药物化学抗胆碱药

药物化学抗胆碱药第一页，共三十四页，编辑于2023年，星期三抗胆碱药

AnticholinergicDrugsM受体拮抗剂N受体拮抗剂第二页，共三十四页，编辑于2023年，星期三M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists

可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂

第三页，共三十四页，编辑于2023年，星期三茄科生物碱类M受体拮抗剂

阿托品Atropine

东莨菪碱Scopolamine

山莨菪碱Anisodamine

樟柳碱Anisodine

第四页，共三十四页，编辑于2023年，星期三硫酸阿托品

AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性代谢鉴别反应第五页，共三十四页，编辑于2023年，星期三托品Tropine的立体化学椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。

第六页，共三十四页，编辑于2023年，星期三托品酸的立体化学

天然：S-(-)-托品酸

托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，

故Atropine为外消旋体。

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍

左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

第七页，共三十四页，编辑于2023年，星期三茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine

山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第八页，共三十四页，编辑于2023年，星期三Atropine的半合成类似物第九页，共三十四页，编辑于2023年，星期三Scopolamine的半合成类似物第十页，共三十四页，编辑于2023年，星期三合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上大基团：阻断M受体功能

合成M受体拮抗剂的结构通式第十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期三合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。第十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期三2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。第十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期三3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类

X是-O-，氨基醚类

将X去掉且R3为OH，氨基醇类

将X去掉且R3为H，R1为酚苯基

氨基酚类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺

氨基酰胺类

第十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期三格隆溴铵

奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵第十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期三4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。第十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期三溴丙胺太林

PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-[（9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide第十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期三

Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。第十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期三M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平

Pirenzepine

替仑西平

TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

第十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期三奥腾折帕Otenzepad

喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞

第二十页，共三十四页，编辑于2023年，星期三索非那新Solifenacin

达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁第二十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期三N受体拮抗剂

nicotinicreceptorantagonists

神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第二十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期三神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第二十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期三nondepolarizingneuromuscularblockingagents

生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵

第二十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期三氯筒箭毒碱TubocurarineChloride

化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。

第二十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期三有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。第二十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期三生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢

第二十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期三生物碱类N受体拮抗剂的优化

以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基

第二十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期三苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate

第二十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期三Atracurium的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

第三十页，共三十四页，编辑于2023年，星期三Atracurium的同型药物

Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。第三十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期三第三十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期三泮库溴铵PancuroniumBromide1，1-[3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用大手术辅助药首选药物

2S，3S，5S，8R，9S，10