细胞遗传学染色体畸变一

细胞遗传学染色体畸变一第一页，共五十九页，编辑于2023年，星期三2染色体畸变的概念染色体畸变是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，其实质是染色体或染色体节段上基因群的数量增减或位置的转移，染色体畸变可导致染色体异常综合征或染色体病。染色体畸变的发生率流产胚胎50%死产婴儿8‰死亡新生儿6‰新生活婴5-10‰一般人群5‰

第二页，共五十九页，编辑于2023年，星期三3Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.2006.7:407–42第三页，共五十九页，编辑于2023年，星期三4染色体畸变发生的原因自发畸变（spontaneousaberration）

诱发畸变（inducedaberration）

化学因素：药物、农药（敌百虫类有机磷农药）、工业毒物（苯、铅、砷等）、食品添加剂

物理因素：射线（X、α、β、γ）

生物因素：生物类毒素、病毒等

遗传因素：染色体畸变患者和携带者母亲年龄：母亲年龄越大，生育21三体可能性越大第四页，共五十九页，编辑于2023年，星期三5染色体畸变的分类染色体畸变染色体数目异常染色体结构畸变缺失倒位重复非整倍性改变整倍性改变易位单倍体三倍体四倍体亚二倍体超二倍体单体型三体型移位转位环状染色体等臂染色体双着丝粒染色体插入第五页，共五十九页，编辑于2023年，星期三6染色体数目异常第六页，共五十九页，编辑于2023年，星期三7染色体数目异常-整倍性改变整倍体（euploid）染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，整倍地增加或减少。

三倍体（triploid）

患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）

四倍体（tetraploid）

患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了两条，染色体总数为92（4n）第七页，共五十九页，编辑于2023年，星期三8三倍体核型第八页，共五十九页，编辑于2023年，星期三9染色体数目异常-非整倍性改变纯合体（homozygote）体内所有细胞系核型均相同的个体。嵌合体（mosaic）与开米拉（chimaera）体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体，可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合，不同核型的细胞系来源于同一个合子者称嵌合体，不同核型的细胞系来源于一个以上合子者称开米拉。第九页，共五十九页，编辑于2023年，星期三10染色体数目异常-整倍性改变在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体。四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍体（4n/2n）的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色体畸变的占42%。其中，三倍体占18%，四倍体占5%，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。共同临床特征：智力、生长发育障碍，内外生殖器发育不良第十页，共五十九页，编辑于2023年，星期三11染色体数目异常-整倍性改变的机制双雄受精：一个正常卵子＋二个正常精子，产生一个三倍体的合子。双雌受精：一个二倍体的异常卵子＋一个正常的精子，产生一个三倍体的合子。核内复制:DNA复制两次，细胞仅分裂一次，是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。核内有丝分裂:分裂中期细胞未能进入后期和末期，即DNA复制一次而细胞未分裂。第十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期三12双雄受精和双雌受精

第十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期三13染色体数目异常-非整倍性改变非整倍体（aneuploid）

亚二倍体（hypodiploid）

体细胞中染色体数目少了一条或数条。

单体型（monosomy）

某对染色体少了一条（2n-1），细胞内染色体数目为45，临床上常见的有21号、22号和X染色体的单体型。

第十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期三14染色体数目异常-非整倍性改变超二倍体（hyperdiploid）

体细胞中染色体数目多了一条或数条。

三体型（trisomy）

某对染色体多了一条（2n+1），细胞内染色体数目为47，如21三体。假二倍体（pseudodiploid）

细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数（46条），但不是正常的二倍体核型。例如46,XX+2,-5第十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期三15PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright©PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.染色体数目异常-非整倍性改变缺体型第十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期三16染色体数目异常-非整倍性改变的产生机制染色体不分离（non-disjunction）减数分裂时发生染色体不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离染色体丢失（chromosomeloss）第十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期三17a减数分裂I同源染色体不分离；b减数分裂II姐妹染色单体不分离

结果产生数目畸变的纯合体减数分裂时发生染色体不分离第十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期三1846464646464547有丝分裂时发生染色体不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离，结果产生数目畸变的嵌合体第十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期三19染色体数目异常-非整倍性改变的机制染色体丢失（chromosomeloss）又称染色体分裂后期延滞（anaphaselag），在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。

染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。第十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期三20染色体数目异常-非整倍体临床综合征45,X（Turner综合征

）发生率在新生女婴中约为1/5000

临床表现

典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特征。大多由于X染色体的丢失所致，具有这种核型的个体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一条X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。

第二十页，共五十九页，编辑于2023年，星期三21颈蹼后发际低身材矮小第二十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期三22Turner综合征患者的核型第二十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期三23染色体数目异常-非整倍体临床综合征47,XX+21或47,XX+21Down综合征或21三体发生率新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000

表型特征

主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容

发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大，胎儿为21三体的可能性增加。第二十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期三24Genetics—Encyclopedias，RichardRobinson第二十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期三25第二十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期三261866年Down记载该病；1959年Lejeune证明其与一个额外的G组染色体相关，以后多数作者认为该类患者的21号染色体有三条；1965年Yunis等用放射自显影方法证明该类患者的G组中小的染色体(即22号)有三条；1971年巴黎会议为了既改正以前有关21三体型是G组中大号染色体有3条的错误认识，又照顾已有资料中把先天愚型当为21号染色体三体型的习惯，特将染色体丹佛(Denver)体制中的21和22号染色体的编号作了颠倒，即将其中较小的那对染色体排为21号，较大的那对染色体排为22号。

第二十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期三27染色体结构畸变第二十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期三28染色体结构畸变-基本机制染色体在各种原因诱导下发生断裂，然后断裂片段重接。断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制。

重合（reunion）断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢复正常，不引起遗传效应。

染色体重排（chromosomalrearrangement）

断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可引起染色体结构畸变。第二十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期三29AnIntroductiontoGeneticAnalysis，AnthonyJ.F.Griffiths，p482常见染色体畸变类型第二十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期三30染色体结构畸变-缺失缺失（deletion）染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。末端缺失（terminaldeletion）染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。中间缺失（interstitialdeletion）一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。第三十页，共五十九页，编辑于2023年，星期三31缺失a：末端缺失；b：中间缺失第三十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期三32染色体结构畸变-重复重复（duplication）一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。原因

同源染色体之间的不等交换染色单体之间的不等交换染色体片段的插入等第三十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期三33染色体结构畸变-易位易位translocation两条染色体同时发生一次断裂和变位重接，形成两条结构重排的染色体复杂易位3条或3条以上染色体同时发生一次断裂和变位重接，形成具有结构重排的染色体常见的易位类型：相互易位整臂易位插入易位AnIntroductiontoGeneticAnalysis，AnthonyJ.F.Griffiths，第三十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期三34染色体结构畸变-易位一、相互易位（reciprocaltranslocation）两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体（derivationchromosome）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为平衡易位。

已报道的相互易位核型约600种第三十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期三357号染色体与10号染色体易位第三十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期三36染色体结构畸变-相互易位携带者的遗传携带者带有异常染色体结构但表型正常的个体，其配子形成过程中经同源染色体配对和交换产生各种异常配子，通过受精后形成各种部分单体和部分三体综合征的患儿，是人群中部分单体和部分三体综合征产生的主要原因。分为易位和倒位两大类已记载16000种携带者的临床特征：反复流产、死产、新生儿死亡、生育畸形儿或智力低下儿第三十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期三37A非同源染色体间相互易位携带者的遗传在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体的配对，形成四射体，经相间分离、邻位-1分离、邻位-2分离、3:1分离等几种分离方式，至少可以形成18种类型的配子，它们分别与正常配子结合，形成至少18种合子，其中仅有1种为正常者，1种为表型正常的易位携带者，其余均为部分单体，部分三体或单体、单体合并三体患者。第三十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期三38PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright©PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.染色体结构畸变-相互易位携带者经减数分裂产生不同配子相间分离邻位分离第三十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期三39非同源染色体间相互易位携带者

减数分裂时形成的四射体结构（四射体照片）第三十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期三40染色体分离后配子类型与正常配子可能形成的合子核型ABCB46,XX或XY,der(5)t(2;5)(q21;q31)ADCD46,XX或XY,der(2)t(2;5)(q21;q31)ABCD46,XX或XYADCB46,XX或XY,der(2),der(5),t(2;5)(q21;q31)ABAD46,XX或XY,der(2)t(2;5)(q21;q31),-5CBCD46,XX或XY,der(5)t(2;5)(q21;q31),-2ABAB*46,XX或XY,+2,-5CDCD*46,XX或XY,-2,+5CBCB*46,XX或XY,2der(5)t(2;5)(q21;q31),-2,-5ADAD*46,XX或XY,2der(2)t(2;5)(q21;q31),-2,-5ABCBCD47,XX或XY,+der(5)t(2;5)(q21;q31)AD45,XX或XY,der(2)t(2;5)(q21;q31),-5CBCDAD47,XX或XY,+der(2),+der(5),t(2;5)(q21;q31),-2AB45,XX或XY,-5CDADAB47,XX或XY,+der(2)t(2;5)(q21;q31)CB45,XX或XY,der(5)t(2;5)(q21;q31),-2ADABCB47,XX或XY,+der(2),+der(5)t(2;5)(q21;q31),-5CD45,XX或XY,-2相互易位携带者可能产生的18种类型配子与正常配子结合可能形成的合子类型

第四十页，共五十九页，编辑于2023年，星期三41同源染色体间的相互易位携带者与非同源染色体间的相互易位携带者的遗传效应是不相同的，如果简单地按照分离定律，它不可能形成正常配子，也不可能分娩正常后代，但若按照分离和交换律，在配子形成的减数分裂中，则可形成易位环，经过在易位环内的奇数互换，可形成4种类型的配子，其中3种具部分重复和缺失的染色体，一种为正常配子，可形成正常的后代。

B同源染色体间相互易位携带者的遗传第四十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期三42同源染色体间相互易位携带者在减数分裂中形成的易位环

配子类型合子类型1’2’3’△4’910123△456789101’2’3’△4’910123△456’7’8’9’10’123△45678910123△456’7’8’9’10’123△456785’6’7’8’9’10’123△45678910123△456785’6’7’8’9’10’123△456785’6785’6’7’8’9’10’123△45678910123△456785’6785’6’7’8’9’10’第四十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期三43染色体结构畸变-整臂易位二、整臂易位两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换已记载的整臂易位核型有34种以上，涉及到1、2、4、6、7、8、9、11、12、13、14、15、18、19、21、22、X和Y等染色体。

第四十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期三44染色体结构畸变-整臂易位一例46,XX,t(7;7)(p10;p10)携带者

第四十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期三45不能简单地根据分离定律作出不能生育表型正常的后代的结论，因为在减数分裂中每一条整臂易位染色体都有可能分离成两条独立的染色体，而形成带有24条染色体的配子，这种配子与正常配子结合，可形成带有47条染色体的表型正常的后代。同源染色体间整臂易位携带者的遗传第四十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期三46同源的整臂易位染色体在减数分裂中可能形成的具24条染色体的配子类型

第四十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期三47同源的整臂易位携带者产生的配子和正常配子结合的合子类型

配子类型合子类型123△3’2’1’123△3’2’1’123△4567887654△4’5’6’7’8’87654△4’5’6’7’8’123△45678△45678△321△45678△321123△45678△4’5’6’7’8’△3’2’1’△4’5’6’7’8’△3’2’1’123△45678△4’5’6’7’8’△321△4’5’6’7’8’△321123△45678△45678△3’2’1’△45678△3’2’1’123△45678第四十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期三48染色体结构畸变-罗伯逊易位罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）又称着丝粒融合（centricfusion）

近端着丝粒染色体的一种易位形式：当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体因缺乏着丝粒结构或者完全由异染色质构成，往往在第二次分裂时丢失。在新生活婴中的发生率为1/100

第四十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期三49人类D组（13、14、15）、G组（21、22）和Y染色体为近端着丝点染色体。罗伯逊易位第四十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期三50染色体结构畸变-罗伯逊易位在非同源的10种类型中，der(13q14q)约50%，der(14q21q)约占40%；在同源的5种类型中，以der(21q21q)为多见，其次是der(13q13q)和der(22q22q)。

一般认为人群中罗伯逊易位发生率高的原