药物不良反应监测新

药物不良反应监测新第一页，共五十一页，编辑于2023年，星期三主要内容典型药物不良反应/事件回顾WHO国际药物监测合作计划概况我国药品不良反应监测工作的现状药物不良反应及监测知识学习国家药品不良反应通报第二页，共五十一页，编辑于2023年，星期三典型药物不良反应●已烯雌酚引起少女阴道癌

1966--1969年，美国妇科医师赫伯斯特等发现8例十几岁少女患阴道癌的罕见病例。

1971年开始,2年时间收集8--25岁的91例阴道癌患者，母亲在孕期服用己烯雌酚的有49例。经流行病学研究，母亲在孕期应有已烯雌酚治疗先兆性流产与其女性后代阴道癌有密切关系。

典型的迟发性药品不良反应：己烯雌酚所致的阴道癌可迟到13--22年后于子代表现出来。第三页，共五十一页，编辑于2023年，星期三●1961反应停事件二十世纪最大的药害事件，引起世界震惊。酞胺哌啶酮即沙利度胺（反应停），药厂宣传它是安全有效、无毒的催眠镇静药。还特别介绍说，这种药可消除孕妇常见的恶心、呕吐、乏力、和食欲不振等妊娠反应1956年，联邦德国开始出售格仑南苏药厂生产的新药，上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等17个国家采用近100个商品名相继投放市场出售。第四页，共五十一页，编辑于2023年，星期三1961年，联邦德国妇科学会上，有3位医生报告有很多婴儿发生畸形。畸形儿的特征：没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，故称为“海豹肢畸形”。这些婴儿有一半死亡，能生存下来的小孩具有正常的智力。1961年11月，西德儿科学会上，连茨教授提出，妇女在怀孕期间服用反应停可能是海豹肢畸形的原因，几乎同时，澳大利亚医师伯力特也得出同一结论。

第五页，共五十一页，编辑于2023年，星期三

根据：畸形儿的母亲在怀孕期间都服用过反应停。畸形发生率与反应停销量成正比关系。销量大的国家，畸形发生率高。胚胎学证明可根据妇女受孕后多少天服用反应停，就可清楚的预言可发生什么样的畸形。比如受孕34-38天服用反应停，可能发生双耳与颅神经的畸形，在39天服药则缺少腿和臂，在40-45天服药则发生无胆囊和小肠畸形，及心脏畸形，在50天以后服药则可不发生畸形。动物实验：在兔和猴中，已证明，反应停可引起其后代发生畸形。在适当的时间内给孕猴一次剂量的反应停就可以使其后代100%发生畸形。第六页，共五十一页，编辑于2023年，星期三

1956--1962仅在德国就出现了8816例怪胎，在日本也有1002例产妇生产了畸胎——海豹肢婴儿，截止1963年全世界共出现了11000多例。由此，世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回，约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重地负担。这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。第七页，共五十一页，编辑于2023年，星期三第八页，共五十一页，编辑于2023年，星期三第九页，共五十一页，编辑于2023年，星期三●PPA事件PPA（苯丙醇胺）是一种合成的拟交感胺，为食欲抑制药和感冒咳嗽药的一种常见成份，每月数百万美国人服用含PPA的药物。自1979年以来，已发生30余例个案报道，介绍了服用PPA后出现的颅内出血，受累者大部份是青春期女孩或年龄17--45岁的年青女性，他们服用含PPA的食欲抑制药，多为首次服用后引起发生中风。1969--1991年美国FDA收到了22例由PPA引起出血性中风的自发性报告，其中16例服用食欲抑制药，6例服用咳嗽感冒药。

第十页，共五十一页，编辑于2023年，星期三为回应公众对这些病例报道的关注，1992年耶鲁大学与FDA以及一些PPA药物的生产商进行合作，设计一出血性中风项目（HSP）。研究结果表明：对男性：服用含PPA的感冒咳嗽药未引起出血性中风危险增加，男性无一例使用食欲抑制药。结果显示：食欲抑制药中的PPA（感冒咳嗽药中的PPA也有可能）是女性出血性中风的一个独立危险因素。

2000年11月15日，国家药监局发布“关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通告”。自此中美史克公司的康泰克、康得停止了在中国的销售。第十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期三●“龙胆泻肝丸”事件

龙胆泻肝丸功效：清肝胆，利湿热。内含关木通,关木通为马兜铃属植物,这种植物中含有马兜铃酸成分,可引进严重的肾病,称为马兜铃酸肾病。故又将“龙胆泻肝丸”事件称为马兜铃酸事件。马兜铃酸肾病的临床表现为：恶心、呕吐、水肿、少尿，患者受损的肾脏会逐渐硬化、缩小、甚至衰竭死亡。马兜铃酸对人体产生的严重肾损害不可逆转。第十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期三原因分析

1963年国家药典中收载了三种木通:木通科木通,毛莨科川木通,马兜铃属关木通,后来因木通科木通资源短缺,将之删去,由此造成品种混用问题。经临床试验、流行病学研究证实，关木通具有严重肾毒性。第十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期三国家药监局监管措施：将龙胆泻肝丸由非处方药转为处方药管理关木通不再入药，要求凡生产龙胆泻肝（丸、胶囊、颗粒、片）的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为木通。含关木通的中药制剂必须在医师的指导下使用；肾病肾者、孕妇、新生儿禁用。儿童及老人一般不宜使用，此类制剂不宜长期使用，长期使用者应定期查肾功能。

这个应用700多年历史的中药为大家敲响了中药不良反应监测的警钟。第十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期三WHO国际药物监测

合作计划概况1961反应停事件发生1962世界卫生大会要求WHO总干事采取措施，研究用药更加安全的方法1968WHO制订一项有10个国家参加的国际药物监测合作试验计划——收集和交流ADR报表、术语、药品目录、发展计算机报告管理系统。第十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期三1970世界卫生组织大会认为合作实验计划已取得成功，决定在日内瓦设立一永久性的组织——WHO药物监测中心（WHOMonitoringCentre)1971该中心开始全面工作1978中心迁至瑞典的东部城市乌普沙拉（Uppsala),命名为：世界卫生组织国际药物监测中心（WHOCellaboretingCentreforInternationnalDrugMonitoring)第十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期三第十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期三

1997更名：乌普沙拉中心（UMC）（UppsalaMonitoringCentre)1968--2000共有66个国家加入此组织，正式成员国60个，非正式成员国6个。至2002年，共有70个国家加入此组织，正式成员国64个，非正式成员国6个。UMC已收到60个成员国的ADR报告成为了解和评价药物安全的依据。第十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期三我国药品不良反应

监测工作的现状我国的ADR监测工作始于20世纪80年代。

1983年卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，后改名为《药品不良反应监测报告制度》。

1984年国家颁布了药品管理法，该法规定药品生产、经营、使用单位要经常考察并组织调查药品的质量、疗效和不良反应。这为我国依法进行药品不良反应监测工作提供了依据。

第十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期三1989年11月国家ADR监测中心（原卫生部ADR监测中心）成立，并在全国确立了第一批66个ADR重点监察医院，总后勤部也确立了19个重点监察医院。1998年3月我国正式加入WHO国际药品监测合作计划，并开始履行成员国定期向WHO国际药品监测合作中心报送ADR报告的义务。

1998年8月19日，国家药品监督管理（SDA）正式挂牌成立。国家药品不良反应监测中心划归SDA，负责组织实施全国ADR监测工作。第二十页，共五十一页，编辑于2023年，星期三1998年SDA在北京、上海等10个医疗单位进行了ADR监测试点工作。1999年11月SDA与卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》。至2002年底，已有31个省成立了药物不良反应监测中心。

第二十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期三2001年2月新修订的《药品管理法》也对ADR监测制度做出明确规定。2001年7月16日国家ADR监测信息网络系统正式开通。2003年9月1日国家药监局作出决定:<<药品不良反应监测通报>>从第四期开始不定期向全社会公布,公众可随时登陆国家ADR监测中心网站()进行查询。2004年3月4日,《药品不良反应报告和监测管理办法》正式实施。第二十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期三药物不良反应及监测知识学习★药物不良反应术语及其定义●药物不良反应（AdverseDrugReaction)

药物不良反应(adversedrugreactions,简称ADR）系指合格的药品在正常的用法用量下出现的有害的和与用药目的无关的反应第二十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期三●严重不良反应(Seriousadervseeffect)

引起死亡致癌､致畸,致出生缺陷对生命有危险并能导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤;导致住院或住院时间延长;第二十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期三●不良反应与不良事件区分不良反应（不良作用）是一种不良的结果，它是由药物的某种性能引起的，而不良事件是患者服药时发生的一种不良结果，它的发生不一定与这种药物有关或根本无关，这是一个重要区别点。●信号(signal)对某一不良事件和药物之间可能的因果关系所作的信息报道，这种因果关系以往完全不清楚或文字记载不完整。起动信号通常需要一篇以上报道，取决于事件的严重性和信息的质量。第二十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★药物不良反应如何分类？药物不良反应通常按照其与正常药理作用有无关联而分为两类：A和B型。●A型药物不良反应（TypeAadversedrugreactions)又称为剂量相关的不良反应(dose-relatedadversereactions)。该反应为药理作用增强所致。常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗凝血药所致出血等。在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等属于A型药物不良反应。第二十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期三●B型药物不良反应（(TypeBadversedrugreactions)

又称剂量不相关的不良反应(non-dose-relatedadversereactions)。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（据国外数据，占药物不良反应的20---25%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。药物变态反应和特异质反应属B型反应。第二十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★药物不良反应的发生率有多少?

据国外有关文献报道，药物不良反应发生率如下：（1）住院病人：10--20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者；0.24%-2.9%;

（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%-5.0%。第二十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★药物不良反应发生频率通常如何表示？

国际医学科学组织委员会（简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（≥10%）常见（≥1%，〈10%）偶见（≥0.1%,<1%)

罕见（≥0.01%，<0.1%)

十分罕见（〈0.01%）第二十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★为何要加强药品不良反应监测?

药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种类的不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。第三十页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用及时发现严重罕见的ADR避免重复发生药品再评价的依据为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为ADR信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示)第三十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★如何预防药物不良反应？

药物不良反应有些是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意下述几点可预防或减少不良反应的发生。了解患者的过敏史或药物不良反应史。老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察

孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。第三十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期三由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减量。用药品种应合理，避免不必需的联合应用，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。第三十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期三应用对脏器功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象注意药物不良反应的早期症状，以便即时停药和处理，防止进一步发展。应注意药物的迟发反应（delayedeffet),这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。第三十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★ADR监测的主要方法有哪些?

自发报告系统(spontaneousreportingsystem）处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)病例对照研究(case-controlstudies)队列研究(co-hortstudies)医学记录链(recordlinkage)等。

第三十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★ADR监测方法中哪种最常用?

有什么优缺点？

以自发报告系统最为常用。优点：监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察)；最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广;

可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的ADR；可以及早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。第三十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期三

自发报告系统的主要缺点：漏报和不报

迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。

第三十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★对可疑不良反应的因果关系如何分级？

肯定(certain)

很可能(probable/likely)

可能(possible）可能无关(unlikely)

待评价无法评价

5和6均不属于因果关系的正式术语，前者是指报告资料有待作进一步的补充和评价，然后再决定其级别；后者是由于报告资料不足或存在矛盾而无法评价。第三十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期三★ADR因果关系评价的常用方法有哪些？

ADR因果关系评价(causalityassessment)是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。目前，国际上对ADR因果关系评价有多种方法，如:Karach和Lasagna方法计分推算法贝叶斯不良反应诊断法等其中以Karach和Lasagna方法为最常用.第三十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期三Karach和Lasagna方法的评价准则用药与反应出现的时间顺序是否合理以往是否有该药反应的报道；发生反应后撤药的结果；反应症状清除后再次用药出现的情况有否其它原因或混杂因素。第四十页，共五十一页，编辑于2023年，星期三肯定（definite）：

用药以来的时间顺序是合理的

该反应与已知的药物不良反应相符合

停药后反应停止

重新开始用药，反应再现

很可能(probable)：

时间顺序合理

该反应与已知的药物不良反应相符合

停药后反应停止

无法用患者疾病来合理地解释

第四十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期三可能(possible)：

时间顺序合理与已知的药物不良反应符合患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果

可能无关(unlikely)时间顺序合理与已知的药物不良反应不符合不能合理地以患者疾病来解释第四十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期三国家药品不良反应信息通报是很多国家尤其是一些发达国家药品不良反应监测机构反馈药品安全信息的有效方式。通过这种方式提示药品生产企业、医务工作者及公众注意某些药品存在的安全性问题。国家药品不良反应通报第四十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期三美国的/cder/drug/澳大利亚的《AUSTRALIANADVERSEDRUGREACTIONSBULLETIN》英国的《CURRENTPROBLEMSinpharmacovigilance》加拿大的《CanadianAdverseDrugReactionNewsletter》第四十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期三

《通报》性质技术性通报，属于告知性质；

《通报》目的避免严重药品不良反应的重复发生，为安全用药筑起一道有效屏障；

注意的问题被通报的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”“不能使用”相提并论。不作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。第四十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期三目前我国国家药品不良反应信息通报已发布11期，对32种西药,8种中药注射剂,3种中成药及含马兜铃酸的中药制剂进行了通报。这些内容是促进安全合理用药的重要资源，应引起医务人员的高度重视。第四十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期三已通报品种：乙双吗啉白血病壮骨关节丸肝损害清开灵注射液过敏反应苯甲醇儿童臀肌挛缩症感冒通出血性不良反应龙胆泻肝丸肾损害阿司咪唑过敏反应酮康唑肝损害安乃近粒细胞减少症第四十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期三已通报品种甲紫溶液致癌脑蛋白水解物注射液过敏性休克噻氯匹啶再生障碍性贫血氯氮平粒细胞减少症右旋糖酐40过敏性休克甘露聚糖肽注射液