多产品共线清洁验证方案

TOC\o"1-5"\h\z概述2目的2验证小组成员及职责2清洁验证风险分析2文件及培训确认4清洁描述4清洁评估5验证过程8验证周期9偏差统计分析9概述根据2010年版GMP的要求，注射剂投入生产时，与产品直接接触的设备需做清洁验证。我公司冻干粉针剂生产线注射用XXXXX(50mg)与产品直接接触的设备包括：配液系统、灌装机；间接接触的设备有冻干机、轧盖机。目的证明同产品直接接触的灌装及配液系统按该设备清洁消毒操作规程后，药液管道及设备上残留的污染量达到规定限度标准。验证小组成员及职责：人员部门职责组长负责与验证相关文件的培训，组织实施验证方案，协调处理验证过程中的异常情况。负责按计划编写验证文件，相关操作规程文件。组员负责按设备的清洗灭菌操作规程进行设备清洗灭菌。负责验证的验证活动所需要物料的准备。负责验证活动的记录填写。负责所有验证文件的归档、管理。负责申核所有验证方案。参与设备连续稳定性的评估，复核操作文件和程序的可实施性，并对相关操作程序和文件做定稿修订。负责验证过程中的现场监控工作，验证实施过程能够按方案实施。负责执行验证活动中相关检测工作。4.清洁验证风险分析4.1冻干生产线主要生产设备清洁风险评估表设备名称取样部位清洗建易程度风险评估风险级别配制系统配液罐上盖内表面与药液直接接触，不易清洗关键中输送管道内表面与药液直接接触，不易清洗关键中加料口出口有挡板，较难清洗关键高灌装机胶硅管内表面与药液直接接触，不易清洗关键高陶瓷泵内表面与药液直接接触，不易清洗关键高贮液罐底阀接口与药液直接接触，不易清洗关键高灌装针头与药液直接接触，不易清洗关键高层流车平台表面与药液间接接触，表面规则，易清洗非关键低

冻干机冻干机板层表面与药液间接接触，表面规则，易清洗非关键低冻干机腔体与药液间接接触，表面规则，易清洗非关键低轧盖机设备表面与药液间接接触，表面规则，易清洗非关键低传送带与药液间接接触，表面规则，易清洗非关键低铝震荡器与药液间接接触，表面规则，易清洗非关键低4.2高风险项目分析及方案设计风险点方案设计1.与产品直接接触部分主要为配液系统内表面和灌装机陶瓷泵、分液器、硅胶管、针头。2•罐体和管道的清洁方式为自动清洗和灭菌，对容器采用喷淋法清洁，对管道采用压力法清洁，重复性较好。加料口和过滤滤芯的清洁方式为人工清洁，需有具体的操作方法。3.灌装机直接接触部分的清洁为人工清洁，需由经过培训的人员完成，需有具体的操作方法。高风险点清洁后应取样对活性成分残留检测。非直接接触部分清洁后应通过目检的方式确认其清洁效果。最难清洁的部位选择1.根据配液系统的组成，最难清洁的部位应为配液罐和收集罐的顶部。2•灌装机不冋品种使用不冋的硅胶管，但共用灌装针头和分液器，因此最难清洁部位可以选择分液器内表面和与针头连接部分的硅胶管的内表面。采用擦拭取样的方法对上4个最难清洁的部位取样进行活性成分残留的检查存放最差条件：在清洁前随时间延长可能有微生物负载升高，产品降解产物产生等风险。因此需要确定使用后到清洁前最长的存放周期。清洁验证的起点应为放置时效的终点，暂定清洁前存放时间为24小时。清洁灭菌后存放：1•灌装机：陶瓷泵、分液器、硅胶管、针头清洗完成后放置于层流下，放在干净的带孔的不锈钢容器将多余水沥干，用呼吸袋包装封口于脉动真空灭菌器中121°C,灭菌30min。2•配液系统：配液罐、输送管道、缓冲罐、排放管道串联，然后放入注射用水至30Kg,搅拌8分钟后将罐内水排掉；冲洗罐内壁5分钟，然后放入注射用水至30Kg，搅拌8分钟后将罐内水排掉。4h内用流通纯蒸汽121C,灭菌30min。清洁灭菌后储存有效期暂定72小时。确认清洁完成时和暂定有效期内其微生物、内毒素符合相关标准。

注射用水系统异常导致清洁验证失败不符合控制要求w清洁验证失败宇在验证开始前确保注射用水及其分配系统经过确认，并检验合格共线产品的分组：该系统目前所有共线产品的清洁剂均为注射用水，且水溶性好。所有产品清洁程序相同。可以分为一组，选择目标产物实施验证。应进行多项目评估选择最合理的残留计算方法的清洗目标产物4.3主要生产设备信息设备名称设备型号生产能力数量（台）生产厂家配液系统西林瓶灌装机层流车真空冷冻干燥机轧盖机5.文件及培训确认（见附件一）确认本验证中涉及的相关规程是否符合要求。可接受标准：以下文件建立，并且相关人员得到培训，操作规程齐全，并且是最新版本6.清洁描述设备名称清洁内容清洁频次清洁方法清洁标准配液系统过滤滤芯（可拆卸部件）每班生产后过滤器清洁：每批生产结束后清洗，先用纯化水冲洗二遍，再用注射用水冲至表面及内部干净、无异物。清洗后放置于中于脉动真空火菌器121"C火菌30min。目检无异物在线清洁将清洁后的钛棒安装在滤筒中，将完整性检测合格的一级滤芯安装好，将整个配液及过滤管道连接形成回路，通知水处理开启纯蒸汽，打开纯蒸汽阀、注射用水排水阀，将纯蒸汽管道中的冷凝水排尽后，将纯蒸汽通向罐内，打开配料罐排液总阀，lmin后半开排液总阀。并随时观察配料罐上温度表上表针所指示的温度，当温度达至到100^时，关闭冷凝水排放阀，此时罐内温度会下降，随后上升。当温度为121°C时开始计时，并控制纯蒸汽阀门，保持此温度30min。无花斑、水痕、设备见本色。存放时效72小时灌装机零部件陶瓷泵、硅胶管、针头每班生产后设备零部件清洁方法：每批生产结束后传至C级容器具清洗室，由准备工序操作人员在清洗室进行清洗：先用注射用水冲洗内表面两分钟，再冲洗外表面一分钟，冲洗至目测无可见异物，并放于器具待灭菌处准备灭菌。无异物无花斑、水痕、见本色

清洗后的陶瓷泵、硅胶管、针头置于SGLAHE-RH1D脉动真空灭菌器中121°C,30min灭菌。灭菌后应干燥无水存放时效72小时冻干机冻干箱内表面、板层、冷阱每班生产后清洗冻干机干燥箱的清洁：冻干产品出箱完成，使用无尘洁布将箱内的产品残渣清理干净。按《SSSSSS型真空冷冻干燥机标准操作规程》进行在线清洗、在线121C灭菌30分钟，并自动进行真空干燥。无异物无花斑、水痕、设备见本色。轧盖机设备表面、传送带、铝震荡盘每班生产后生产结束清洁设备内、外表面，先用浸有注射用水的白色挂钩无尘洁布擦拭一遍，然后再用75%的酒精擦拭消毒一遍。无异物无花斑、水痕、设备见本色。7.清洁评估7.1.清洁目标产物的选择：我司生产线目前有以下品种共线生产。名称最大日剂量最小日剂量批量(kg)LD50注射用XXXXX300mg（vi）50mg（vi）13.18125注射用YYYYY70mg（vi）35mg（vi）12.5140注射用PPPPP80mg（vi）40mg（vi）20.1645注射用AAAAA80mg（vi）20mg（vi）10.2435清洁前的选择注射用PPPPP作为计算依据，清洁后选择批量最小的产品(注射用AAAAA)进行计算。7.2.残留限度计算7.2.1直接接触部分面积设备名称表面积配液罐0.666m2药液输送管道0.1256m2灌装机陶瓷泵、硅胶管、针头(各12套)0.148m2贮液罐0.424m2合计1.3636m2基于日治疗剂量的计算标准：・一尸小x1000000MA(.()—MDD(Y)xSFMACO［mg/kg］最大允许携带量MSD(X)［活性成分mg］前一产品的最小单剂量MDD(Y)［mg］，后一产品最大日服用量，如每日服用的总片重1000000mg与kg的换算因子SF安全因子制剂的安全因子可设为1000前一产品后一产品注射用XXXXX注射用YYYYY注射用PPPPP注射用AAAAA

注射用XXXXX116.67133.3366.67注射用YYYYY714.29437.50285.71注射用PPPPP625.00437.50250.00注射用AAAAA625.00437.50500.00基于日治疗剂量的MACO计算结果:基于毒性的基础计算NOEL=ZDNOEL=ZDso(Y)x7O2000NOEL[mg]LD50(X)[mg/kg]NOEL[mg]LD50(X)[mg/kg]70安全量活性成分的半数致死量70kg，成人平均体重AI)!=NOEL70x0,0005SFAI)!=NOEL70x0,0005SFADI［活性药物成分mg］可接受的每日涉入量SF对于药品，安全因子为1000MAC()=MAC()=JWx1000000MACO［mg/kg］最大允许携带量ADI［活性药物成分mg］可接受的每日涉入量1000000mg与kg的换算因子MDD(Y)［mg］，最大日服用量，如每日服用的总片重前一产品后一产品注射用XXXXX注射用YYYYY注射用PPPPP注射用AAAAA注射用XXXXX4.675.254.08注射用YYYYY62.5022.5017.50注射用PPPPP54.6917.5015.31注射用AAAAA54.6917.5019.69基于浓度限度(通用限度lOppm为标准)单位面积设备表面残留限度计算r,qMACOxMBSyng/m\=MACO[mg/kg]最大允许携带量MBS后一产品的最小批量[kg]舛。讨所有与产品接触的设备总表面积[m2]基于日治疗量的限度(最小MACO66.67ppm为标准)残留限度(mg/cm2)=10.24kg*66.67ppmF13636cm2=0.05(mg/cm2)基于基于毒性的限度(最小MACO4.08ppm为标准)残留限度(mg/cm2)=10.24kg*4.08ppmF13636cm2=0.003(mg/cm2)基于浓度限度(MACO10ppm为标准)残留限度(mg/cm2)=10.24kg*10ppmF13636cm2=0.0075(mg/cm2)标准确定：擦拭回收率经验证为80%,擦拭面积为25cm2,溶解于50ml注射用水中，按照7.2.2基于日治疗剂量计算标准为66.67ppm,按照7.2.3基于浓度限度计算标准为4.08ppm,因此我们使用更严格的标准，按照7.2.3计算标准为4.08ppm换算单位面积设备表面残留限度0.003(mg/cm2)作为最终的残留标准。在产品生产时，进行至少3次的残留物限度检查，作为清洁确认，也作为本验证的附件。取样取样点：根据风险识别，配液系统最难清洁的部位为2个罐体的顶部、加料口及输送管道内表面；灌装机最难清洁部位为胶硅管内表面、陶瓷泵内表面、贮液罐底阀接口。取样方法：擦拭取样。取样人：QA取样工具准备：5只洁净干燥具塞玻璃试管，标为1、2、3、4。每个试管中加入50ml注射用水。一包无菌棉签无菌剪刀检测4.1.按照《TOC-VWP型总有机碳测定仪操作规程》对5份样品进行检测可接受标准：0.3*10-2mg/cm2X25cm2X80%/0.05L=1.2mg/L(ppm)7.4.3•换算方式：由于采用TOC作为残留无检验方法，其结果应进行相应折算还原至以活性成分残留表示。名称分子量碳量TOC项下限度注射用XXXXX1292.266721.56ppm验证过程：8.1配液系统清洁灭菌8.1.1配液完成后，确认药液已全部输送到灌装工序后，操作人员按《冻干粉针制剂生产线配料罐清洁灭菌操作规程》进行清洁，待下批生产前再进行灭菌。配液系统取样操作：将无菌采样棉签头部完全浸入试管，取出采样棉签，在试管壁上挤去多余的水。将棉签头按在取样表面，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面，面积为25cm2。然后翻转取样棉签，让取样棉签的另一面也在同一块地方进行擦拭，擦拭方向与前次擦拭移动方向垂直(取样示意图如下)。完成后，用剪刀剪下棉签头并放入具塞试管中，加塞，一只放入直接剪下的棉签头并做为空白，检测结果应扣除空白。可接受标准-1.56ppm清洁完成后QA对活性成分取样点擦拭取样，同时对罐体进行目检结果填入附件三。灌装机清洁：生产结束后，灌装操作人员将灌装零部件退至容器具洗室，准备组人员严格按《冻干粉针制剂生产线洁净区容器具清洗消毒操作规程》、《西林瓶灌装机清洁标准操作规程》进行清洁或灭菌，QA在灌装室A级层流下取样进行点进行取样，同时进行目检。标准：无可见的残留物及花斑；灌装机取样操作：将清洁后的硅橡胶管纵向剖开，用棉签擦拭硅橡胶管的内表面；陶瓷泵内表面、贮液罐底阀接口则按如下示意图擦拭取样。完成后，用剪刀剪下棉签头并放入具塞试管中，加塞，一只放入直接剪下的棉签头并做为空白，检测结果应扣除空白。可接受标准W1.56ppm

&3•冻干机清洗灭菌方法：每批生产结束后，灌装操作人确认产品全部出箱后，按《SSSSSS型真空冷冻干燥机清洁标准操作规程》使用无尘洁布将箱内的产品残渣清理干净。再通知冻干操作人员按《SSSSSS型真空冷冻干燥机标准操作规程》进行在线清洗。（见附件三）（清洁完成后填写《SSSSSS型真空冷冻干燥机清洁记录》）8.1.3应对注射用水的质量进行检查，确保所使用的注射用水为符合标准的。（见附件四）轧盖机清洗消毒方法：每批生产结束后，轧盖操作人员按《TTTTT型多功能轧盖机清洁标准操作规程》对轧盖机进行清洁后，由QA对轧盖机进行目检是否合格。轧盖机转盘表面无异物、无花斑、水痕则判定合格，否则为不合格。（清洁完成后填写《TTTTT型多功能轧盖机清洁记录》记录）9•验证周期：该清洁验证周期暂定一年。主要考察项目为清洁后活性成分残留、灭菌挑战试验。厂房或配液系统进行重大维修或变更后应进行完整的清洗灭菌验证。新增品种应经过风险评估确定清洁验证的深度清洁程序（清洁剂）发生变更时，应经过风险评估确定清洁验证的深度10.偏差统计分析验证过程中产生的偏差按照公司的偏差管理程序进行详细记录并分析偏差原因。（见附件五）附件一:目的：确认本验证中涉及的相关规程是否符合要求。方法：按照下表检查可接受标准：以下文件建立，并且相关人员得到培训操作规程齐全，并且是最新版本。文件名称是否建立是否培训检查人《冻干粉针制剂生产线配料罐清洁灭菌操作规程》是口否口是口否口《冻干粉针制剂生产线洁净区容器具清洗消毒操作规程》是口否口是口否口《细菌内毒素检查法操作规程》是口否口是口否口《可见异物检查法操作规程》是口否口是口否口

《不溶性微粒检查法操作规程》是口否口是口否口《总有机碳测定仪操作规程》是口否口是口否口附件二：清洗灭菌记录表一配液系统清洗灭菌记录产品名称及批号：清洗灭菌原因：□生产结束□停产三72小时程序内容清洗□确认配料罐内无药液，压力为零。□打开排液总阀、排液阀，全开注射用水进水总阀。冲洗10s后，关闭注射用水进水总阀待配料罐内冲洗液排空。□冲洗加料口内侧1分钟、冲洗罐内壁5分钟，关闭排液总阀、排液阀，然后放入注射用水至30Kg,搅拌8分钟后将罐内水排掉;冲洗罐内壁5分钟,然后放入注射用水至30Kg,搅拌8分钟后将罐内水排掉。□配料罐清洗时间至。□在4h内灭菌。灭菌□用纯蒸汽灭菌，灭菌条件为：流通纯蒸汽121°C、30min。灭菌时间从至。灭菌过程进汽升温时间到达灭菌条件时间恒温恒压时间灭菌条件流通纯蒸汽：121C、30min（每15min记录一次）监控时间时间显示温度显示温度操作人复核人填写说明：选择及操作确认在“□”内打“V”，否则在“□”内打“-”产品名称及批号：清洗灭菌原因：□生产结束□停产三72小时程序内容

清洗□确认配料罐内无药液，压力为零。□打开排液总阀、排液阀，全开注射用水进水总阀。冲洗10s后，关闭注射用水进水总阀待配料罐内冲洗液排空。□冲洗加料口内侧1分钟、冲洗罐内壁5分钟，关闭排液总阀、排液阀，然后放入注射用水至30Kg，搅拌8分钟后将罐内水排掉；冲洗罐内壁5分钟，然后放入注射用水至30Kg，搅拌8分钟后将罐内水排掉。□配料罐清洗时间至。□在4h内灭菌。灭菌□用纯蒸汽灭菌，灭菌条件为：流通纯蒸汽121°C、30min。灭菌时间从至。灭菌过程进汽升温时间到达灭菌条件时间恒温恒压时间灭菌条件流通纯蒸汽：121C、30min（每15min记录一次）监控时间时间显示温度显示温度操作人复核人填写说明：选择及操作确认在“□”内打“V”，否则在“□”内打“-”产品名称及批号：清洗灭菌原因：□生产结束。□停产72小时以上（含72小时）。程序内容清洗□确认配料罐内无药液，压力为零。□打开排液总阀、排液阀，全开注射用水进水总阀。冲洗10s后，关闭注射用水进水总阀待配料罐内冲洗液排空。□冲洗加料口内侧1分钟、冲洗罐内壁5分钟，关闭排液总阀、排液阀，然后放入注射用水至30Kg，搅拌8分钟后将罐内水排掉；冲洗罐内壁5分钟，然后放入注射用水至30Kg，搅拌8分钟后将罐内水排掉。□配料罐清洗时间至。□在4h内灭菌。

灭菌□用纯蒸汽灭菌，灭菌条件为：流通纯蒸汽121°C、30min。灭菌时间从至。灭菌过程进汽升温时间到达灭菌条件时间恒温恒压时间灭菌条件流通纯蒸汽：121C、30min（每15min记录一次）监控时间时间显示温度显示温度操作人复核人填写说明：选择及操作确认在“□”内打“V”，否则在“□”内打“-”表二灌装机清洁记录日期用注射用水清洁内外表面用75%酒精对设备进行消毒清洁消毒的部件灌装旋转活塞泵固定杆针头固定泵有机玻璃防护罩表面转盘进瓶轨道、出瓶轨道出瓶斗机台表面、机台四周表面是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口

表三冻干机清洗灭菌记录时间项目清场操作操作记录操作人复核人在位清洗通知B级区人员清除残留在前箱的碎玻璃等废弃物，关闭箱门并锁紧。□是□否点击“参数管理”，确认清洗控制参数是否符合要求。参数设定值箱体清洗时间(min)箱体排水时间(min)板层清洗次数板层排水时间(min)单块板层清洗时间(s)后箱清洗时间(min)后箱排水时间(min)干燥设定时间(min)后箱清洗次数设定点击“控制”后，在模式选择对话框中选择“自动清洗”，输入批号，启动清洗程序。在线清洗批号：时间项目清场操作操作记录操作人复核人在位灭菌点击“参数管理”，确认灭菌控制参数是否符合要求。□是□否参数设定值灭菌压力(Mpa)灭菌温度(°C)箱体预热循环次数灭菌时间(min)干燥时间(min)过滤器灭菌干燥时间(min)点击“控制”后，在模式选择对话框中选择“自动灭菌”，输入批号，启动灭菌程序。灭菌批号：日期冻干箱的清洁用饮用水擦洗清洁部位操作人复核人冷阱的清洁冷热交换系统的清洁真空系统的清洁制冷系统的清洁水环泵的清洁电气控制柜的清洁电脑系统的清洁仪器表面的清洁管道阀门的清洁设备外表面表面无可见异物是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口表四轧盖机清洁消毒记录日期用注射用水清洁内外表面用75%酒精对设备进行消毒清洁消毒的部件操作人复核人轧头振荡盆转盘传送带是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否口是口否