糖尿病动物模型及中药治疗概况

糖尿病动物模型及中药治疗概况第一部分糖尿病的动物模型在介绍糖尿病的动物模型之前，首先简要说明一下糖尿病的分型[1]。糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病。糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。下面我将按照糖尿病的分型，介绍相应的糖尿病动物模型。一、Ⅰ型糖尿病动物模型的建立（一）手术方法（胰腺切除法[2]）是最早的糖尿病动物模型复制方法。1890年,Mehring和Minkowski报道，在切除狗胰腺后，出现多尿、多饮、多食和严重的糖尿现象。一般选用较大的实验动物，如狗和家兔等，其次用大鼠。全部切除胰腺，可制成无胰性糖尿病动物模型，需补充外源性胰酶。全部切除胰腺，除可引起高血糖外，并可致酮症酸中毒和死亡，故一般主张切除75%～90%的胰。（二）化学药物特异性破坏胰岛β细胞1、四氧嘧啶（alloxan）四氧嘧啶产生超氧自由基而破坏β细胞，导致胰岛素合成减少，胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠具有抗药性。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相，开始血糖升高，持续约2h，继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ，12ｈ后开始持久的高血糖。（1）小鼠给药剂量因给药途径不同而异（均需临用前配）200mg/kg（ip），85-100mg/kg（iv）。四氧嘧啶制备小鼠糖尿病模型的影响因素很多。王柳萍等[3]观察四氧嘧啶剂量、给药途径、给药次数及小鼠体重对糖尿病小鼠血糖、死亡率、转阴率的影响。结果发现，随剂量的增加，小鼠死亡率增高；小鼠体重增加，死亡率亦增高；静脉注射成模率比腹腔注射高；同等剂量分次给药,死亡率、转阴率均降低，认为四氧嘧啶以同等剂量分次给药小鼠糖尿病成模率高。黄敏等[4]通过ｉｐ四氧嘧啶（ＡＬＸ）建立速发型糖尿病小鼠模型观察不同禁食时间对ＡＬＸ糖尿病小鼠模型的血清胰岛素和血糖的影响，结果表明ＡＬＸ糖尿病小鼠造模的最佳时间为禁食12、18ｈ后造模，禁食18ｈ糖尿病小鼠模型组为最好。但陈建国等[5]观察各种因素对四氧嘧啶制备小鼠糖尿病模型的影响，结果表明，四氧嘧啶致小鼠高血糖模型最佳条件为：四氧嘧啶腹腔注射剂量为200mg/Kg，给药前小鼠禁食16ｈ，选雌性小鼠更佳，选造模后第3天血糖值在15～30ｍmol/l小鼠为造模成功小鼠为宜。（2）大鼠Alloxan糖尿病大鼠是研究糖尿病治疗药物疗效的常用动物模型。但是，Alloxan糖尿病大鼠模型的制备受许多因素的影响，如饲料成分、给药次数、给药剂量、动物体重、个体差异等，如不能很好地控制这些因素，就会造成动物死亡率、转阴率高，以致模型的成功率降低，影响实验结果的可靠性。何学令等[6]观察四氧嘧啶制作大鼠糖尿病模型所需的最低剂量和不同给药途径对制作大鼠糖尿病模型的影响，结果表明，用四氧嘧啶制作大鼠糖尿病模型静脉给药优于腹腔给药；用四氧嘧啶以静脉给药方法成功制作大鼠糖尿病模型未禁食情况下需剂量≥40mg/kg。艾静等[7]探讨四氧嘧啶致Wistar大鼠高血糖模型的最佳实验条件，研究表明，实验选取雄性Wistar大鼠，体重190～240ｇ，在日照时间10ｈ以上且阳光充足的条件下饲养；给药方式采取两步给药法，剂量为120mg/kg第1天，100mg/kg第2天，其成模率最高。（3）小型猪小型猪在解剖、生理学上与人较其它动物更为相似。因此，本动物模型与其它同类动物模型相比有独特的优点。刘军须等[8]将5%四氧嘧啶（alloxan）按200mg/kg体重经前腔静脉注射入小型猪体内，受试猪注射四氧嘧啶后，出现高血糖，糖耐量减低，糖尿，低蛋白血症，肾上腺皮质损伤，提示小型猪经前腔静脉注射四氧嘧啶（200mg/kg体重）可以建立Ⅰ型糖尿病模型。（4）家兔王开富等[9]用四氧嘧啶3种剂量（100,130.160mg/kg）于雌雄各半家兔中制作糖尿病模型，连续15d测定有关指标（血糖、尿糖、糖化血红蛋白）并观察动物死亡情况，结果发现，雌性家兔较雄性家兔耐受性强，死亡较少，故以四氧嘧啶130mg/kg于雌性家兔制作糖尿病模型最为适宜。2、链脲佐菌素（streptozotocin）链脲佐菌素能够选择性损伤胰岛β细胞，引起实验性糖尿病。给猴、狗、大鼠和小鼠等注射链脲佐菌素后，血糖水平的改变也可分为三个时相：①早期高血糖相，持续约1～2小时，乃此药抑制胰岛释放所致；②低血糖相，持续约6～10小时，可能是由于胰岛β细胞破坏，大量胰岛素释放，是血糖显著降低；③24小时后出现稳定的高血糖相即糖尿病阶段，此时大部分胰岛β细胞已呈现不同程度的损伤和破坏。与四氧嘧啶糖尿病不同，链脲佐菌素引起的糖尿病高血糖反应及酮症均较缓和。（1）小鼠[2]小鼠对此药敏感性较差，需静脉注射175～200mg/kg方可引起糖尿病。（2）大鼠于德民等[10]采用腹腔内1次注射60mg/kg体重STZ方法，建立了速发型链脲佐菌素Wistar大鼠糖尿病模型。采用每周1次连续3周腹腔内注射CFA（福氏完全佐剂）0.5m1和STZ（25mg/kg）方法，建立了迟发型Wistar大鼠糖尿病模型。迟发型Wistar大鼠糖尿病模型建立的可能的机理为：注射CFA后激活大鼠体内淋巴细胞，注射小剂量STZ后诱导胰岛β细胞发生轻度改变，在此基础上，来自脾细胞的被激活的具有细胞毒作用的T淋巴细胞将上述轻度变性的胰岛β细胞当作靶细胞进行攻击，从而导致自身免疫过程的发生，使胰岛β细胞损害加重。经过3周注射CFA和STZ，上述自身免疫作用不断被强化，使胰岛β细胞损伤由量变到质变，最终诱发大鼠糖尿病的发生。（3）豚鼠杨丽萍等[11]为建立豚鼠的I型糖尿病，给豚鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）枸橼酸缓冲液200mg/kg，24h后每天定时皮下注射2U长效胰岛素，维持一定水平的血清胰岛素，6周后眼眶后静脉丛穿刺法采血5ml/只，测定血糖及血清胰岛素含量。结果表明，豚鼠血糖明显提高，血清胰岛素明显减少，认为该模型对研究I型糖尿病及其它相关疾病可能具有一定的价值。（4）树枸冼苏等[12]探讨链脲佐菌素(STZ)树枸糖尿病（DM）动物模型的建立及其空腹血糖（FBG）标准和最佳药物剂量，结果发现STZ能诱导树枸DM模型，树枸DM模型标准为FBG>11.1mmol/L，最佳STZ剂量为150mg/kg。雨（三虚）手夜术及涝药物迅联合惭制作阻糖尿熊病模邮型隐谈仔通过达手术准切除颈实验扔动物架较易蒜切除扛的胰眠腺钩说突及浓体尾签部议，然兼后嗓局部毯或全见身应链用胰缴腺肆β拆细胞慨毒性压药物链，以扛破坏萍残留植胰腺冠的识β购细胞欣，使仁其丧朵失功踢能，必造成释实验现动物洞体内晋胰岛罗素缺翻乏，更从而劳诱发腊实验脚动物简出现闭糖尿淘病的处临床仓症象群。克璃服了余全胰疑切除航所致妇的严墨重创醋伤和灾胰腺烛外分酸泌障瑞碍的果缺点羡，也佳避免皂了大搜剂量宋应用饱胰腺衡β勤细胞嫩毒性笨剂给吹其他森组织撤器官长带来仪的严隆重损怖伤。缸（四僵）病姥毒诱惨导方恨法[洒13芽]掩近雄柯萨怒奇病调毒（撞Co蚕xs任ac概ki银e谎vi撑ru相s）哈多感盘染儿埋童，瓦主要俯经肠尊道传台播，喉引发升胰腺印炎，范导致氏淋巴慰细胞潮浸润贺，餐β简细胞舟坏死芳，可散使新倒生的挪小白蠢鼠、鬼田鼠倦等致公病，伸对成竞年鼠检不致惯病。泄选用概DB商A2碰雌性逝小鼠搅，皮辆下接盒种脑眨炎、舒心肌脑炎病设毒Ｍ过型变身异株究，4冰～7符ｄ后麦出现违明显塘的高笋血糖刑，伴倘有血掀中及垃胰腺引中胰贷岛素条含量随降低瓜。其消高血婆糖为瓣特发企性，咐伴有舰明显劫低胰控岛素冲血症堪。在粪某些侵小鼠沙中可絮自然要缓解凳，但逃糖耐段量异欺常及往高血此糖在誓恢复鱼期中菌仍将弊存在搭。洒（五掘）自慈发性贼Ⅰ抓型糖脸尿病惰动物妖模型烈[1摆3]都性笛辫自发蓬性动毅物模旱型（庭sp仁on希ta肉ne炒ou志s何di绕ab跪et须es谦a尽ni武ma医l低mo芬de易l）尊是动突物自种然发局生的井疾病糠，与等人类井某种荣疾病显有相羡似之伤处，膛或通系过遗膀传育逗种培妹养而始保留类下来痰的疾铜病动驳物。总1域、腊NO忌D小粮鼠死（n盈on霞ob京es滑e装di并ab源et沟es饱m荡ou蝇se降）尽是J穗CL窝-丘IC记R品远系小索鼠衍种生的殊CT档S（糟白内蛮障易园感亚缓系）票糖尿亡病小放鼠近笨亲杂唉交而嫌来，汇其发刷病多歇突然陪，表填现明撞显多争饮、尊多尿鸽、消倡瘦，绒血糖虾显著别升高梁，不惭用胰央岛素汪治疗僚，动底物存姐活不违了一露个月给，通组常死宵于酮男血症森。工NO之D小徒鼠是嫁自发醋性自裹身免争疫I各型糖慧尿病左的一亚个很子好的剑模型座，是喇由T香-迁细胞尸（包递括C灭D4犬和C魂D8铲细胞脊）介努导的课，其洋发展田受控况于一乖系列撑T细喂胞的雾调节故。筐β爹细胞扮损伤斯继发损于自朴身免招疫过期程，晌引起遇低胰蝇岛素李血症末。免僻疫调牢节剂亩，可膀溶性征白介研素纠1受医体，筒可溶站性T遍NF排受体类p5办5，侵高果蕉糖饮祖食等雾可预丹防N吹OD起小鼠晌糖尿丘病发插作。叼NO饱D小奴鼠的论糖尿佛病发袜病率果与性蚂别有赢关，那雌性毙鼠发桃病率芬显著慕高于傅雄性摄鼠且扛发病艺早。开2烈、席BB字糖尿理病大移鼠诊圈是匪从W胡is峡ta渣r大砍鼠中镜筛选肺出来愈的一限种自样发性疗,遗澡传性少C型菊糖尿鸦病动蚁物模剑型。粪其发衫病和馅自身泥免疫光性毁甘坏胰银腺熟β爬细胞诱引发国胰腺缓炎及喉胰岛性素缺华乏有损关。挤大鼠缓糖尿谨病发池作是罚突然谋的，膏大约判在6身0～买12泳0日获龄时蝴发病恋，数捕天后蕉，糖贱尿病覆动物斥出现路严重鉴的高伍血糖房，低忠胰岛剧素和担酮血抢症。静免疫谊抑制朱剂，脏将新耀生鼠蓄胸腺寨切除课等可低预防房糖尿德病的保发生蝇，说初明自哨身免捕疫参骄与发姐病。肤由于灶BB虑鼠能柄模拟支人类才Ⅰ织型糖泻尿病无的自饺然发皮病、民病程顶发展刚和转缴归，绢且没苍有外舅来因湖素的琴参与愧和干摩扰，助是一杠种十五分理镜想的钩Ⅰ承型糖追尿病滤动物肺模型犹。茧3库、凭LE永W.夹1N蜡R1乞/z晋tm省-i蚊dd皱m大贱鼠耕感是案Le裁wi程s大动鼠M丢HC哪单倍脚型自疼发突幕变株丧，自巷发性射自身难免疫筒Ⅰ摸型糖焰尿病悬动物即模型沸。5卫8ｄ散左右塌发病举，发威病率港为2见0%制，性旷别不泽影响糟发病敬率。恳特点暖是高裕血糖现、糖岂尿、匙酮尿驼和多戚尿。捡胰岛秘被炎芳性细有胞（暮Ｂ淋盐巴细劈胞，镇Ｔ淋侨巴细装胞，键巨噬破细胞治，Ｎ传Ｋ细毒胞）略浸润凝。发蜘生胰饺腺炎院的部填位办β事细胞碰迅速蹦调亡告。坟（六呜）转后基因皇Ⅰ译型糖鉴尿病象模型放动物自[1虑4]选研究明者按锣照自孔己的铲意愿堵，借戒助于案实验狸手段眨来控家制实至验动技物的历特定灾基因唯组分者及其亚表达绝等，周而使核动物屋表现星特有置的遗塔传性治状，梢此称厅之为狮转基舱因技麻术，歼运用当此技宣术干禾预的钳动物柿称为孤转基片因动场物。幻已运救用基是因转访移技近术证驴实动聋物发份生冒Ⅰ漏型糖狐尿病谎与M抽HC权基因池异常荷、病艘毒感卧染、炭T细窑胞介锁导胰龟岛咏β汁细胞袖损伤舞等有荡关。撇关于讲Ⅰ趋型糖递尿病铲的转锦基因锦动物庭模型搁已有臣报道垮。殃二、挥Ⅱ始型糖搭尿病开动物申模型鞠的建粉立汇（一摘）化绞学药陶物损出伤所颗致袋Ⅱ肺型糖神尿病沃模型岔1.朵一次榆性大晃剂量朋链脲愉佐菌根素（茶ST胸Z）真注射裁造模绪侵ST澡Z对规一定驶种属斤胰岛在β暴细胞遗选择纠性的染破坏孩，可唱使许谋多动迎物产顾生糖赚尿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