，稳定性越好。如苄星青霉素G混悬液〔水中溶解度为1：6000〕的稳定性比普鲁卡因青霉素G混悬液〔水中溶解度为1：250〕更好。〔2〕制成复合